Содержание к диссертации
Введение
1 Обзор литературы
1.1 Заболеваемость раком легкого 9
1.2 Хирургическое лечение местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого 12
1.3 Лучевая терапия операбельного немелкоклеточного рака легкого 18
1.4 Химиотерапия местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого 21
1.5 Значение у45С-транспортеров и генов монорезистентности в эффективности химиотерапии немелкоклеточного рака легкого 25
2 Материалы и методы исследования
2.1 Общая характеристика клинического материала 36
2.2 Методика комбинированного и хирургического лечения больных раком легкого 38
2.3 Оценка результатов комбинированного и хирургического методов лечения 39
2.4 Методика выделения РНК 40
2.5 Количественная полимеразная цепная реакция 41
2.6 Статистические методы 44
3 Непосредственные результаты комбинированного и хирургического лечения рака легкого III стадии
3.1 Непосредственная эффективность неоадъювантной химиотерапии по схеме винорелбин/карбоплатин 45
3.2 Осложнения неоадъювантной химиотерапии по схеме винорелбин/карбоплатин 48
3.3 Течение послеоперационного периода и послеоперационные осложнения 49
3.4 Послеоперационная летальность 58
3.5 Лекарственный патоморфоз при проведении неоадъювантной химиотерапии 58
3.6 Осложнения послеоперационной химиотерапии по схеме винорелбин/карбоплатин 60
3.7. Ближайшие и отдаленные результаты комбинированного лечения 61
4 Экспрессия генов множественной лекарственной устойчивости и монорезистентности при немелкоклеточном раке легкого III стадии
4.1 Связь экспрессии генов множественной лекарственной устойчивости и монорезистентности при раке легкого с основными клинико-морфологическими параметрами и эффективностью неоадъювантной химиотерапии 66
4.2 Выживаемость больных раком легкого и экспрессия генов множественной лекарственной устойчивости и монорезистентности 72
Заключение 79
Выводы 86
Практические рекомендации 87
Список сокращений 89
Список литературы
- Химиотерапия местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого
- Оценка результатов комбинированного и хирургического методов лечения
- Течение послеоперационного периода и послеоперационные осложнения
- Выживаемость больных раком легкого и экспрессия генов множественной лекарственной устойчивости и монорезистентности
Химиотерапия местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого
Около 85 % случаев рака легких составляет немелкоклеточный рак и только 25-30 % из них подходит для хирургического лечения. В настоящее время 5-летняя выживаемость больных, которые перенесли хирургическое вмешательство, колеблется от 75 % для стадии IA до 25 % для стадии ША [142]. Современная стратегия лечения НМРЛ зависит от клинической стадии. Хирургическое вмешательство, как правило, считается методом выбора в лечении пациентов со стадией I и II НМРЛ, общее состояние которых позволяет перенести анестезию и резекцию легкого [142]. Хирургия является также принятым методом лечения пациентов со стадией ША и небольшого количества тщательно отобранных пациентов с ШВ и IV стадией заболевания.
Лечение и прогноз при раке легких во многом зависят от стадии заболевания на момент установления диагноза. Метастазы в лимфатические узлы средостения уже давно признаны важным прогностическим фактором рака легкого [194]. Современная классификация лимфатических узлов сочетает в себе признаки первой предложенной классификации (Naruke), за которую выступает Американский объединенный комитет по стадированию рака, и второй классификации, предложенной Американским торакальным обществом. Все N2 узлы находятся внутри средостения, под медиастинальной плеврой и соответствуют номерам 1-9. По данным МНИОИ им. П.А. Герцена метастазы во внутригрудные лимфоузлы выявляются в целом у 64,9 % оперированных больных, из них N2 - у 39 %. При этом частота ме-тастазирования коррелирует с величиной Т: при ТІ лимфоузлы поражены в 13,4 %, Т2-3 - в 43,4 %, Т4 - в 58,8 % [22].
Основные хирургические вмешательства, выполняемые при раке легкого, -это пневмонэктомии, которые в основном осуществляются у больных с центральным раком легкого, вовлечением главных бронхов, левой или правой легочной артерии и как верхней, так и нижней легочной вены. Смертность от пневмонэктомии остается значительной (5-10 %), а правосторонние пневмонэктомии несут более высокий риск смерти или осложнений, чем пневмонэктомии слева, в основном за счет бронхоплевральных свищей [206]. Многие современные исследования ясно показали, что циркулярные резекции сосудов и бронхов являются альтернативой пневмонэктомии, поскольку они приводят к снижению периоперационнои смертности и лучшему среднесрочному выживанию с отличными долгосрочными результатами. Циркулярные резекции могут включать в себя резекцию только бронхиального дерева или вместе с ипсилатеральной легочной артерией (бронхо-васкулярные резекции) [204]. Периоперационная смертность составляет 1,5-4 % в большинстве клиник мира. Лобэктомии остаются золотым стандартом для большинства пациентов с раком легких и составляют около 60-70 % всех резекций легких. Соответствующая смертность колеблется от 2 до 3 % [226].
При I стадии опухолевого процесса Ginsberg и Lung Cancer Study Group показали возможность выполнения клиновидной резекции легкого или сегментэкто-мии, однако предпочтение отдается лобэктомии, поскольку при этом значительно ниже частота местных рецидивов и наблюдается лучшая выживаемость [103]. Последние публикации показывают, что эта точка зрения может быть пересмотрена у пациентов с небольшими периферическими опухолями без поражения лимфоузлов. Согласно последним данным сегментэктомия (включая медиастинальную лим-фодиссекцию) может рассматриваться как достойная альтернатива лобэктомии у больных с опухолями менее 2 см и нарушенной функцией легких [80]. При этом соотношение между хирургическим краем и диаметром опухоли должно быть больше 1, чтобы свести к минимуму риск местного рецидива [88]. В последнее время проведено большое ретроспективное исследование (SEER), где показано, что лобэктомия и сегментэктомия приводят к аналогичным показателям выживаемости среди пациентов с небольшими (менее 1 см) опухолями [129].
Сегодня появилась возможность выполнения видеоассистированной хирургии легкого (VATS), которая является минимально инвазивным хирургическим вмешательством и используется как для диагностических, так и для лечебных целей в хирургии рака легкого. Было признано, что VATS-лобэктомия обеспечивает такие же долгосрочные результаты, как и открытая лобэктомия у пациентов с I ста 14 дней рака легкого. Два недавних систематических обзора литературы позволяют сделать вывод о том, что VATS-лобэктомия связана с большим улучшением выживаемости по сравнению с торакотомией и лобэктомией [179, 243, 245, 246].
Локорегионарная распространенность опухолевого процесса, выступая в качестве оценки эффективности хирургического лечения, влияет на общую выживаемость. Так, если в группах наблюдения с T1N0M0 и T2N0M0 статистически значимых различий в выживаемости не выявлено, то при сопоставлении показателя 5-летней общей выживаемости с T3N0M0 разница оказалась статистически значимой (60,6 - 54,3 - 38,5 % соответственно, р 0,05) [11]. При поражении внут-ригрудных лимфатических узлов (N1 и N2) медиана выживаемости уменьшается с увеличением символа «Т» при N1: 36 - 24 - 12 мес, однако статистически значимых различий в зависимости от значения символа «Т» нет. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии влияния значения символа «Т» на результаты радикального хирургического лечения при метастатическом поражении любого уровня внутригрудных лимфоколлекторов (внутри группы с N1 и среди пациентов с медиастинальными метастазами).
Прогностическая значимость метастазирования во внутригрудные лимфатические узлы подтверждается сравнением 5-летней выживаемости пациентов с равновеликими значениями символа «Т». Так, в группе больных с T2N0M0 этот показатель составил 54,3 %, а у пациентов с T2N1M0 - 33,4 % (р 0,05); достоверной оказалась разница при T3N0M0 и T3N1M0 - 38,5 и 21,1 % соответственно (р 0,05). Метастазирование в медиастинальные лимфоузлы также ухудшало 5-летнюю выживаемость, но если различия с группой больных с N0 имели достоверный характер, то при сопоставлении с группой пациентов с N1 статистически значимой разницы выявлено не было: T2N1M0 к T2N2M0 - 33,4 к 23,5 % (р 0,05).
Оценка результатов комбинированного и хирургического методов лечения
На первом этапе комбинированного лечения больным основной группы проводилось 2 курса неоадъювантной химиотерапии по схеме: винорелбин 25 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни, карбоплатин по AUC 6 в/в во 2-й день. Интервал между курсами химиотерапии составлял 3 недели.
Хирургическое лечение являлось основным этапом проводимого лечения в обеих группах. Объем оперативных вмешательств представлен в таблице 5. Пневмонэктомии выполнены 35 (51,5 %) больным, а резекции легких в объеме лобэктомий, билобэктомий - 33 (48,5 %) пациентам. Операции выполнялись из переднебокового торакотомного доступа. Выполнялась ипсилатеральная лимфо-диссекция. Элементы корня легкого обрабатывались и прошивались раздельно. Культя резецированного бронха укрывалась лоскутом медиастинальной плевры.
Объем оперативных вмешательств у больных немелкоклеточным раком легкого III стадии в основной и контрольной группах, абс. ч. (%) Характер операции Количество больных Всего(п = 68) Неоадъювантная химиотерапия, операция, адъювантная химиотерапия (n = 36) Радикальная операция(п=32) Пневмонэктомия 18(50%) 17(53,1%) 35(51,4%) Лобэктомия 18(50%) 15(46,9%) 33 (48,5 %) Через 3-4 недели после хирургического вмешательства больным основной группы было проведено 3 курса химиотерапии по схеме: винорелбин 25 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни, карбоплатин по AUC 6 в/в во 2-й день. Интервал между курсами химиотерапии составлял 3 недели. Больным контрольной группы проведено только радикальное оперативное вмешательство.
Для оценки непосредственных результатов комбинированного лечения больных раком легкого с использованием двух курсов неоадъювантной химиотерапии по схеме винорелбин/карбоплатин, радикальной операции применялись объективные и субъективные показатели. Объективный ответ опухоли при проведении неоадъювантной химиотерапии оценивался с помощью стандартных критериев RECIST. Для опухолей, которые можно было измерить в одном направлении: полная регрессия определялась как полное исчезновение опухоли сроком не менее чем на 4 недели; частичная регрессия - как уменьшение размеров опухоли от исходного значения более чем на 50 %; стабилизация процесса - как уменьшение размеров опухоли менее чем 50 % или увеличение ее, но не более чем на 25 % от исходного уровня; прогрессирование заболевания определялось как увеличение опухоли по отношению к исходным размерам более чем на 25 %.
После операции удаленное легкое с опухолью и регионарными лимфатическими узлами подвергалось патоморфологическому исследованию. Для этого брали фрагменты из центра опухоли, с периферии и на границе опухоли с окружающей тканью. Обязательному цитологическому и гистологическому исследованию подвергалась линия резекции бронха. Фрагменты фиксировали в 10-процентном нейтральном формалине, жидкости Бродского с последующей заливкой в парафин. Готовые гистологические препараты окрашивались гематоксилин-эозином по Ван-Гизону и импрегнировались серебром по Донскому.
Наблюдение за больными после окончания лечения и выписки из стационара проводилось регулярно путем контрольного обследования на первом году че 40 рез три месяца, в дальнейшем один раз в шесть месяцев. При контрольном обследовании выполнялись: общеклиническое обследование с проведением ЭКГ, рентгенография органов грудной клетки, спиральная компьютерная томография с внутривенным контрастированием (по показаниям), фибробронхоскопия, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и оценка функции внешнего дыхания.
В диссертационной работе рассмотрены вопросы переносимости сравниваемых методов лечения в плане развития послеоперационных осложнений и летальности. В исследуемых группах проводилось изучение и анализ ближайших и отдаленных результатов лечения.
Выживаемость больных определялась с помощью динамического (актуари-ального) метода. Выживаемость рассчитывалась на каждый год после окончания лечения с учетом выбывших из-под наблюдения больных и умерших от сопутствующих неонкологических заболеваний. Продолжительность жизни исчислялась с момента окончания лечения.
Сравнительная оценка эффективности комбинированного лечения НМРЛ с использованием неоадъювантной химиотерапии, радикальной операции, адъю-вантной химиотерапии и хирургического лечения осуществлялась на основании анализа срока и частоты появления рецидивов и метастазов в ближайшие два года, поскольку этот срок является критическим для появления признаков прогрес-сирования болезни. Для изучения отдаленных результатов произведен расчет скорректированной трех- и пятилетней выживаемости. Расчет скорректированной выживаемости больных по результатам двухлетних наблюдений был выполнен с использованием интервального метода построения таблиц дожития.
Тотальная РНК была выделена из 36 операционных образцов опухолевой ткани легкого, 36 образцов нормальных бронхов после НАХТ. РНК выделяли с помощью набора RNeasy mini kit Plus, содержащего ДНК-азу I (Qiagen, Germany, #74134), в соответствии с инструкцией производителя (http://www.qiagen.com/ knowledge-and-support/resource-center/resource-download.aspx?id=4a299ac7-4a55-4a e0-aaca-f3ae8f66d9cl&lang=en). На первом этапе выполняли денатурацию ткани опухоли легкого при помощи RLT-буфера, прогревали в течение часа при температуре 56 С, периодически помешивая на вортексе. После инкубации лизат ткани прогоняли через спин-колонки 1, которые содержали ДНК-азу, разрушающую геномную ДНК выделяемого образца. Адсорбция РНК происходила на мембране спин-колонок 2. РНК элюировали miliQ водой в пробирки с ингибитором РНК-аз Ribolock (Fermentas, Lithuania). На спектрофотометре NanoDrop-2000 (Thermo Scientific, USA) оценивали концентрацию и чистоту выделенной РНК. Концентрация РНК составляла от 30 до 150 нг/мкл, А260/А280 = 1,95-2,05; A26o/A23o = 1,90-2,31. Целостность РНК оценивалась при помощи капиллярного электрофореза на приборе TapeStation (Agilent Technologies, USA) и RIN составил 5,6 - 7,8.
Для получения кДНК на матрице РНК проводили реакцию обратной транскрипции с помощью набора RevertAid (Fermentas, Lithuania) со случайными гексануклеотидными праймерами в соответствии с инструкцией к набору.
Течение послеоперационного периода и послеоперационные осложнения
Для анализа отдаленных результатов нами были прослежены исходы лечения больных исследуемых групп в течение трех лет. Первые три года после проведенного лечения для больных раком легкого являются критическим сроком в отношении прогрессирования заболевания. Свыше 60 % местных рецидивов и от 62 даленных метастазов злокачественного новообразования возникает в этот период. Изучение итогов лечения проводилось по окончательному результату.
Критерии оценки были следующими: жив, умер от основного заболевания, жив с рецидивами и/или отдаленными метастазами, выбыл из-под наблюдения или умер по другой причине. Изучение выживаемости больных в исследуемых группах выполнено без учета послеоперационной летальности.
Трехлетние результаты прослежены у 63 из 68 пациентов исследуемых групп. В основной группе осталось 35 из 36 больных, в контрольной группе - 28 из 32 пациентов. Таким образом, выбыло 5 пациентов: в связи с развитием тяжелых послеоперационных осложнений (бронхиальные свищи и эмпиемы плевры) -четыре пациента контрольной группы и один пациент основной группы. Послеоперационная летальность в контрольной группе составила 2 больных, в основной группе с комбинированным лечением смертельных исходов не было.
Все пациенты находились на диспансерном учете в амбулаторно-поликлиническом отделении ФГБУ НИИ онкологии СО РАМН и обследовались после проведенного лечения в течение первых двух лет каждые три месяца, в дальнейшем один раз в шесть месяцев. При неявке больного на контрольное обследование о его состоянии запрашивали родственников или лечебные учреждения по месту жительства. Важнейшими критериями эффективности проводимого лечения больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого служили частота и сроки появления рецидивов и метастазов.
Главным критерием эффективности лечения больных НМРЛ III стадии являются сроки обнаружения рецидивов и метастазов. В таблице 9 представлены данные о частоте и сроках прогрессирования НМРЛ у больных исследуемых групп по результатам 3-летних наблюдений. В основной группе прогрессирование заболевания произошло у 14 (40,0±8,3 %) больных. Причем в первый год наблюдения признаки прогрессирования обнаружены у 4 больных, во второй год - у 6, в третий год - у 4. У 9 (25,7±7,4 %) пациентов зарегистрированы отдаленные метастазы (у 6 пациентов в головной мозг и у 3 - в печень), у 3 (8,6±4,7 %) пациентов -сочетанный рецидив и отдаленные метастазы, у 2 (5,7±3,9 %) - местный рецидив. Таблица 9 - Частота и сроки выявления метастазов и местных рецидивов рака легкого в зависимости от метода лечения (по результатам 3-летних наблюдений)
В контрольной группе прогрессирование заболевания за счет отдаленного метастазирования выявлено в 11 (39,3±9,2 %) случаях из 18 (64,3±9,1 %), у 5 (17,9±7,2 %) больных возник местный рецидив. Следует также отметить одновременное развитие местного рецидива и появление отдаленных метастазов после операции у двух больных на 6-м и 10-м мес наблюдения. Причем в первый год наблюдения прогрессирование появилось у 9 больных, во второй год - у 6, в третий год-у 3.
У больных исследуемых групп местный рецидив развивался в большинстве случаев (79,3±5,1 %) в зонах регионарного метастазирования в области резецированного участка стенки грудной клетки, диафрагмы и лишь в 20,8±5,1 % случаев в культе резецированного бронха. Прогрессирование процесса за счет отдаленного метастазирования проявлялось наиболее часто поражением печени (46,1±6,3 %), затем костей скелета (34,9±6,0 %), головного мозга (12,7±4,1 %), противоположного легкого (6,3±3,1 %), надпочечников (6,3±3,1 %), плевры (6,3±3,1 %) и прочих органов (3,2±2,2 %). Кажущееся несоответствие цифр объясняется тем, что у некоторых больных наблюдалось метастатическое поражение нескольких различных органов. Таким образом, в период трехлетнего наблюдения у пациентов ос 64 новной группы (комбинированное лечение) в сравнении с контрольной было достоверно меньшее количество развившихся локорегиональных рецидивов (5 и 7 соответственно) и отдаленных метастазов, безрецидивный период в основной группе составил 18,3 мес, в группе контроля - 13,7 мес. За трехлетний период наблюдения в основной группе умерло 7 больных, а в контрольной группе - 14 больных.
Для оценки отдаленных результатов комбинированного лечения была изучена одно-, двух- и трехлетняя безрецидивная и общая выживаемость больных в обеих группах (рисунки 3.8, 3.9). Достоверность различий между значениями выживаемости в исследуемых группах определялась с помощью обобщенного показателя х2 Однолетняя безрецидивная выживаемость в основной группе составила 88,6±6,1 %, в группе с только хирургическим лечением - 64,3±14,1 % (различия статистически достоверны, х =4,1; р 0,05). Показатель 2-летней безрецидивной выживаемости при комбинированном лечении составил 71,4±10,7 %, тогда как в контрольной группе два года без признаков рецидива прожили 46,4±20,3 % больных. Различия статистически достоверны (х =4,0; р 0,05). Показатель 3-летней безрецидивной выживаемости больных в основной группе составил 60,0±13,8 %, в кон-трольной группе - 35,7±25,4 %. Различия статистически значимы (х =4,2; р 0,05).
Был проведен сравнительный анализ показателей 3-летней общей выживаемости в зависимости от вовлечения в процесс регионарного лимфатического аппарата. Полученные данные свидетельствуют, что имеется прямая зависимость между вовлечением все большего количества групп регионарных лимфатических узлов и ухудшением отдаленных результатов лечения.
Выживаемость больных раком легкого и экспрессия генов множественной лекарственной устойчивости и монорезистентности
У 2 (2,9±2,0 %) пациентов основной и контрольной групп с развившейся эмпиемой плевры проведена активная консервативная терапия, в результате которой воспаление было купировано.
Нагноение послеоперационной раны в основной группе отмечено только у 1 (2,8±2,7 %) больного. В контрольной группе нарушений репаративных процессов не выявлено.
Полученные результаты соответствуют литературным данным о частоте послеоперационных осложнений в ведущих пульмонологических клиниках России и за рубежом и находятся в пределах среднестатистического показателя.
Непосредственно после оперативного вмешательства в контрольной группе умерли 2 (6,2±4,3 %) пациента. В основной группе смертельных исходов не наблюдалось несмотря на проведение предоперационной химиотерапии, которая является агрессивным фактором воздействия на организм пациента. У одного больного в контрольной группе причиной смерти была тромбоэмболия крупных ветвей легочной артерии после пневмонэктомии. Второй больной умер от нарастания сердечно-сосудистой недостаточности из-за развившегося острого инфаркта миокарда (3,1 ±3,0 %).
После хирургического этапа лечения всем пациентам основной группы проводились курсы адъювантной химиотерапии. Всего было проведено 105 курсов послеоперационной химиотерапии. Степень токсичности послеоперационной химиотерапии оценивалась аналогично осложнениям неоадъювантной химиотерапии, т. е. с помощью шкалы CTC-NCI. В целом осложнения при проведении послеоперационной химиотерапии встречались несколько чаще осложнений предоперационной химиотерапии, что, по-видимому, связано с увеличением количества курсов химиотерапии, а также с истощением организма после обширного хирургического вмешательства.
Главным критерием оценки новых методов лечения у онкологических больных являются отдаленные результаты. По данным литературы первые два года после оперативного вмешательства при местно-распространенном немелкокле-точном раке легкого считаются критическим периодом, в течение которого выявляется наибольшее количество рецидивов и отдаленных метастазов.
Трехлетние результаты прослежены у 63 из 68 пациентов исследуемых групп. В группе больных, получавших комбинированное лечение, без признаков рецидивирования и метастазирования 3 года жили 28 из 35 больных, что составило 80,1+5,6 %. Прогрессирование заболевания наблюдалось у 11 (31,4±2,8 %) больных.
Таким образом, в результате трехлетнего наблюдения установлено, что проведение комбинированного лечения в основной группе достоверно уменьшило количество развившихся локорегиональных рецидивов и отдаленных метастазов по сравнению с контрольной группой (только хирургическое лечение).
Для оценки отдаленных результатов комбинированного лечения была изучена одно-, двух- и трехлетняя безрецидивная и общая выживаемость больных в обеих группах. Одно-, двух- и трехлетняя безрецидивная выживаемость в основной группе составила 88,6±6,1 %, 71,4±10,7 % и 60,0±13,8 %, а в группе с только хирургическим лечением - 64,3±14,1 %, 46,4±20,3 % и 35,7±20,3 % соответственно (различия статистически достоверны, р 0,05). Показатель общей одно-, двух- и трехлетней выживаемости больных в основной группе составил 97,1±2,9 %, 88,6±6,1 % и 80,5±8,5 %, в контрольной группе - 75,0±10,9 %, 57,1±16,4 % и 50,0±18,9 % соответственно. Различия в сравниваемых группах статистически значимы (р 0,05).
Было проведено исследование экспрессии основных генов МЛУ (АВСВ1, АВСВЗ, АВСС1, АВСС2, АВСС5, ABCG1, ABCG2, GSTP1, MVP) и монорезистентности (BRCA1, ERCC1, RRM1, ТОРІ, ТОР2А, TUBB3, TYMS) в опухолевой ткани, здоровых бронхах и нормальной ткани легких после проведения НАХТ по схеме винорелбин/карбоплатин. Тотальная РНК выделялась при помощи высококачественных наборов немецкой фирмы Qiagen, для получения кДНК на матрице РНК проводилась реакция обратной транскрипции. Уровень экспрессии генов оценивался методом количественной ПНР в режиме реального времени на полученной матрице кДНК с праймерами и зондами по технологии TaqMan оригинального дизайна. Экспрессия генов МЛУ и монорезистентности в опухолевой ткани и бронхах нормировалась на уровень экспрессии гена-рефери GAPDH и уровень экспрессии изучаемых генов в нормальной ткани легких, полученной во время оперативного вмешательства.
В нормальных бронхах экспрессия генов АВСВ1, АВСВЗ, ABCG1, ERCC1, GSTP1 и МУР после проведения НАХТ была значительно выше, чем в опухолевой ткани, за исключением гена ТОР2А, экспрессия которого в опухоли оказалась выше, чем в бронхах. По-видимому, это способствует значительному накоплению противоопухолевых химиопрепаратов в опухолевой ткани легких, а не в бронхах. Можно предположить, что высокая концентрация химиопрепаратов в опухолевых клетках обеспечивает более высокую чувствительность рака легкого по сравнению, например, с раком почки, астроцитомой, раком желудка, поджелудочной железы и печени, которые характеризуются повышенным предсуществующим уровнем экспрессии генов МЛУ [145, 202]. Это подтверждают данные GeneCard (http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=ABCBl&search=ABCB 1): самый высокий уровень экспрессии гена АВСВ1 наблюдается в коре надпочечников, почках, печени и мозге.
При изучении связи экспрессии генов МЛУ и монорезистентности с основными клинико-морфологическими параметрами не была установлена связь экспрессии генов с возрастом пациентов (данные не представлены) и лимфогенным метастазированием (только на уровне тенденции (р 0,1) отмечается повышенная экспрессия генов АВСВЗ, GSTP1 и МУР у больных с отсутствием лимфогенных метастазов). Факт тенденции к снижению экспрессии генов МЛУ у больных с отсутствием лимфогенных метастазов соответствует литературным данным [46, 98].
Установлено, что с повышением размера опухоли статистически значимо в опухолевой ткани снижается экспрессия генов ABCG1, ABCG2 и ERCC1 после НАХТ. При периферической локализации опухоли экспрессия генов МУР и ТОРІ выше, чем при центральной локализации, в два-три раза. Аденокарцинома по сравнению с плоскоклеточным раком отличается высокой экспрессией генов BRCA1, MVP, ABCB1 и TUBB3. Оценка вариабельности экспрессии основных генов МЛУ и монорезистенности в опухолевой ткани легкого после НАХТ в зависимости от различных клинико-морфологических параметров имеет важное значение с точки зрения формирования подхода к персонифицированному назначению схемы адъювантной химиотерапии. Для всех изученных генов МЛУ хорошо известна их субстратная специфичность, а для генов монорезистентности известно, мишенями каких лекарственных средств они являются и соответственно связаны с чувствительностью/резистентностью к каким химиопрепаратам. Оставался вопрос, какой уровень экспрессии этих генов считать «хорошим» (связанным с чувствительностью), а какой уровень считать «плохим» (связанным с резистентностью). Несомненно, данная работа позволяет подойти к пониманию «что такое хорошо и что такое плохо» и какой уровень экспрессии конкретного гена принять в качестве порога для назначения в адъювантной терапии того или иного химиоп-репарата.
Важным результатом настоящего исследования является оценка экспрессии генов МЛУ и монорезистентности в опухолевой ткани после НАХТ у больных с частичной регрессией и стабилизацией. Установлено статистически значимое снижение уровня экспрессии гена ERCC1 (р=0,02) у больных с частичной регрессией, по сравнению с больными со стабилизацией процесса. Однако необходимо обратить внимание на явную тенденцию к снижению уровня экспрессии большинства генов МЛУ и монорезистентности в опухоли легкого больных с частичной регрессией по сравнению с опухолью больных со стабилизацией. Этот результат подтверждается в нескольких клинических исследованиях на опухоли молочной железы [132, 153].
