Введение к работе
Актуальность темы исследования. Рак легкого является одной из ведущих локализаций в общей структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями населения России (11,8%), уступая лишь раку кожи (с меланомой – 13,4%). Каждая третья злокачественная опухоль, диагностируемая в настоящее время у мужчин (24,7%), локализуется в органах дыхания, у женщин доля этих опухолей почти в 6 раз ниже (4,3%). Стандартизованная заболеваемость на 100 тысяч населения России в 2007 году составила: у мужчин – 25,73, у женщин 6,8. По смертности от злокачественных новообразований в России рак легкого у мужчин стоит на первом месте. В 2007 году этот показатель в абсолютных числах составил: среди мужчин – 43460, среди женщин – 8452. Стандартизованная смертность на 100 тысяч населения составила 23,05 и 5,54 соответственно (Чиссов В.И. и соавт., 2009). В настоящее время из всех видов злокачественных опухолей рак легкого является ведущей причиной смерти среди лиц мужского пола более чем в 35 странах мира (M. Sucena, 2003; P. Smartt, 2004; G. Wingren, 2004; C.P. Wen, 2004; C.A. Veys, 2004). Значительно возросли темпы заболеваемости раком легкого среди женского населения стран мира (A. Jemal, 2003; J.R. Hernandez, 2004; W.K. Lam, 2004).
Многое известно о причинах возникновения рака легкого, но еще больше остается неизученного. В частности, почему существуют половые различия в заболеваемости раком легкого? Это невозможно объяснить просто с позиций курения или вредного производства, а, только зная, какие метаболические процессы протекают в организме в целом и в ткани возникающей и растущей злокачественной опухоли.
В настоящее время в теоретической онкологии доминирует традиционное представление о возникновении злокачественных опухолей в связи с генетическими повреждениями. Одно из нетрадиционных представлений опирается на факты, такие как тканевые изменения в предраке, повышенная пролиферация, нарушение дифференцировки, эмбрионализация и др. (Черезов А.Е., 1997). Те злокачественные признаки, которые идентифицируются у раковых клеток (клоногенность, аутокринный митоз, наличие активизированных онкогенов, иммортализация), являются атрибутом нормальных низкодифференцированных клеток (стволовых, коммитированных), вышедших из-под тканевого контроля, то есть различия между стволовыми и раковыми клетками не в измененных онкогенах, а в наличии или отсутствии тканевого гомеостаза (Лю Б.Н., 2003). «Опухолевое поле» или «тканевой регион, пространственно окружающий злокачественную опухоль, не имеющий морфологических признаков злокачественной перестройки, но обладающий определенными биохимическими признаками, присущими и самой опухоли» рассматривается как предопухолевое состояние, обладающее онкогенными свойствами (Ивашкин В.Т. и соавт.,1987). Считается, что изменения показателей метаболизма в этом регионе происходят значительно быстрее и интенсивнее, чем в отдаленных от опухоли частях организма. С другой стороны, активно растущая в организме опухоль оказывает влияние на его структурно-функциональную стабильность. Результатами системного действия опухоли как «генератора», прежде всего, агрессивных окисляющих веществ, являются снижение чувствительности клеточных рецепторов к гормонам и другим антагонистам, уменьшение управляемости клеток тканей, непосредственно не пораженных опухолью, расстройство гомеостаза опухолевого организма в целом.
Лишь глубокие знания причинно-следственных отношений организма и развивающейся в нем опухоли, изучение которых возможно только в условиях эксперимента, позволят разработать патогенетически обоснованные методы раннего выявления и лечения злокачественных новообразований, в том числе опухолей легкого.
В настоящее время ведущим методом лечения рака легкого считается хирургический, но позволяет надеяться на стойкое выздоровление только около 20% больных (Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И., 2000; Давыдов М.И., 2004). Вместе с тем, подавляющее большинство больных раком легкого не может быть подвергнуто радикальному хирургическому лечению, так как более чем в 60% случаев первично выявляется местно-распространенный нерезектабельный рак легкого. Существующие на сегодняшний день методы консервативной терапии рака легкого недостаточно эффективны. В нашем институте для лечения злокачественных опухолей различных локализаций академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко разработаны и успешно применяются методы консервативной и хирургической химиотерапии, основанные на использовании аутосред организма для введения химиопрепаратов (Сидоренко Ю.С., 2002, 2003). Многочисленными исследованиями доказана высокая эффективность данного метода для лечения злокачественных новообразований легкого (Чилингарянц С.Г., Зинькович С.А.,1999; 2000; Карташов С.З., 2002 и др.). Однако, несмотря на заметное снижение риска развития осложнений, необходимым является поиск дополнительных неинвазивных воздействий, повышающих эффективность применяемых методов противоопухолевого лечения.
В последнее время активно обсуждается влияние факторов малой интенсивности на организм благодаря своей безопасности и поэтому привлекательности для использования в лечебных целях, в частности противоопухолевых. Предполагается, что применение таких информационных воздействий, к которым относятся магнито- и СКЭНАР-терапия, позволит по-новому подойти к лечению многих патологических процессов, в том числе и новообразований. Кроме того, исследования эффектов от терапевтических воздействий, препятствующих развитию заболевания, могут быть ключом к изучению его патогенеза, в том числе новообразований легкого.
Таким образом, представляется актуальным и перспективным исследование патогенетических основ злокачественного роста опухолей легкого с целью получения и расширения знаний о природе неогенеза, а также изучение механизмов различных видов противоопухолевого воздействия, дополняющих существующие традиционные методы лечения данной патологии.
Цель исследования
Изучить особенности морфофункциональных изменений ткани органа-мишени, регулирующих структур мозга и некоторых физиологических систем организма при развитии экспериментального злокачественного процесса в легких для определения их роли в патогенезе рака легкого и оценки эффективности различных противоопухолевых воздействий.
Поставленная цель достигалась решением следующих задач:
-
Разработать способ получения индуцированной злокачественной опухоли, растущей в ткани легкого крыс обоего пола;
-
Изучить структурно-метаболические изменения ткани опухоли легкого и некоторых функциональных систем организма крыс обоего пола в ранние сроки развития индуцированного в легком канцерогенеза;
-
Исследовать морфо-функциональные изменения ткани органа-мишени и некоторых физиологических систем на экспериментальной модели роста перевитой в легкое злокачественной опухоли крыс обоего пола;
-
Изучить участие регулирующих структур мозга в инициации и развитии опухолей в легком на созданных экспериментальных моделях;
-
Изучить влияние различных противоопухолевых воздействий на развитие и рост злокачественных опухолей легкого;
-
Исследовать некоторые метаболические параметры ткани опухоли легкого и крови больных раком легкого обоего пола;
-
Выявить прогностические критерии развития злокачественного процесса в легком в клинике.
Научная новизна
В диссертационной работе впервые:
создана модель первичного опухолевого процесса в легком крыс;
изучена роль морфо-функциональных изменений ткани легкого с растущей в ней опухолью, и выявлены общие механизмы, приводящие к образованию злокачественной опухоли и ее развитию;
показана роль половых различий в формировании и развитии первичного и вторичного злокачественного процесса легкого крыс;
изучена роль регулирующих структур мозга, в частности, гипофиза, в возникновении и развитии экспериментальных злокачественных новообразований легкого;
изучена роль комплексного электромагнитного воздействия факторами малой интенсивности на формирование и развитие злокачественной опухоли легкого крыс и определена возможность применения такого воздействия в качестве противоопухолевого;
показано, что проведение химиотерапии на органоспецифической крови меняет метаболический статус злокачественной опухоли, ее перифокальной зоны и способствует значительному увеличению продолжительности жизни животных-опухоленосителей;
разработаны способы прогнозирования рецидивов и метастазов рака легкого у мужчин и женщин.
Практическая значимость работы.
Создана модель злокачественного роста непосредственно в легком крыс обоего пола, защищенная патентом Российской Федерации как «Способ получения экспериментальной злокачественной опухоли легких» (патент №2375758, бюл. №34 от 10.12.2009) . Создание модели позволило изучить в динамике развития и роста злокачественных опухолей в легком состояние основных метаболических систем ткани органа-мишени и крови, а также регулирующих структур мозга. Полученные результаты дополняют и конкретизируют существующие представления о характере изменений этих систем и указывают на их важную роль в инициации реакций, приводящих к развитию опухолевого процесса. Терапия в виде АГХТ или сочетанного электромагнитного воздействия, подтвердила патогенетическое значение найденных перестроек в возникновении и развитии злокачественного роста в эксперименте («Способ лечения злокачественных опухолей легких в эксперименте», решение патентной экспертизы о выдаче патента от 21.06.10) и клинике («Способ лечения рака легкого», патент №2406452, бюл.№35 от 20.12.2010) .
На основании результатов полученных в эксперименте предложены для онкологической клиники способы раннего выявления генерализации злокачественного процесса («Способ определения направленности патологического процесса при раке легкого» - заявка №2009138695/14 (054798), приоритет от 19.10.2009 и «Способ прогнозирования развития церебральных метастазов при раке легкого у женщин» - решение патентной экспертизы о выдаче патента от 23.11.2010).
Использование патогенетически значимых параметров перестройки изученных метаболических систем, открывает новый методологический подход к созданию не только способов диагностики злокачественного процесса в легком, обнаруживаемого еще до его клинических проявлений, но и перспективу для выяснения механизмов действия различных противоопухолевых мероприятий. А это, в свою очередь, является базой для разработки патогенетически обоснованных способов воздействия на опухолевую болезнь.
Внедрение результатов исследования в практику
Использованные модели воспроизведения злокачественных опухолей в легком используются экспериментальными лабораториями РНИОИ с целью изучения механизмов роста и развития неоплазм легкого, а также влияния и оценки эффективности различных противоопухолевых воздействий при злокачественных новообразованиях легкого. Разработанные методы прогноза течения, направленности злокачественного процесса в легком, а также метод химиотерапии на органоспецифичной крови из пораженного легкого внедрены в работу торакального и торако-пластического отделений РНИОИ.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Одним из значимых звеньев патогенеза злокачественных опухолей в легком является метаболическая перестройка основных адаптационных систем ткани легкого, а именно гормональной, свободнорадикальной и гидролитической, начиная с ранних этапов канцерогенного воздействия или опухолевой инвазии.
-
Важная роль в развитии неоплазмы в легком отведена нарушению функционирования регулирующих структур мозга, в частности, гипофиза, которое связано с изменением нейрогормональной секреции и свободнорадикального статуса, и предшествует появлению опухолевых узлов в ткани легкого.
-
Существуют половые различия возникновения неоплазмы в легком, выражающиеся в сроках образования опухолевых узлов, скорости их роста и продолжительности жизни животных, связанные с изменениями изученных метаболических параметров организма и обусловливающие структурные изменения в ткани легкого.
-
Обратная перестройка гомеостатических систем организма, направленная на нормализацию метаболизма, является универсальным механизмом реализации противоопухолевого эффекта при экспериментальных воздействиях, что, подтверждает патогенетическую значимость выявленных нарушений.
Апробация работы состоялась 24 июня 2010 г. на заседании Ученого Совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института.
Материалы диссертации были представлены на: 4-ой региональной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2009), Российской научно-практической конференции с международным участием «Современная онкология: достижения и перспективы развития» (Томск, 2009), научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа.» VII съезд онкологов России (Москва, 2009г.), Всероссийской научной конференции, «Современные проблемы общей и частной патологической анатомии» (Санкт-Петербург, 2009), научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» (Екатеринбург, 2009), 17-й Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы клинической онкологии и преканцерогенеза» (Якутск, 2010), VI съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Душанбе, 2010), Международной конференции “Tumour and host: novel aspects of old problem” (Киев,2010).
Публикации. Основные положения диссертации опубликованы в 53 научных работах, из них в рецензируемых ВАКом журналах – 18 работ. По материалам диссертации получено 2 патента РФ на изобретения, 2 решения о выдаче патентов на изобретения, на 1 заявку получена приоритетная справка.
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 315 страницах, состоит из обзора литературы, 5 глав собственных результатов исследования и их обсуждения, заключения, 12 выводов и указателя литературы, включающего 220 отечественных и 197 зарубежных источников, содержит 73 таблицы и 55 рисунков.
![Эпидемиологические аспекты злокачественных новообразований половых органов у мужчин в Кыргызстане [Электронный ресурс]](/i/i/4591/192959.png "Эпидемиологические аспекты злокачественных новообразований половых органов у мужчин в Кыргызстане [Электронный ресурс] Михайленко Денис Валерьевич")
