Введение к работе
Актуальность исследования
Рак желудка в мире занимает лидирующее место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований (Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., 2002). Ежегодно выявляют около 1 млн. новых случаев (Crew K.D., Neugut A.I., 2006). Встречаемость дистального рака желудка имеет тенденцию к снижению, в то время как частота кардиального рака желудка остаётся неизменной или даже несколько увеличивается (Lochhead P., El-Omar E.M., 2007). В России, по сводной статистике, в 2007г зарегистрировано 41941 заболевших (Аксель Е.М., Давыдов М.И., 2007). Рак желудка характеризуется плохим прогнозом, на его долю приходится примерно 10% летальных исходов, ассоциированных с опухолевой патологией (Parkin D.M., 2004). Несмотря на разработку новых схем лечения, 5-летняя выживаемость при раке желудка в США и странах Западной Европы не превышает 15%. Среди впервые выявленных случаев рака желудка в России в 2007 году 42,3% больных уже имели IV стадию заболевания (Мерабишвили В.М., 2007). Пятилетняя выживаемость при II стадии заболевания после проведенного радикального лечения составляет- 54%, при III А - 37%, при III В - 11% (Kazpeh M.S., Leon L., Klimstra D. et al., 2000). Медиана продолжительности жизни больных диссеминированным раком желудка составляет 8 - 10 месяцев. Проведение химиотерапии, являющейся на сегодняшний день основным методом лечения диссеминированного рака желудка, позволяет улучшить качество и увеличить продолжительность жизни больных (Pyrhonen S., Kuitunen T., Nyandoto P. et al., 1995).
В настоящее время рак желудка относится к опухолям с высоким митотическим потенциалом, ранним метастазированием и низкой чувствительностью к химиотерапии (Wobrer S., Raderer M., Hejna M., 2004). В прошлом больные с распространенными стадиями рака желудка не получали системного лечения в связи с тем, что токсичность терапии превышала её эффективность. Однако, основываясь на последних исследованиях по сравнительной характеристике результатов полихимиотерапии с наилучшей симптоматической терапией, которые показали увеличение медианы выживаемости с 3 - 4 месяцев до 8 - 12 месяцев, отказ от химиотерапевтического лечения является неэтичным (Pyrhonen S., Kuitunen T., Nyandoto P. et al., 1995). Неотъемлемым компонентом всех стандартных комбинаций, применяемых при раке желудка, является 5-фторурацил. В монорежиме этот препарат рекомендован только для терапии ослабленных больных, а для большинства пациентов предпочтительно назначение поликомпонентных схем химиотерапии. По результатам рандомизированных исследований III фазы ни один из полихимиотерапевтических режимов не может быть выделен как золотой стандарт лечения диссеменированного рака желудка, несмотря на некоторое превосходство отдельных комбинаций (PF, ECF) в частоте объективных эффектов (Ohtsu A., 2005).
К сожалению, использование таких стандартных комбинаций с включением цисплатина не приносит удовлетворения в связи с низкой частотой регрессий, короткой продолжительностью эффекта и выраженной токсичностью, которая сопровождается комплексом нежелательных симптомов, ухудшающих общее самочувствие больных, что приводит к психической и физиологической усталости пациентов, и, в некоторых случаях, даже отказу от лечения. Достаточно важным аспектом является разработка новых комбинаций за счет использования иных производных платины (карбоплатин, оксалиплатин), обладающих более низкой токсичностью, обеспечивающих безопасность, эффективность и комфортность терапии (Маркович А.А., Бесова Н.С., Загузина Н.Н. с соавт., 2007).
В последние годы значительно расширен спектр рекомендуемых режимов химиотерапии при диссеминированном раке желудка с применением новых цитостатиков: таксанов, оксалиплатина, иринотекана, пероральных фторпиримидинов. Новые режимы химиотерапии позволяют улучшить результаты лечения, однако показатели общей выживаемости по-прежнему остаются неудовлетворительными. В 2005 году опубликованы результаты рандомизированного исследования II\III фазы TAX-325, на основании которых FDA одобрила применение доцетаксела в сочетании с цисплатином и 5-фторурацилом при распространенном раке желудка (Moiseyenko V.M., Ajani J.A., Tjulandin S.A. et al., 2005). Трехкомпонентная схема с включением доцетаксела (DCF) показала достоверное улучшение эффективности лечения, однако некоторые исследователи оспаривают роль DCF как стандартного, мотивируя высокой гематологической токсичностью, ограничивающей использование этого режима.
Очень перспективным и многообещающим является новое направление в онкологии - пассивная иммунотерапия моноклональными антителами. Появление таргетных препаратов принесло возможность улучшения эффективности лечения, что уже доказано при раке легкого, молочной железы, толстой кишки. При раке желудка эффективность направленной молекулярной терапии только исследуется, но первые результаты уже подают надежды. Большинство молекулярных изменений, встречающихся при раке желудка, не являются уникальными, и свойственны большинству эпителиальных опухолей. В прогрессии и приобретении злокачественных свойств рака желудка принимает участие множество аутокринных и паракринных механизмов, реализующихся через каскады мембранных рецепторных систем. Выделены ключевые молекулярные рецепторные мишени: эпидермальный фактор роста (HER2/neu, EGFR), сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF) (Scartozzi M., Galizia E., Freddari F. et al.) В настоящее время в рандомизированных исследованиях изучается эффективность таргетных препаратов, позволяющих индивидуализировать тактику лечения пациентов при раке желудка: бевацизумаб, цетуксимаб, трастзумаб, лапатиниб.
Бевацизумаб - первый препарат из класса таргетных агентов, подавляющий активность эндотелиального фактора роста. Он может оказывать прямой антиангиогенный эффект, связываясь с сосудистым эндотелиальным фактором роста и удаляя его из зоны расположения опухоли. Дополнительное противоопухолевое действие обусловлено влиянием бевацизумаба на сосудистую сеть опухоли, интерстициальное давление и проницаемость кровеносных сосудов, что улучшает доставку химиотерапевтических препаратов к опухолевым клеткам (Jain R.K., 2001). Эффект блокады VEGF клинически выражается в более длительной стабилизации состояния больных, увеличении выживаемости пациентов без прогрессирования заболевания. Оба эти показателя больше в случае положительного ответа больной на химиотерапию (Vosseler S., Mirancea N., Bohlen P. et al., 2005).
В изученной литературе представлены результаты нескольких исследований II фазы бевацизумаба в сочетании с химиотерапией у больных раком желудка. В исследовании комбинации бевацизумаба с цисплатином и иринотеканом у 47 пациентов показано увеличение медианы времени до прогрессирования до 8,3 месяцев, а медианы выживаемости - до 12,3 месяцев (Song Z-J., Gong P., Wu Y.E. et al., 2002).
Гиперэкспрессия HER2/neu в опухолях желудка по данным самого крупного анализа 2484 больных встречается с частотой 21,9% (Bang Y. et al., 2008). Трастузумаб - моноклональное антитело, которое связывается с HER2, ингибирует пролиферацию и ведет к гибели НЕR2-позитивных клеток опухоли желудка. В настоящее время доступны результаты исследования III фазы (ToGA) по изучению эффекта антитела трастузумаба, которое связывается с HER2, при введении вместе со стандартной химиотерапией у пациентов с раком желудка или раком желудочно-пищеводного перехода с избыточной экспрессией HER2. Данные исследования показали, что добавление Герцептина (трастузумаба) к стандартной химиотерапии (Кселода или 5-фторурацил внутривенно и цисплатин) позволяет увеличить продолжительность жизни пациентов с этой агрессивной формой рака в среднем на 3 месяца, достигая уровня 13,8 месяцев (Van Cutsem E., Kang Y., Chung H. et al., 2009).
Однако направленная молекулярная терапия при раке желудка находится на стадии изучения. Все доступные публикации и исследования малочисленны, роль таргетной терапии на сегодняшний день не определена.
Все вышесказанное подтверждает высокую актуальность проблемы лечения диссеминированного рака желудка, и является безусловным показанием к поиску новых путей в лечении этой злокачественной опухоли.
Цель исследования
Повышение эффективности лечения больных с диссеминированным раком желудка путем модификации схем лекарственной противоопухолевой терапии и включения в них таргетных препаратов.
Задачи исследования
-
Оценить частоту наступления лечебного эффекта (частичной ремиссии и стабилизации заболевания), его продолжительность (время до прогрессирования, одногодичная выживаемость) в группах пациентов, получающих стандартный режим полихимиотерапии (цисплатин + 100-часовые инфузии 5-фторурацила) и его модификацию с заменой цисплатина на карбоплатин, а 100-часовых инфузий 5-фторурацила на 2-часовое введение препарата.
-
Оценить частоту наступления лечебного эффекта (частичной ремиссии и стабилизации заболевания), его продолжительность (время до прогрессирования, одногодичная выживаемость) и выраженность гематологических и негаматологических осложнений в группе пациентов, получающих комбинацию стандартного режима (цисплатин и 100-часовые инфузии 5-фторурацила) с современным цитостатиком доцетакселом, для оценки возможности введения данного режима полихимиотерапии (DCF) в стандарт 1 линии лечения больных с диссеминированным раком желудка.
-
Оценить влияние добавления таргетного препарата Бевацизумаб к стандартному режиму полихимиотерапии (цисплатин + 100-часовые инфузии 5-фторурацила) на лечебный ответ и его продолжительность при лечении диссеминированного рака желудка.
-
Провести анализ побочных явлений бевацизумаба при его использовании в схеме лекарственного лечения диссеминированного рака желудка.
-
На основании полученных данных об эффективности и переносимости комбинации бевацизумаба со стандартным режимом полихимиотерапии рассмотреть вопрос о целесообразности и возможности использования данного модифицированного режима у пациентов с диссеминированным раком желудка.
-
Изучить рецепторный статус опухолевой ткани на предмет выявления гиперэкспрессии/амплификации Her2/neu-рецептора у пациентов Северо-Западной части РФ для выявления показаний к введению в схему лекарственного лечения таргетного препарата трастузумаб.
-
Оценить эффективность трастузумаба в комбинации с химиотерапией первой линии при лечении больных метастатическим раком желудка с гиперэкспрессией/амплификацией HER-2/neu-рецептора.
Научная новизна
Впервые изучена возможность модификации схемы PF путем включения в неё таргетного препарата бевацизумаба, доказана безопасность и эффективность использования такой комбинации в лечении больных диссеминированным раком желудка.
Впервые обосновано, что комбинация карбоплатина с 2-часовым введением 5-фторурацила, уже зарекомендовавшая себя как эффективное и безопасное средство паллиативной терапии опухолей легкого, в модифицированном виде может быть с успехом и без серьёзных осложнений использована в лечении ослабленных больных метастатическим раком желудка.
Впервые изучен рецепторный статус опухолевой ткани на предмет выявления гиперэкспрессии/амплификации Her2/neu-рецептора у пациентов Северо-Западной части РФ и оценена эффективность использования трастузумаба в комбинации с химиотерапией первой линии при лечении больных метастатическим раком желудка с гиперэкспрессией/амплификацией HER-2/neu-рецептора.
Практическая ценность исследования
На основании результатов проведенного клинического исследования разработан и внедрен в клиническую практику новый подход к лекарственному лечению пациентов с диссеминированным раком желудка путем введения в схему лечения таргетных препаратов.
Предлагаемый комплексный подход позволяет увеличить продолжительность жизни и время до прогрессирования у пациентов, получавших в схеме лекарственного лечения таргетные препараты, без увеличения тяжести и частоты осложнений терапии.
На основании проведенного клинического исследования разработаны практические рекомендации по проведению лекарственного лечения диссеминированного рака желудка у ослабленных больных, путем замены в схеме лечения цисплатина на карбоплатин, а суточных инфузий 5-фторурацила на его 2-часовое введение.
На основании проведенного скринингового морфологического исследования обоснована необходимость использования дополнительного скрининг-теста для выявления гиперэкспрессии HER2\neu рецептора в опухолевой ткани как диагностического стандарта у пациентов с диссеминированным раком желудка.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Введение в схему лечения пациентов с диссеминированным раком желудка таргетного препарата (бевацизумаб) позволяет увеличить частоту лечебных ответов и одногодичную выживаемость, не увеличивая токсичности.
2. Комбинация карбоплатина и 5-фторурацила в 2-часовом введении эффективна и безопасна, и наиболее приемлема у ослабленных пациентов и пациентов пожилого и старческого возраста.
3. Проведение лекарственного лечения с использованием режима DCF по эффективности и профилю токсичности наиболее приемлема у пациентов с удовлетворительным общим состоянием и может быть предложена как стандарт лечения.
4. Определение HER2\neu позитивного статуса опухоли целесообразно у пациентов с диагностированным раком желудка для выбора наиболее оптимальной схемы лекарственного лечения с введением таргетного препарата – трастузумаба.
Личный вклад автора в проведенное исследование
Автор самостоятельно произвел аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составил программу исследования, разработал учетные формы, провел сбор и обработку данных
клинического исследования. Лечение больных выполнено автором. Изучение морфологического материала проводилось с личным участием автора.
Промежуточные результаты исследования периодически проверялись научными руководителями. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором. Доля участия автора в планировании и проведении клинического исследования – до 100%, в анализе лабораторных и морфологических данных – до 80%, в статистической обработке полученных результатов – до 100%, в обобщении и анализе материала – 100%.
Апробация работы
Основные положения диссертационной работы доложены на Всероссийской научно-практической конференции по актуальным проблемам коло-ректального рака, 16 – 17 октября 2009 год; на Третьей научно-практической конференции Северо-Западного Федерального округа по проблемам диагностики и лечения злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта, 30 апреля 2010; на Российском конгрессе с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины – возможное и реальное», 6 – 9 июня 2010, Санкт-Петербург; 12th World Congress of Gastrointestinal Cancer, Barcelona, Spain, June 30 – July 3, 2010.
Внедрения
Комплексный подход к выбору схемы лекарственного лечения диссеминированного рака желудка внедрен в клиническую практику в онкологических отделениях Санкт-Петербургского Городского Учреждения Здравоохранения «Городской клинический онкологический диспансер».
Практические рекомендации по оптимизации лекарственного лечения используются при обучении слушателей на кафедре онкологии факультета последипломного образования Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени И.П. Павлова.
Публикации
По теме диссертационной работы опубликовано 6 печатных работ, в том числе – 2 в журналах, рекомендованных ВАК.
Объем и структура диссертации
