Введение к работе
Актуальность исследования. Рост онкологической заболеваемости, высокий процент запущенности, неудовлетворительные отдаленные результаты лечения - все это является нерешенной проблемой в настоящее время. Повышение выживаемости пациентов и улучшение отдаленных результатов может быть достигнуто за счет ранней диагностики рака.
Следует отметить, что остается актуальной проблема разработки комбинированных методов лечения. В последнее время поиск и разработка оптимальных схем комбинированного метода лечения рака за счет сочетания хирургического метода с лекарственной терапией злокачественных опухолей, особенно актуальны.
Несмотря на успехи комбинированных методов лечения, основным методом лечения рака остается хирургический, рассматриваемый как «золотой стандарт» при радикальном лечении, который позволяет надеяться на полное выздоровление (Давыдов М.И., Тер-Ованесов М.Д., 2007). Только при локализованном характере заболевания пациент является кандидатом на радикальное хирургическое лечение. Несмотря на существование в клинической практике более 100 противоопухолевых цитостатиков, эффективность большинства из них недостаточна. Поэтому остается актуальным вопрос разработки новых эффективных химиопрепаратов и лекарственных форм.
При распространенных формах рака рассматриваются различные варианты комбинированного лечения. Исследования, в которых сравнивались результаты химиотерапии и симптоматической терапии, показали, что лекарственная терапия увеличивает продолжительность жизни больных метастатическим раком с 3-5 до 10-12 месяцев (Тюляндин С.А., 2007). Для эффективности химиотерапии, необходимо добиться постоянного присутствия противоопухолевого агента в ткани опухоли. Эффективность химиотерапии заключается в постоянном воздействии химиопрепарата на опухолевый очаг или на остаточные опухолевые ткани, что может быть достигнуто за счет системной химиотерапии. Однако при этом наносится значительный ущерб здоровым тканям и клеткам, отмечается общетоксический эффект, имеется необходимость повторных курсов химиотерапии. Для усиления чувствительности опухоли к цитостатикам необходимо создать высокую концентрацию препарата в опухолевом очаге, этого можно добиться, используя локорегионаргое введение химиопрепарата.
Использование локальной и регионарной химиотерапии делает возможным подведение высоких доз цитостатика к опухолевому очагу поражения при низкой концентрации химиопрепарата в общем кровотоке (Возный Э.К. и со-авт., 1998; Поддубная И.В., 1999).
В последние время расширяется арсенал методов комбинированного лечения местнораспространенного рака органов брюшной полости с использованием регионарной химиотерапии. Разработан метод внутриартериального введения цитостатика с применением интервенционной радиологической техники (Таразов П.Г., Гранов ДА., Поликарпов А.А., 2000; Зырянов Б.А., Макар-кин Н.А., Тузиков С.А., 1996). Метод внутрипортальной химиоэмболизации заметно улучшает результаты лечения (Гранов А.М., Таразов П.Г., Гранов Д.А., 1998). Регионарная эндолимфатическая химиотерапия воздействует на пути ме-тастазирования местнораспространенных опухолей (Левин Ю.М., 1986). Эффективность лечения опухолей пищеварительного тракта можно добиться при сочетании операции и регионарной периоперационной химиотерапии (Ганцев К.Ш., 2005; Сайтов P.P., 2007 и др.). Сущность метода заключается в постоянном воздействии препаратов на опухолевый очаг или на остаточные микроочаги и микрометастазы в сочетании с принципами циторедуктивной хирургии. Для повышения чувствительности опухоли необходимо создать высокую концентрацию химиопрепарата в очаге, что возможно при его локальном применении (локальная химиотерапия). Метод локальной химиотерапии позволяет подводить высокие дозы цитостатика в очаге поражения при низкой концентрации противоопухолевого препарата в общем кровотоке.
В свете вышеизложенного представляется актуальным исследование по разработке и внедрению пролонгированной лекарственной формы, за счет создания депо цитостатика, которое сможет обеспечивать постоянную концентрацию препарата в очаге поражения, исключая необходимость повторных курсов химиотерапии. Значимость пролонгированной химиотерапии возрастает в связи с увеличением циторедуктивных и мультиорганных операций при колоректаль-ном раке. Данное направление представляет интерес, что подтверждается отсутствием депонированных форм противоопухолевых препаратов с пролонгированным механизмом химиотерапии злокачественных опухолей.
Цель исследования. Улучшение результатов лечения больных с коло-ректальным раком путем разработки и внедрения инъекционной пролонгированной лекарственной формы, содержащей 5-фторурацил.
Задачи исследования:
-
Обосновать необходимость совершенствования противоопухолевой химиотерапии колоректального рака по данным статистического анализа.
-
Исследовать характер структурных и морфологических изменений в тканях лабораторных животных при введении пролонгированной лекарственной формы.
-
В эксперименте исследовать противоопухолевую активность лекарственной формы с 5-фторурацилом на перевивные опухоли.
-
Изучить непосредственные результаты и токсичность локорегионарной химиотерапии при использовании пролонгированной лекарственной формы с 5-фторурацилом у пациентов с колоректальным раком.
Научная новизна. На основании анализа показателей заболеваемости и смертности раком ободочной кишки и прямой кишки по материалам Республики Башкортостан научно обоснована, необходимость совершенствования комбинированных методов лечения данной патологии.
Разработанная лекарственная форма - обеспечивает пролонгированное высвобождение 5-фторурацила из основы лекарственной формы в течение 4 недель (патент РФ № 2361616 - «Инъекционный растворитель пролонгированного действия»; патент РФ № 2366423 - «Средство для лечения онкологических заболеваний с 5-фторурацилом»).
Патоморфологические изменения в тканях при введении пролонгированной лекарственной формы обеспечивают оптимальные условия для элиминации препарата из депо.
На основании экспериментов с перевивными опухолями научно обосновано применение разработанной модельной системы пролонгированной лекарственной формы.
На основании клинической апробации пролонгированной лекарственной формы научно обоснованы перспективные направления внедрения пролонгированных лекарственных форм в клинику онкологии.
Практическая значимость. Полученные результаты по противоопухолевой активности пролонгированной лекарственной формы открывают перспективы внедрения в клиническую практику депонированных форм химиоп-репаратов.
Применение пролонгированной лекарственной формы с 5-фторурацилом повышает эффективность химиотерапии при минимальных токсических осложнениях.
Использование разработанной основы лекарственной формы с 5-фтору-рацилом может быть использовано в комбинации с другими химиопрепаратами и открывает возможности лечения других локализаций рака.
Реализация результатов исследования. Результаты научного исследования внедрены в клиническую практику ГУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РБ». Материалы диссертации используются в учебно-педагогическом процессе кафедры хирургии и онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ИПО БГМУ.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Сохраняющиеся тенденции роста заболеваемости и смертности коло-ректального рака диктуют необходимость совершенствования методов комбинированного лечения колоректального рака.
-
Патоморфологические изменения в тканях при введении пролонгированной лекарственной формы, обеспечивают оптимальные условия для элиминации препарата из депо.
-
Обоснованием для разработки пролонгированной химиотерапии с созданием депо химиопрепарата является разработанная модельная система лекарственной формы, которая обеспечивает значимое торможение роста опухоли, увеличение продолжительности жизни мышей с перевивными опухолями, лечебный патоморфоз.
-
Использование пролонгированной лекарственной формы с 5-фторурацилом у пациентов колоректальным раком не увеличивает риск токсических осложнений и улучшает непосредственные результаты лечения.
Апробация работы. Основные положения диссертации были обсуждены на XIII научной сессии ассоциации онкологов Республики Башкортостан (2009), представлены в докладах на конференции молодых учёных (Уфа, 2008), доложены на проблемной комиссии «Онкология» (Уфа, 2010), на круглом столе «Нанотехнологии в медицине» в рамках Международного конгресса нанотех-нологий (Уфа, 2011), на круглом столе «Инновационные и нанотехнологии в медицине» (Уфа, 2011).
Диссертация апробирована на заседании кафедры хирургии и онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ИПО Башкирского государственного медицинского университета с участием врачей - онкологов РКОД МЗ РБ (Уфа, 2011).
Личный вклад автора. Все исследования проводились лично и при участии соискателя. Часть работы по разработке пролонгированной лекарственной формы и определению времени высвобождения 5-фторурацила выполнена совместно с к. м. н. Наумовой Н.В. и к. м. н. Хамитовой Г.В. При выполнении интраоперационного введения пролонгированной лекарственной формы 5-фторурацила автор исследования участвовал в качестве оперирующего хирурга или ассистента. Морфологические исследования проводились совместно с доцентом, к.м.н. Ш.М. Хуснутдиновым.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Отраженные в диссертации научные положения соответствуют формулам специальности 14.01.12 - онкология (медицинские науки), конкретно п. 4 «Дальнейшее развитие оперативных приемов с использованием всех достижений анестезиологии, реаниматологии и хирургии» и п. 6. «Внедрение в клиническую практику достижений фармакологии в области создания и использования цитостатиков, гормонов, биологически активных препаратов» паспорта специальности 14.01.12 - онкология (медицинские науки) и 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология (медицинские науки), конкретно п. 3 «Исследование механизмов действия фармакологических веществ в экспериментах на животных, изолированных органах и тканях, а также на культурах клеток» паспорта специальности 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология (медицинские науки).
Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 7 статей, из них 4 статьи в журнале, рекомендованном ВАК РФ, получено 3 патента на изобретение.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 127 страницах машинописного текста, иллюстрирована 21 рисунком и 28 таблицами, состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 94 отечественных и 87 зарубежных авторов.
Похожие диссертации на Обоснование и совершенствование пролонгированной локорегионарной химиотерапии при колоректальном раке
