Содержание к диссертации
Введение
1. Реакция хлорметилирования ароматических соединений 6
1.1. Хлорметилирование действием формальдегида и хлороводорода 7
1.2. Хлорметилирование действием хлорметиловых эфиров 19
1.3. Применение хлорметильных производных ароматического и гетероциклического рядов 28
2. Разработка методов получения азотсодержащих соединений на основе хлорметилированных ксилолов 30
2.1. Исследование реакции хлорметилирования изомерных ксилолов 30
2.2. Синтез (М^-дизамещенных диметилбензиламинов 46
2.3. Синтез диметилбензиловых эфиров N,N -дизамещен-ных аминоуксусных кислот 57
2.4. Синтез N -моно- и N,N-дизамещенных аминоспир-тов, содержащих диметилбензильные радикалы 65
2.5. Циклизация М -замещенных аминоспиртов в N -замещенные оксазолидшы к 1,3-тетрагидрооксазины, содержащие диметилбензильные радикалы 74
2.6. Получение эфиров N -(диметшібензші)-М -(2-окси-этил)аминоуксусных кислот и их гидрохлоридов 79
2.7. Синтез диметилбензиловых спиртов и простых эфиров на их основе 91
3. Изучение биологической активности синтезированных азотсодержащих соединений 98
4. Экспериментальная часть 122
Выводы 129
- Хлорметилирование действием хлорметиловых эфиров
- Синтез (М^-дизамещенных диметилбензиламинов
- Циклизация М -замещенных аминоспиртов в N -замещенные оксазолидшы к 1,3-тетрагидрооксазины, содержащие диметилбензильные радикалы
- Синтез диметилбензиловых спиртов и простых эфиров на их основе
Введение к работе
В связи с интенсивным развитием химической промышленности в последние годы проводится постоянный поиск перспективных методов превращении нефтехимического сырья (в том числе и ароматических углеводородов) в различные химические продукты, имеющие обширную и разностороннюю сферу применения. К последним, в частности, относятся аминопроизводные различных типов, которые играют огромную роль в жизнедеятельности животного и растительного мира, а также широко используются при получении красителей, пластификаторов, поверхностно-активных веществ, фармацевтических препаратов, присадок к топливам и маслам, ингибиторов коррозии, стимуляторов роста растений и т.д.
Однако, несмотря на наличие многочисленных исследований, посвященных вопросам получения (как препаративного, так и промышленного), химическим превращениям, изучению свойств и областей практического применения, народное хозяйство в настоящее время ощущает острый дефицит в различных аминопроизводных.
До настоящего времени в литературе имелись крайне ограниченные данные о синтезе аминов, аминоспиртов и аминокислот, содержащих диметилбеязильные фрагменты, а также полностью отсутствовали сведения о возможных областях их практического применения, в частности, в качестве биологически активных препаратоз. Определенный интерес в качестве подходящего и доступного сырья для получения таких химических продуктов могут представить изомерные ксилолы. Они легко вступают в различные химические превращения, например, хлорметилируются по реакции Блана, превращаясь при этом в соответствующие диметилбензилхлориды. Хлорел е-
5.
тильные производные ксилолов представляют значительный интерес в качестве удобных и перспективных полупродуктов для целого ряда синтезов, в том числе и для получения указанных выше амино-производных.
В связи с вышеизложенным разработка новых методов синтеза аминопроизводных с целью увеличения их ассортимента, поиск оптимальных условий их получения из хлорметилышх производных ксилолов е изучение их свойств представляет собой актуальную задачу, решение которой имеет теоретическое и прикладное значение. Следует отметить, что изучение методов получения аминопроизводных, включающих диметилбензильные фрагменты, с использованием изомерных ксилолоз, позволит открыть новые возможности использования таких продуктов нефтехимического производства в органическом синтезе.
На кафедре органической химии Азербайджанского медицинского института им. Н. Нариманова в течение многих лет проводятся систематические исследования в области синтеза аминов с широким спектром биологического действия. Настоящая диссертационная работа является развитием и продолжением этих исследований и посвящена синтезу, исследованию химической природы и изучению биологической активности аминов, аминоспиртов и аминокислот, содержащих диметилбензильные радикалы.
В соответствии с этим целью данной работы являлось:
Систематическое исследование реакции хлорметилирования изомерных ксилолов и разработка удобных препаративных методов синтеза диметилбензилхлоридов.
Разработка эффективных способов получения аминопроиз-водных на основе доступных и реакционноспособных диметилбензилхлоридов, обеспечивающих высокий выход и чистоту целевых продуктов.
6.
3. Изучение биологической активности некоторых из синтезированных соединений.
Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, выводов, списка литературы и приложении с результатами испытаний соединений.
В первой главе приводится обзор литературы, в котором рассматриваются современные данные о реакции хлор-метилирования ароматических и гетероциклических соединений. Бо второй главе изложены результаты исследований по синтезу и химическим превращениям аминопроизводных, содержащих диметилбензильдьЕ радикалы, и проведено их обсуждение. Третья глава посвящена результатам биологических испытаний синтезированных соединений. Четвертая глава представляет собой экспериментальную часть.
7.
Хлорметилирование действием хлорметиловых эфиров
Другой важной группой хлорметилирующих агентов являются хлорметиловые эфиры, главные/ образом, монохлорметиловый(МХМЭ) и в6,о6 -бис-хлорметиловый (ЕХМЭ) эфиры. Впервые хлорметилирование хлорметилалкиловыми эфирами было описано в 1913 г. Соммле /76/. Действием d-монохлоралкиловых эфиров на бензол в присутствии AlCIg и CS2 была получена смесь алкилбензилового эфира и бензил- хлорида. По мнению автора /76/, первичныгл продуктом является эфир, который легко превращается в хлорметилзамещеяное под действием HCI, выделяющегося в ходе реакции. Хлорид алюминия обычно вызывает дальнейшие реакции конденсации с образованием дифенилметана и высокомолекулярных продук- тов, поэтому в данной реакции чаще всего использовались BnCL,, SbCIt- или SnCI . Локк /50/ показал, что оптимальные условия для хлорметилирования действием МХМЭ создаются при проведении его в присутствии хлорида цинка как катализатора, в гетерогенной среде с использованием избытка ароматического соединения в качестве растворителя. Хлорметилировашш о/., d -бис-хлорметиловым эфиром впервые было также осуществлено при получении бензилхлориде и родственных соединений /30/. Б качестве хлорметилирующего агента использовался неочищенный продукт, полученный при действии хлорводоро-да на формальдегид или водный раствор формальдегида, который содержит в основном БХМЭ. В этой смеси присутствует также некоторое количество МХМЭ, так как формальдегид содержит примесь метанола, s взаимодействие СН ОН, СН О и НСІ является, как известно, препаративным методом синтеза МХМЭ /77/. Было показано /78/, что смесь, получающаяся при пропускании НСІ в формальдегид, содержит, помимо МХМЭ и БХМЭ, бис-хлорметил-ацеталь формальдегида CEgCOCEgCI » который также способен служить хлорметилирующим агентом. Следует подчеркнуть, что смесь МХМЭ и БХМЭ, обычно применяемая при хлорметилировании, всегда содержит примесь HCI, так как получается при пропускании НСІ в формалин и вводится в реакцию без предварительной очистки. Из приведенных данных можно заключить, что при хлорметили-ровании действием СНоО и ЇЇСІ могут образоваться БХМЭ и МХМЭ. Воз-мояшо, что в случае хлорметилирования дезактивированных ароматических соединении в водной среде скорость образования эфиров невелика. В то же время хлорметилирование дезактивированных ароматических соединений параформом и хлороводородом в присутствии HgSO t олеума или HSOgCI протекает фактически в условиях, в которых препаративно синтезируют БХМЭ /79/.
Хлорметилирование дезактивированных ароматических соединений протекает довольно медленно и поэтому скорость реакции вполне может быть сопоставима со скоростью образования БХМЭ в реакционной среде. При этом активность БХМЭ выше, чем МХМЭ /30/; кроме того,- она существенным образом зависит от применяемых катализаторов, а также различных примесей и добавок. В настоящее время хлорметиловые эфиры широко используются в качестве хлорметилирующих агентов для разнообразных ароматических и гетероароматических соединении, сильно различающихся по реакционной способности. G этой точки зрения мокно выделить три группы соединений: 1. Хлорметилирование активных ароматических соединений (углеводородов с ориентантами I рода и гетерониклов) обычно проводят действием МХМЭ в уксусной кислоте /80-82/ или в С52 в присутствии SnCI4 при 0С /83/. 2. Соединения, содержащие одновременно активирующие и дезактивирующие заместители, например, нитрофенолы, хлорметилируют действием МХМЭ или БХМЭ при нагревании в присутствии катализаторов, обычно хлорида цинка /84,85/. 3. В случае дезактивированных соединений обычно действуют хлорированными эфирами в серной кислоте или олеуме, ішогда в при- сутствии хлорсульфоновой кислоти /86-88/. Заместители влияют на скорость реакции в случае хлорметило-вых эфиров так же, как и при использовании формальдегида и НСІ. В частности, заместители с +Т-эффектом ускоряют реакцию; например, скорость хлорметилирования действием ЖМЭ мезитилена значительно выше, чем бензола /76/. На примере соединений ряда изо-ксазола было показано, что при наличии в кольце метильнои или фе-нильной групп реакция облегчается, причем во всех случаях хлорь-метильная группа направляется в 4-ое положение изоксазольного цикла /89,90/: R = Н, СНо» СлНс; R = Н, СНо Подобные результаты были получены также при хлорметилирова-нии 1,2,3-ТИА- и селенадиазолов и их гомологов /91-93/. Хлорме-тильная группа вступает в положение 4; реакция облегчается введением электронодонорных и затрудняется при наличии электроноак-цепторных заместителей.
Было показано, что фенолы и алкилфенолы хлорметилируются легко, но сразу же вступают в дальнейшие реакции конденсации /94,95/. Поэтому до настоящего времени не удалось выделить хлор-метилзамещенных фенолов. Ромадан ж сотрудники /96,97/ проводили хлорметилирование п-алкоксиалкилбензолов различными методами и показали, что основным продуктом реакции является 2-алкокси-5--алкилбензилхлорид (выход 96-99 %), тогда как второй изомер образуется в количестве 1-4 %: Введение в ароматическое кольцо заместителей, обладающих -3"-эффектом, а тем более -Т- и -М-эффектами, затрудняет хлор-метилирование хлорметиловыми эфирами (как и в случае использования смеси CHoO + HCI). Для ароматических нитросоединений хлорметилирование осуществляется в жестких условиях - под действием таких сильных хлорме-тилирующих агентов, как БШЭ и МХМЭ, и в присутствии сильных минеральных кислот. Например, нитробензол при действии БШЭ в 96%--ной I SO (45-50, в течение недели) дает с выходом 35 % м-нит-робензолхлорид /100/. Было показано /101/, что при хлорметилировании п-нитротолуола БШЭ в зависимости от условий реакции образуются продукты моно- или бисхлорметилирования. Так, при проведении реакции в хлорсульфоновой кислоте или в 5 $-яом олеуме при ЮС с почти количественным выходом получается монохлорметилпро-изводное. Повышение температуры до 40-50С и использование 20--40 %-яого олеума или избытка хлорсульфоновой кислоты позволяет ввести в молекулу п-нитротолуо.ш две хлорметильше группы, В аналогичных условиях п-нитроэтилбензол дает 43 % 2-хлор-метил-4-нитроэтилбензола и 10 % соответствующего 2,6-бис-хлор-метилпроизводного; п-нитрокумол образует только продукт монозамещения, а п-нитро-трет-бутилбензол вообще не вступает в реакцию /102/. Имеются патентные данные /103,104/ о хлорметилировании фенолов, содержащих дезактивирующие заместители ( N02» галоген). Реакция проводилась в различных условиях: при действии БХМЭ в %S04 /103Л в смеси 55 %-ного олеума с БХМЭ /104/, однако во всех случаях образовывались только соответствующие монохлорме-тилпроизводные. Попытки ввести монохлорметильную группу в 5-нит-росалициловый альдегид общепринятыми методами оказались безуспешными; реакция протекает только при использовании избытка МХМЭ и AICI3 /Ю5/: Бензойная кислота под действием БХМЭ в серной кислоте превращается в смесь о-, м- и п-хлорметилбензойшх кислот с преобладанием мета-изомера /106,107/, Алкилбензойные кислоты в этих ке условиях дают бис-хлорметилыше производные /108/. Как и при хлорметилнровании формальдегидом и HCI при действии МХМЭ на алкиларнлкетоны группа CHgCI может направляться в боковую цепь; реакция проводится в присутствии эфирата ВГд в качестве катализатора /109,110/. Однако, при использовании избытка (2,5 моля) хлорида алюминия без растворителя с МХМЭ /III/ или под действием БХМЭ в присутствии 1,4 моля АІСІд в хлороформе /112/ хлорметильная группа вступает в мета-положение бензольного кольца.
Синтез (М^-дизамещенных диметилбензиламинов
Третичные амины, содержащие арилалкильные фрагменты, традиционно привлекают к себе большое внимание исследователей. Это объясняется превде всего значительной практической ценностью соединений этого типа. Известно, что третичные амины, включающие наряду с арилалкильными заместителями алкильные или гетероциклические радикалы, находят в настоящее время широкое применение при получении физиологически активных соединений с широким спектром биологического действия и некоторых лекарственных препаратов на их основе /167,168/, химических средств защиты растений /169/, пластификаторов и антистатиков для некоторых композиции /170/, присадок к топливам и маслам /171/, текстильно-вспомогательных веществ многопланового назначения /172/, а также в качестве полупродуктов для получения катионных поверхностно-активных веществ /173/. Б литературе имеется значительное количество исследований, посвященных синтезу, химическим превращениям и применению третичных аминов указанного типа. Однако в большинстве случаев трудная доступность исходных соединений, многостадийность и сложность синтеза, а в ряде случаев низкие выхода целевых продуктов делают способы получения таких производных лишь препаративными. Б связи с этим разработка простых и технологичных методов получения третичных аминов, поиск оптимальных условий их образования из дешевых и перспективных исходных продуктов представляет собой актуальную задачу, решение которой имеет ва;шое прикладное значение. В данном разделе диссертационной работы приведены исследования по синтезу некоторых представителей третичных аминов с использованием в качестве исходных соединении продуктов хлор-метилирования индивидуальных ксилолов и их смеси, а также некоторых вполне доступных вторичных алифатических и гетероциклических аминов - диэтиламина, пиперидина и морфолияа. Выбор указанных аминов в качестве исходных продуктов объясняется тем, что эти соединения наиболее часто применяются при получении различных биологически активных соединении. Синтез N,N -дизамещенных диметилбензиламшов /У - ХУІ/ проводили по следующей схеме: С целью поиска оптимальных условий получения третичных аминов У - ХУТ была детально изучена реакция взаимодействия 2,5--диметилбензилхлорида (П) с пиперидином.
Было рассмотрено влияние температуры реакции, мольного соотношения реагентов, продолжительности реакции, порядка смешения компонентов, а также природы растворителя на выход Ы-(2,5-диметилбензил)пиперидина (УІ). Б результате ряда опытов было установлено, что максимальный выход амина (80 % от теорет.) достигается при проведении реакции в растворе бензола или толуола при 70-80 и использовании небольшого избытка вторичного амина (мольное соотношение 2,5 диметилбензилхлорид : пиперидин - 1:1,25). Было также найдено, что наиболее целесообразно хлорпроизводное вводить в нагретую реакционную смесь постепенно, в течение 5-6-ти часов. Б качестве акцептора хлороводорода использовался 20 %-тш раствор СО , который добавлялся в реакционную смесь после завершения лить эту смесь и четко идентифицировать каждый из полученных изомеров. В ИК спектрах образцов третичных аминов У-ХУІ наряду с ранее установленными частотами поглощения, характерными для валентных и деформационных колебаний связей С-Н (алифатических и ароматических) и бензольного кольца, наблюдаются также интенсивные максимумы поглощения при 1405, I28G-I260 и 1050-1020 см , относящиеся к колебаниям связей С- N в алифатических шинах /164,165/. Кроме того в ИК спектрах N -замещенных пиперидинов ( П, II, ХП, ХУ.) и N-замещенных морфолинов (УП, X, ХШ и Ш) имеются полосы поглощения, характерные для данного гетероциклического фрагмента /174/. С целью получения водорастворимые производных NjN-дизаме-щенных диметилбензиламинов, что в ряде случаев является необходимым при использовании тех или иных препаратов в медицинской практике, некоторые из синтезированных соединений были превращены в четвертичные соли (ХУП-ХХУШ) при взаимодействии с алифатическими карбоновими кислотами Cg-Cy (ш-аиг о +R -COOH - rmH NHRR. cooG xvn- xxvrn Было найдено, что четвертичные аммониевые соли ХУП - ХШІ с количественным выходом образуются при нагревании до 80-85 в течение I часа эквимолекулярных количеств третичного амина и соответствующей кислоты. Синтезированные соли являются окрашенными маслообразными веществами, хорошо растворимыми в воде при комнатной температуре.
Характеристики четвертичных аммониевых солей ХУЇЇ - ХХЖ приведены в табл. 2.7. Их состав был установлен на основании данных элементного анализа, а строение подтверждено данными ИК спектров. Б ИК спектрах солеи ХУП-ХХУШ в высокочастотной области наблюдается широкая полоса поглощения при 3180-3055 см, характерная для валентных колебаний N -Н в солях аминов /163--165/. Интенсивные максимумы поглощения при 1580-1565 и 1350--1335 см" , согласно литературным данным /164/, следует отнести к валентным колебаниям карбоксильного аниона. Как видно из данных, приведенных в табл. 2.7 четвертичные аммониевые соли ХУП-ХХУШ являются вязкими продуктами с довольно низкими температурами застывания. Причем их температуры застывания понижаются с увеличением длины углеводородного радикала в молекуле кислоты. Было обнаружено, что при длительном хранении при комнатной температуре синтезированные четвертичные соли ХУП-ХХУШ постепенно разлагаются на исходные компоненты - т.е. на И -Дизамещен-яый диметилбензиламия и соответствующую карбоновую кислоту. Однако при повторном нагревании до 80-85 вновь образуются четвертичные аммониевые соли. 2.3, Синтез диметилбензиловых эфиров І М-дизамещенннх аминоуксусных кислот Известно, что сложные эфиры N-замещенных аминокислот обладают широким спектром биологической активности и находят применение в качестве лекарственных препаратов в медицинской практике и ветеринарки /167,168,176-179/. Однако до настоящего времени в литературе практически отсутствовали сведения о синтезе, свойствах и возможных областях практического применения диалкил-бензиловых эфиров аминоуксуснои кислоты. В связи с этим нам представлялось целесообразным осуществить синтез диметилбензиловых эфиров N -замещенных аминоуксусных кислот с использованием в качестве исходных соединений дшлетилбензилхлоридов, моноуксусной кислоты и некоторых вторичных аминов Сдиэтиламина, пиперидина и морфолина) - т.е. вполне доступных и недефицитных продуктов. В данной работе синтез указанных эфиров осуществлялся в две стадии: сначала при взаимодействии натриевой соли монохлоруксус-ной кислоты с диметилбензилхлоридами (І-ІУ) были получены диме-тилбензиловые эфиры монохлоруксусной кислоты (ХХІХ-ХХХЇ), которые далее при обработке вторичными аминами превращались в целевые дшетилбензиловые эфиры NfN -дизамещенных аминоуксусных кислот (ХХХП-XL ).
Циклизация М -замещенных аминоспиртов в N -замещенные оксазолидшы к 1,3-тетрагидрооксазины, содержащие диметилбензильные радикалы
В настоящее время можно отметитв все возрастающее внимание исследователей к синтезу производных оксазолидинов и тегра-гидро-1,3-оксазша. Это объясняется тем, что среди соединений этого ряда найдены высокоэффективные химиотерапевтические препараты для лечения и профилактики инфекционных заболеваний и злокачественных опухолей /167,168,186,187/. Известно /188-191/, что N -замещенные оксаэолидшш и 1,3--тетрагидрооксазины могут быть получены в результате циклокон-денсации N -монозвмещенных jb - или Т -аминоспиртов, соответственно, с алифатическими, ароматическими и гетероциклическими альдегидами. В соответствии с вышеизложенным мы решили распространить этот способ и на синтезированные в данной работе N -(циметилбензил) этаноламины (XLI - XL Ш) и З-Я-Сдшетилбен-зил)амиЕОПропаноды-1 (Х1ЛУ - ZLYI) и изучить взаимодействие этих аминоспиртов с формальдегидом. Циклоконденсацию N -замещенных аминоспиртов XL I - XL УІ с формальдегидом проводили при нагревании амшюспиртов с избытком параформа. Было навдено, что циклоконденсацо) N -замещенных аминоспиртов XLI - ХЬУІ с формальдегидом, взятым в виде пара-форма, следует проводить при нагревании компонентов (молярное соотношение аминоспирт : параформ =1 : 1,5) в бензоле до полного прекращения выделения воды ( 2-5 часов). В результате с высоким выходом (80-85 %) были синтезированы М-замещенные окса-золидинк (I- ЬП; к I) и 1,3-тетрагидрооксазины ( LIU - ІУ; 1г= 2), включающие диметилбензильные фрагменты. Константы и выход полученных гетероциклических соединений представлены в табл. 2.II, Как видно из данных этой таблицы, ок-сазолидины L-LII образуются с более высоким выходом, чем соответствующие 1,3-тетрагидрооксазиш (L1 - ЬУ), Следует также отметить, что циклизация производных моноэтаноламина (XLI -- XLHI) в оксазолидинн происходит гораздо легче, чем превращение производных З-амкнопропанола-1 (XLDT - ХЬУІ) в 6-ти членную гетероциклическую систему ( L III -ЬУ). Так, при образовании оксазолидинов L-LII для полного завершения цпклоконденсации необходимо кипячение компонентов в бензоле в течение 2-2,5 часов, тогда как при получении 1,3-тетрагидрооксазинов реакция завершается лишь через 4,5-5 часов.
Состав и строение синтезированных гетероциклических соединении L - 1У хорошо согласуются с данными элементного анализа, ИК и ПМР спектроскопии. Б ИК спектрах оксазолидинов L- LII и 1,3-тетрагидрооксазинов ЬШ - Ly наряду с частотами поглощения, характерными для колебаний отдельных элементов диметилбензильных радикалов, следует отметить ряд полос поглощения, специфичных для рассмат- риваемых гетероциклических систем. В спектрах всех соединений наблюдаются полосы переменной интенсивности в области 1295-1280, I23G-I220 и 1020-935 см , обусловленные валентными колебаниями С- N . Максимумы поглощения при 1275-1265 и 1075-1045 см"1 следует отнести к валентным колебаниям циклического фрагмента С-О-С /192/. Деформационные ж валентные колебания метиленових групп оксазолинового и 1,3-тетрагидрооксазинового циклов представлены, соответственно, полосами поглощения в области 1440-1450 ("ножничные" колебания СН2 в циклических системах без внутреннего сопряжения), 1240-1255, І000-І0І5, 2875-2915 и 2985-2990 см"1 /174/. Б Ж спектрах 1,3-тетрагидрооксазинов (LIH - ЬУ) в интервале 1349-1305 см" наблюдается несколько полос средней интенсивности, которые, согласно литературным данным /193/, следует отнести к веерным колебаниям метиленових групп 6-ти членного цикла. Характеристические полосы колебания оксазолинового кольца проявляются в виде нескольких интенсивных пиков при 1180--ІЇ75, ІІ65-ІІ60, ІІ20-І095 и 1080-1058 см"1 /194/; в то время как аналогичные полосы для 1,3-тетрагидрооксазинового цикла наблюдаются при І2І5-І200, ІІ40-ІІ20, Ш0-І090, 1085-1080, 960--952 и 895-885 см-1 /174/. Структура некоторых из полученных соединении была также подтверждена данными спектров ШйР (см. рис. II). Б спектрах ПМР оксазолидинов L - LIL, снятых в растворе СС1 , сигналы метиленових протонов в 4-ом положении цикла представлены несимметричным триплетом при 2,54-2,68 и.д. с расстояниями между крайними пиками 12-16 Гц. Сигналы метиленових протонов, находящихся во 2-ом и 5-ом положениях цикла, проявляются в виде сложного муль-типлета в интервале 3,32-3,68 м.д. интенсивностью в 4 протонные единицы. Сигналы протонов метиленового звена в бензильном фраг- менте образуют синглет при 4,02-4,06 м.д. /165/. Группа линий в интервале 6,84-7,06 м.д. соответствуют протонам ароматических колец, а синглеты, соответствующие 6-ти протонам, при 2,12--2,16 м,д. - двум метильным радикалам, связанным с бензольным кольцом /162/. 2.6. Синтез эфиров М-(дшетилбензил)-М-(2-оксиэтил)-аминоуксусных кислот .и их гидрохлоридов Как отмечалось выше (см. раздел 2.3), сложные эфиры N,N --дизамещенных аминоуксусных кислот представляют значительный интерес с точки зрения их практического применения. В целях расширения исследовании в этой области мк решили синтезировать сложные яфиры такого типа, используя в качестве исходных вторичных аминов М-(диметилбензил)этаноламияы (XLI - XLIH), получение которых описано в разделе 2.4. Синтез эфиров N -(дшетилбензил)-Ы (2-онсиэтил)ашшоук-сусных кислот ( L7I-XL І-XLiII) осуществляли алкилированием N --замещенных этаноламинов X LI - ХЫД эфирами монохлоруксуснои кислоты по следующей схеме: прямой этерификацией монохлоруксусной кислоты индивидуальными алифатическими спиртами C -CQ нормального строения в присутствии серной кислоты в толуоле. Константы и выход эфиров монохлоруксусной кислоты, используемых в данной работе, приведены в табл. 2.12 и хорошо совпадают с литературными данными.
С целью нахождения оптимальных условий получения сложных эфиров 1_У1-Ш1была детально изучена реакция взаимодействия М-(2,5-диметилбензил)этаноламина (XLI) и н-бутилового эфира монохлоруксусной кислоты, выбранных в качестве модельных соединений. Было исследовано влияние температуры, молярного соотношения исходных компонентов и продолжительности реакции на выход целевого продукта - н-бутилового эфира N -(2,5-диметилбен-зил)-Ы-(2-оксиэтил)аминоуксусной кислоты ( ЬУ1) (см. рис. 12). Влияние температуры на выход эфира L7I было изучено при проведении реакции в течение 5-ти часов при эквимолекулярном соотношении компонентов в кипящем бензоле, толуоле или ксилоле, соответственно. Как видно из данных, представленных на рис. 12 (кривая I), при проведении реакции при температуре выше 80-85 наблюдается резкое снижение выхода целевого эфира ЬУ1, поэтому в дальнейшем все реакции проводились при 80-85. Влияние молярного соотношения реагентов на выход эфира L7I было изучено при проведении реакции при этой температуре в течение 9 часов. Было найдено (см. рис. 12, кривая 2), что в указанных условиях наибольший выход эфира ЦУІ (43 %) достигается при молярном соотношении аминоспирт XLI : эфир хлоруксусяой кислоты, равном 1:1,2. Выбрав в качестве оптимальных параметров проведения процесса указанное соотношение компонентов и температуру 80-85 , мы далее исследовали влияние продолжительности реакции на выход, эфира LYI (см. рис. 12, кривая 3). Таким образом, в результате проведения данных серий опытов были выбраны следующие оптимальные условия синтеза сложных эфиров NjN-дизвмещенных аминоунсусных кислот LYI-UXIII: температура - 80-85; молярное соотношение вторичный амин (XLI -- XL11I) : эфир хлоруксусной кислоты, равное 1:1,2; продолжительность процесса - 10-12 часов. В этих условиях выход целевых эфиров L/Я составлял 2S-49 % (от теоретич,), причем выход этих соединений снижается с увеличением длины радикала в спиртовой части исходного эфира хлоруксусной кислоты (см. табл. 2.13). Довольно невысокий выход целевых эфиров аминоунсусных кислот ( ЦУІ -ШІІІ), по всей видимости, объясняется значительным экранированием NH-группы в исходных вторичных аминах, которое создается объемным диметилбензилышм радикалом и онсиэтильной группой. Такие пространственные затруднения, вызываемые заместителями, находящимися по соседству с реакционным центром, препятствуют подходу к нему реагента (эфира монохлоруксуснои кислоты) и тем самым снижают выход конечных продуктов.
Синтез диметилбензиловых спиртов и простых эфиров на их основе
Замещенные в кольце бензиловые спирты представляют значительный самостоятельный интерес, а также являются удобными промежуточными продуктами при получении различных соединений с ценными прикладными свойствами - антистатиков, лекарственных препаратов, пластификаторов, ингибиторов коррозии, химических средств защиты растений, оптических отбеливателей, присадок и т.д. Логическим продолжением работ по исследованию методов синтеза и химических превращений хлорметильных производных изомерных ксилолов являлось изучение их гидролиза с целью получения соответствующих диметилбеязиловых спиртов ( ЬХХІУ - ЬХХУІ). В результате ряда опытов было найдено, что диметилбензиловые спирты С ЬХХІУ - ЬХХУІ) легко образуются при непродолжительном нагревании (1,5-2 часа) при 50-60 соответствующих продуктов хлорметилироваяия ксилолов с 20 %-кшл водным раствором щелочи. Константы и выход синтезированных диметилбензиловых спиртов представлены в табл. 2.15 и для некоторых из них хорошо совпадают с литературными данными. Известно /169/, что некоторые простые эфиры аминодиолов обладают инсекционным действием и широко применяются в сельском хозяйстве. В связи с этим мы решили синтезировать ряд простых эфиров М,Н-дкзамещенных З-аминопропандиолов-1,2, используя в качестве исходных продуктов полученные диметилбеизиловые спирты, эпихлоргидрин и простейшие вторичные амины - диэтиламин, пиперидин и морфолин. Синтез диметилбензиловых эфиров N,N --дизвмещенных З-аминопропандиолов-1,2 ( ЬХХХ - ЬХХХУШ) был осуществлен в две стадии по следующей схеме: Первая стадия этих превращений - оксиалкилирование диметилбензиловых спиртов ( LXXiy - ЬХХУІ) - проводилась по известному методу /196/ при нагревании эквимолекулярных количеств реагентов в бензоле в течение 4-5 часов в присутствии каталитических количеств серной кислоты. Б результате с выходом 86-89 % были получены 3-хлор-1-(дшетилбензилокси)пропанолы 2 ( ЬХХУП -- LXXIX), характеристики которых представлены в табл. 2.16. Вторая стадия - взаимодействие хлорпроизводных ІХХУЇЇ - LXXIX со вторичными аминами - проводилась при использовании 10-12-ти кратного избытка соответствующего амина, который одновременно выполнял роль растворителя. Реакция проводилась при температуре 80-100 в течение 5-ти часов, в качестве акцептора хлороводорода применялся концентрированный водный раствор КОН.
Константы и выход синтезированных NjN-дизвмещенных 3--амино-1-(диметилбензшгокси)пропанолов-2 ( LXXX - 1.ХХХУШ) представлены в табл. 2.17. Состав и строение этих соединении установлены на основании данных элементного анализа и ИК спектров. В ИК спектрах синтезированных соединений LXXX - LXXOT в высокочастотной области наблюдаются широкие полосы поглощения при 3490-3400 см , характерные для валентных колебаний 0-Н, связанных межмолекулярнкми водородными связями /165/. Валентным колебаниям связей 0-Ы отвечает ряд полос средней интенсивности при 1085-1070 и 955-935 см" , что является типичным для колебаний таких связей в простых эфирах и вторичных спиртах /163/. В спектрах имеется также несколько узких полос переменной интенсивности при 1250-1235, ІІ35-ІГ70, II40-II35 и I035-IOI5 см"1, которые следует отнести к валентным колебаниям связей C-N . Согласно данным газожидкостной хроматографии частота синтезированных аминоэфиров составляла не ниже 97-98,8 %. Ряд синтезированных в ходе экспериментальной работы амияо-производных, содержащих диметилбеязильные фрагменты, были испытаны в качестве антимикробных и противогрибковых препаратов. Б настоящее время одной из главных задач медицинской науки является ведение усиленной и безотлагательной борьбы против инфекционных микробов и грибков. Как известно, существуют различные виды микробных и грибковых болезней, среди которых особой опасностью для живого организма обладают инфекционные болезни, вызываемые попаданием в живой организм таких микробов, как си-негнойные, кишечные, спороносные палочки, стафилококки и ряда других. Для ведения борьбы с этими микробами применяются различные препараты, в основном антимикробные, тормозящие рост и размножение микробов или убивающие их, или же иммунологические препарата, помогающие живому организму справиться с микробами и нейтрализовать ядовитые продукты их жизнедеятельности. Наиболее эффективными среди этих препаратов ЯЕЛЯЮТСЯ антибиотики, к которым, к сожалению, микробы рано или поздно приобретают устойчивость. Поэтому изыскание более активных и высокоэффективных препаратов постоянно находится в поле зрения исследователей, работающих в этой области. Руководствуясь вышеизложенным, некоторые представители синтезированных в данной работе азотсодержащих соединении были подвергнуты широкому испытанию в качестве препаратов антимикробного и противогрибкового действия. Испытания проводились совместно с коллективом кафедры микробиологии Азербайджанского государственного медицинского института (АШ) ш. Н, Наршанова. Изучение антимикробной активности синтезированных соединений проводилось в сравнении с широко применяемыми для этой. цели веществами: спиртом, карболовой кислотой, хлорамином, риванолом и нитрофунгином.
Антимикробную активность синтезированных соединении изучали эмулъсионно-контактным методом, а также методом серийного разведения в жидкой и твердой питательных средах на спектре из нескольких штаммов микроорганизмов. В качестве тест-культур были выбраны следующие бактерии: граммноложительяые (стафилококк, стрептококк), граммотрицатель-ные (серреция, кишечная и синегнойная палочки), спороносные (антракоид 1312), кислото-устойчивые (шшробактерии Б-5), а также грибы: аспергилле, кандида албиканс, эпидермофитон Кауфман-Вольф. Б опытах с бактериями использовали MFLA рН 7,4, бульон Хот-тингера (мясо-пептоняый бульон с 10 % нормальной лошадиной сывороткой). Для грибов была взята среда Сабуро. Степень разведения соединений составляла I : 2000. Микробная нагрузка составляла 500 млн. микробных тел в I мл, которой в каждую пробирку добавляли по ОД мл. Высева производились через 10-20-30-40-50-60 мин. Длительность инкубации для бактерий составляла 18-24 часа при 37, для грибов - 1—3—10 дней при 28. Анализ полученных данных по антимикробной активности синтезированных соединений, исследованных с применением дискового метода, позволил свести их в сравнительные таблицы 3.1, 3.2 и 3.3. Из данных, приведенных в табл. 3.1 (дискового метода) видно, что в сравнении с контрольными веществами синтезированные в данной работе диметилбензиламины обладают более высокой антимикробной и противогрибковой активностью против всех тестов культур. Из испытанных N -дизамещенных дшетилбензиламинов 2,5-( УІ ) и 3,4-дшетилбензилпиперидин (II ), 2,5-диметилбен-зилдиэтиламин (У ), а также все три изомера N -диметилбен-зил(моршолинов) (УЇЇ, X и ХШ) относятся к умеренно действующим, а 3,4- ( УШ ) и N -(2,4-диметилбензил)диэтиламин (XI ), а также N -(2,4-дшетилбензил)пшеридин ( ХП ) - к сильнодействующим препаратам. Последние представляют практический интерес и могут быть использованы в ветеринарии, в медицине и фармакологии в качестве биологически активных соединений (см. при-лож. и I). Наибольшей активностью по сравнению с контрольными веществами обладают также диметилбензиловые эфиры N,N -дизамещенных аминоуксусных кислот, а также гетероциклические соединения -N-замещенные оксазолидины и 1,3-тетрагидрооксазины (табл. 3.2 и 3.3). Причем активность этих соединении теснейшим образом связана с природой фрагментов, содержащихся в их молекулах, а также - с расположением метнльных групп в бензольном кольце. Так, например, при сравнении активности диметилбензиловых эфи-ров аминоуксусных кислот и гетероциклических соединенші, содержащих диметилбензильные радикалы, следует отметить, что наличие в молекуле гетероциклического фрагмента придает соединению повышенную активность, причем эта активность существенно повыша-ется в случае N -замещенных оксазолидинов (табл. 3.3).
