Введение к работе
доктор медицинских наук Чехлатый Е.И.
Актуальность проблемы. Злоупотребление алкоголем и наркотиками является важной проблемой не только медицинского, но и социально-экономического характера (Иванец Н.Н. и др., 1997). Массовое злоупотребление психоактивными веществами (ПАВ) приводит к социально значимым последствиям – увеличению случаев отравления, травматизма, насильственных преступлений, а также способствует распространению инфекций, передающихся половым и инъекционным путем. Смертность от хронической алкогольной и наркотической интоксикации и связанных с ними расстройств составляет все более значительную долю в общей смертности населения (Кошкина Е.А., 2002). Несмотря на многообразие подходов к лечению зависимости от ПАВ, включающих различные психотерапевтические, фармакологические и немедикаментозные методики, эффективность терапии алкоголизма и наркоманий остается недостаточной. По данным российских авторов, воздержание от употребления героина в течение года после детоксикации при отсутствии дополнительного лечения отмечается у 5-9% больных героиновой наркоманией (Рохлина М.Л., Воронин К.Э., 1991; Иванец Н.Н., Винникова М.А., 2001; Чирко В.В., Демина М.В., 2002). В связи с этим особого внимания заслуживает разработка более совершенных методов выявления групп риска развития зависимости от ПАВ, новых технологий, направленных на первичную и вторичную профилактику, а также на предупреждение рецидивов заболевания. Следует ожидать более высокой эффективности исследований в этом направлении, если они будут основаны на углубленном изучении биологических механизмов формирования зависимости от ПАВ.
Анализ результатов нейрохимических исследований позволяет сделать вывод о принципиальном единстве центральных механизмов зависимости от алкоголя и опиатов (Koob G.F., 1998; Шабанов П.Д., Штакельберг О.Ю., 2000; Иванец Н.Н., Винникова М.А., 2001; Анохина И.П., 2002). Известно, что ПАВ действуют на определенные нейроанатомические, нейрофизиологические и нейрохимические образования, которые обеспечивают положительно-подкрепляющие свойства природных стимулов, отражающих базисные биологические и социальные мотивации, и необходимых для выживания (пища, вода, половой партнер, безопасность). Ключевое значение в реализации подкрепляющего действия природных стимулов и ПАВ играет мозговая «система награды» или «система положительного подкрепления» головного мозга, представляющая собой филогенетически древнюю регуляторную систему, функция которой опосредована лимбическими структурами (гиппокамп, миндалина, прозрачная перегородка, префронтальная кора, прилежащее ядро, латеральный гипоталамус и вентральная покрышка) и дофамин-, глутамат-, ГАМК- и опиоидергической нейротрасмиссией (Koob G.F., 1992; Kalivas P.W., 1993). Несмотря на большое количество экспериментальных исследований, свидетельствующих о том, что наркотики вызывают чрезмерную и длительную стимуляцию «системы награды», что приводит к ее нейроадаптивным изменениям, характер подобных изменений у людей остается малоизученным. Возможно, чувствительность к действию ПАВ определяется исходной активностью «системы награды», которая, в свою очередь, может быть генетически детерминирована. Этот аспект зависимости от ПАВ стал важной отправной точкой выполненной работы. Еще одной предпосылкой диссертационного исследования стало обнаружение и возможность оценки первично-подкрепляющих свойств у нефармакологических стимулов, таких как визуальные образы, вещества со сладким вкусом, денежный выигрыш (Aharon I. et al., 2001; Martin-Soelch C. et al., 2001; Kelley A.E., Berridge K.C., 2002). Поскольку эти стимулы являются релевантными для общей популяции и отражают состояние «системы награды», их использование позволяет провести сравнительную оценку изменений, происходящих при формировании зависимости.
Цель исследования: оценить функционирование мозговой «системы награды» в эксперименте (на моделях взаимодействия подкрепляющих свойств фармакологических и нефармакологических стимулов у линейных животных) и в клинике (у лиц с зависимостью от алкоголя и героина).
Основные задачи исследования:
-
Изучение чувствительности к первично-подкрепляющим свойствам этанола и сахарозы у мышей линий DBA/2 и C57BL/6.
-
Изучение влияния веществ с альтернативным нефармакологическим подкреплением на реализацию первично-подкрепляющих свойств веществ с фармакологическим подкреплением у мышей линии DBA/2.
-
Сравнительная оценка инсентивных стимульных (аттрактивных и аверсивных) свойств раздражителей различной модальности (привлекательные или непривлекательные зрительные образы, сладкий вкус, денежный выигрыш) у здоровых испытуемых и лиц, зависимых от ПАВ.
-
Изучение личностных характеристик испытуемых, влияющих на чувствительность к подкрепляющим свойствам веществ со сладким вкусом.
Положения, выносимые на защиту:
-
Первично-подкрепляющий потенциал фармакологических и нефармакологических стимулов генетически детерминирован.
-
Вещества с альтернативными нефармакологическими подкрепляющими свойствами могут подавлять реализацию первично-подкрепляющих свойств аддиктивных фармакологических веществ.
-
Зависимость от ПАВ проявляется дефицитом «системы награды» и ассоциирована с характерными личностными психофизиологическими характеристиками испытуемых, которые выявляются при оценке положительно- и отрицательно-подкрепляющих свойств нефармакологических стимулов.
-
Предпочтение сладкого может являться одним из фенотипических маркеров риска развития зависимости от ПАВ, и использовано в клинике в форме простого и специфичного теста.
Научная новизна.
Впервые доказано в эксперименте на животных реципрокное взаимодействие фармакологических и нефармакологических подкрепляющих стимулов, проявляющееся в том, что вещества со сладким вкусом могут подавлять выработку реакции внутривенного самовведения этанола у мышей.
Впервые показано, что нарушения мотивационной сферы при формировании зависимости от ПАВ проявляются не только при действии наркотических веществ, но и стимулов, вызывающих альтернативное подкрепление и релевантных для общей популяции (вещества со сладким вкусом, визуальные стимулы, денежный выигрыш).
Впервые выявлено, что предпочтение максимальной концентрации сахарозы ассоциировано с наличием зависимости от алкоголя или героина, а также наличием отягощенной наследственности по алкоголизму.
Впервые установлено, что ценность положительно-подкрепляющих свойств веществ со сладким вкусом может определяться различиями в личностном профиле испытуемых.
Показана высокая специфичность и прогностическая ценность теста на предпочтение сладкого в качестве фенотипического маркера риска развития зависимости от ПАВ у мужчин с отягощенной наследственностью по алкоголизму.
Научно-практическая значимость.
Теоретическая ценность исследования состоит в экспериментальном доказательстве реципрокного взаимодействия фармакологических и нефармакологических подкрепляющих стимулов.
Практическая ценность работы заключается в научном обосновании и предложении к использованию теста на предпочтение сладкого в качестве фенотипического маркера риска развития зависимости от ПАВ, а также применения этого теста в качестве одного из критериев отбора целевых групп для первичной профилактики зависимости от ПАВ.
Дано научное обоснование необходимости учета и повышения значимости альтернативных нефармакологических подкрепляющих стимулов, таких как денежное подкрепление, пищевое и половое поведение, эстетические ценности, при разработке и совершенствовании медицинских технологий, направленных на профилактику рецидивов алкоголизма и героиновой наркомании.
Реализация результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику учебной и научно-исследовательской работы Института фармакологии им.А.В.Вальдмана и кафедры фармакологии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. Основные результаты работы были доложены на научной сессии Института фармакологии им. А.В. Вальдмана СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (С.-Петербург, 1998), на 9 конгрессе международного общества по биомедицинскому изучению алкоголизма (Копенгаген, Дания, 1998), на научной сессии российского общества фармакологов (С.-Петербург, 1999), на 21 и 31 ежегодных международных конференциях общества по изучению алкоголизма (Хилтон Хэд, США, 1998; Вашингтон, США, 2008), на северобалтийских курсах по нейробиологии аддиктивных состояний (Турку, Финляндия, 2001), на Региональной конференции Европейской коллегии нейропсихофармакологии (Москва, 2005), на 68 ежегодной научной конференции Колледжа по проблемам наркотической зависимости (Скоттсдейл, США, 2006), на конференции «Психиатрия консультирования и взаимодействия» (Санкт-Петербург, 2006). По результатам исследования опубликовано 9 работ.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 140 страницах и состоит из введения, обзора литературных источников, описания материалов и методов исследований, результатов исследований и их обсуждения, заключения, выводов, списка литературы и приложения. Работа проиллюстрирована 23 таблицами и 8 рисунками. Литературный указатель содержит ссылки на 229 научных публикаций.
