Введение к работе
Актуальность проблемы
Рак желудка - широко распространенное злокачественное новообразование, занимающее одно из первых мест среди онкологических заболеваний. Длительное время это грозное заболевание оставалось ведущей причиной смертности от онкологической патологии во всем мире. В последнее время частота рака желудка в экономически развитых странах постепенно снижается и в настоящее время он занимает второе место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди мужчин (12,7%) и третье место - среди женщин (8,9%) в России (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2002). Однако, несмотря на стабильное снижение заболеваемости и смертности, проблема раннего выявления рака желудка и разработка новых подходов к адъювант-ному лечению этого заболевания, мало чувствительного к традиционным видам химио- и лучевой терапии, на сегодняшний день остается актуальной.
В связи с этим не теряет своей значимости разработка новых подходов к общему прогнозу заболевания и выбору наиболее адекватных схем лечения для каждого больного. Большое внимание в этой области уделяется различным молекулярным и клеточным маркерам, характеризующим биологические свойства опухоли. Они могут быть полезны, по крайней мере, в трех ситуациях. Во-первых, для выявления пациентов с очень хорошим прогнозом, для которых осложнения и стоимость адъювантного лечения не будут оправданы имеющимся риском рецидива. Во-вторых, для выявления группы больных с плохим прогнозом, которым требуется более агрессивное адъювантное лечение. И, в-третьих, для определения чувствительности или резистентности к конкретным видам терапии. Кроме того, на основании исследований молеку-лярно-биологических особенностей опухоли может быть создана новая стратегия лечения, непосредственно влияющая на определенные молекулярные и биологические процессы.
Знание специфических биологических характеристик опухоли может помочь в усовершенствовании существующих схем терапии, а также в разработке новых подходов к лечению и общему прогнозу. К таким биологическим характеристикам злокачественной опухоли относится ее способность к инвазии и метастазированию, основным механизмом которой является разрушение окружающей базальной мембраны и внеклеточного матрикса ассоциированными с
опухолью протеазами. Как известно, протеазы также участвуют в процессах метастазирования и неоангиогенеза. Центральное место среди протеолитиче-ских систем, регулирующих метастазирование и инвазию, безусловно, принадлежит каскаду активации плазминогена, в первую очередь, активатору плазми-ногена урокиназного типа (uPA) (Mignatti P., Rifkin D., 1993, 1996; E.C. Гер-штейн, Н.Е.Кушлинский, 2000).
Определение уровня и соотношения экспрессии различных компонентов системы активации плазминогена в опухолевой ткани может служить показателем инвазивной и метастатической активности опухоли, являясь биологически значимым фактором прогноза. В тоже время подавление активации плазминогена на различных уровнях (ингибирование активаторов, торможение их связывания с рецепторами) может стать одним из подходов к разработке новых схем противоопухолевой антиметастатической терапии.
В настоящее время при некоторых локализациях (рак молочной железы, рак яичников, рак толстой кишки) показано клиническое и прогностическое значение активаторов плазминогена (Duffy M.J., 1999, Герштейн Е.С. с соавт., 2000, 2001, 2002, 2003). Однако при раке желудка подобного рода изыскания практически не проводились. Это и послужило основанием для проведения данного исследования.
Цель исследования: изучить клиническое значение различных компонентов системы активации плазминогена - активаторов плазминогена урокиназного (uPA) и тканевого (tPA) типов и их ингибитора (PAI-1) в опухолях больных раком желудка.
Поставленная цель достигалась решением следующих задач:
Определить концентрацию uPA, PAI-1 и tPA в цитозолях опухолей больных раком желудка и неизмененных тканей желудка.
Провести сравнительную оценку состояния системы активации плазминогена в опухолевых и гистологически неизмененных тканях желудка.
Сопоставить полученные данные с клиническими особенностями и результатами морфологических исследований у больных раком желудка.
Определить прогностическое значение компонентов системы активации плазминогена при раке желудка.
Научная новизна
Впервые в отечественной практике на большом клиническом материале исследовано состояние системы активации плазминогена в опухолях и гистологически неизмененных тканях больных раком желудка. Изучена взаимосвязь этих показателей с основными клинико-морфологическими особенностями опухолей и выживаемостью больных после оперативного лечения.
В результате проведенных исследований выявлена взаимосвязь инва-зивной и метастатической активности рака желудка с состоянием системы активации плазминогена в опухоли и оценена возможность клинического и прогностического использования иммуноферментного определения активаторов плазминогена у больных раком желудка.
Практическая значимость
Полученные результаты иммуноферментного исследования компонентов системы активации плазминогена у больных раком желудка свидетельствуют о том, что повышенная по сравнению с нормальной тканью экспрессия uPA и его ингибитора PAI-1 в опухоли, а также пониженная экспрессия tPA являются характерными особенностями рака желудка. Показано, что с повышением уровня uPA и PAI-1 в цитозолях опухолей происходит снижение общей продолжительности жизни больных раком желудка. Данный факт является теоретическим обоснованием для определения инвазивной и метастатической активности опухолей данной локализации, а в соответствии с этим, можно оценивать прогноз течения заболевания и планировать проведение адъювантной терапии, что, безусловно, будет способствовать увеличению продолжительности жизни пациентов.
Основные положения, выносимые на защиту
У больных раком желудка отмечается повышение экспрессии uPA и PAI-1 и снижение уровня tPA в опухолевой ткани по сравнению с неизмененной тканью желудка.
По мере увеличения стадии заболевания в опухоли значительно возрастает активация плазминогена по урокиназному типу с параллельным увеличением уровня PAI-1.
Увеличение уровня экспрессии uPA и PAI-1 в опухолевой ткани достоверно сопровождается снижением общей продолжительности жизни больных раком желудка.
Апробация работы
Апробация диссертации состоялась на совместной научной конференции сотрудников кафедр онкологии с лучевой терапией и диагностикой, биохимии, общей хирургии Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко и отделения клинической химии Воронежского областного клинического лечебно-диагностического центра 17 октября 2003 года. Материалы работы представлены на VI и VII Российской онкологической конференции (Москва, 2002, 2003), ISFP/IFRS Conference (Мюнхен, 2002), 14 International congress on anti-cancer chemotherapy (Париж, 2003), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкогаст-роэнтерологии» (Барнаул, 2003).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них 3 в зарубежной печати.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора данных литературы, клинической характеристики материала и методов исследования, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы, включающего 10 отечественных и 104 зарубежных источников. Работа изложена на 113 страницах машинописного текста, содержит 7 таблиц и 15 рисунков.
![Клиническое значение фактора роста эндотелия сосудов и компонентов системы активации плазминогена при раке эндометрия [Электронный ресурс]](/i/i/4243/210076.png "Клиническое значение фактора роста эндотелия сосудов и компонентов системы активации плазминогена при раке эндометрия [Электронный ресурс] Грицаенко Евгений Викторович")
