Введение к работе
Актуальность проблемы. Интенсивное изучение патогенетических механизмов развития сврдачнс-сосудисгнх заболеваний способствовало созданию (большого количества новых лекарственных средств, воздействующих на разные звенья патологического процесса. В частности, благодаря установлению сходства ряда патогенетических механизмов гипертонической болезни и хронической недостаточности кровообращения (изменение водно-эдектролиткого обмена, кальциевая перегрузка клеток,.состояние симпагико-адреналовои системы) о большим успехом для лечения этих больных стали применять диуретики, антагониста кальция н Слокаторы бзта-адренорацапгоров.
Известно, что взаимосвязь мелщу водно-солевым гомеостазом и параметрами центральной и периферической гемодинамики осуществляется ренин-ангиотанзин-альдостероновой сисгвмой, которая играет весомую роль в формировании отечного и гипертензаонного синдромов. Кроме того, арп гипертонической болезни и недостаточности кровообращения чрезмерная активность этой системы может стать причиной резистентности организма к традиционный методам терапии, в чаотноотя к лечении диуретиками ( а.л.Мао Oregor, 1978; Ьео-netiooi , 1978) и антагонистами кальция (J.Keia «>6 al., 1976; L,Pasternak et al., 1977). Но, с другой стороны, указанную систему вследствие ее высокой активности можно было бы использовать как "мишень" для воздействия лекарственных средств. Однако этот аспект патогенеза до недавнего времени ве был доступен фармакологическому воздействию.
Пробел в этой области был заполнен благодаря синтезу в 1973 г. в Институте медицинских исследований Squibb в США первого перорального ингибитора акгиогензшшреврашающвго фермента
(Alffi) - каптоприла. Результаты клинического исследования и опит применения каптоприла показали высокую эффективность препарата в лечении больных с артериальными гидертензиямя в хронической недостаточностью кровообращения различной этиологии. В частности установлено, что ингибиторы АГО в отличие от традиционно применяемых периферических вазодилататороа способны повышать не только выживаемость (W.H.lee et al.,I9B6; J.Holta , 1986; И.Н. Hilger , I98S), но и качество жизни больных артериальными гипзр-твнзиями и хронической недостаточностьэ кровообращения (В.Реа-бапо її вії , 1989).
Однако опыт применения ингибиторов АШ еше невелик, а многие полоаення фармакотерапии ингибиторами А1Е> остаются спорными. В частности, до настоящего времени не уточнен механизм действия лекарств этой группы при различной активности решш-шгиотензин-альдостероновой системы, не определены критерии отбора больных для лечения, эффективность препаратов при длительном пршлекании, побочные действия и причины "ускользания" эффекта. Многие.аспекты регуляпии нейрогуморальной системы в условиях артериальной гипертензии и недостаточности кровообращения, взаимоотношения это* системы, с параметрами центральной и периферической гемодинамики, апектролнтного состава крови на фоне лечения ингибиторами АШ> не изучены.
Для повышения эффективности лечения ингибиторы АШ нередко сочетают с диуретиками, антагонистами кальция и бета-адренобло-катораш. Однако клинические показания, при которых комбинированная терапия оказывается оптимальной или недостаточно элективной, не выяснены. Не изучено также влияние комбинаций этих лекарств на активность* рвгаш-ангиотвнзин-альдостероновой системы, что важно для коррекции системы нейрогуморальной регуляции
гемодинамики.
Цель и задачи исследования. Целью исследования явилось изучение фармакокипетики, фармакодинамики и гуморальных эффектов ингибиторов AID у болышх с недостаточностью кровообращения, артериальной и легочной гипертэнзиея г.утеїд исслодоваїшя центральной и периферической гемодинамики, функционального состояния сердца и почек, функции внешнего дыхания, гуморальных (факторов регуляции артериального давления, а также определение клинической ценности ингибиторов Шй (калгоприла, тензисмина, рамипрвдга, ме-гиоприла) в качестве средства ионотерапии, решение вопроса о показаниях к применению ингибиторов АОЗ и внбор оптимального варианта комбинированной терапии их с другими кардоотрошгаш препаратами с учетом клинико-пагофизиологических вариантов течения заболевания.
В работа били поставлены следующие задачи:
-
Изучение фармаяокинетических параметров каптоприла поело однократного приема и длительной монотерапии у болышх с артериальной гипертензией, хронической недостаточностью кровообращения и хронической почечной недостаточностью для разработки оптимальных методов и схем лечения.
-
Исследование состояния гуморальных факторов регуляции артериального давления после однократного приема и длительной ионотерапии каптоприлш у больных с артериальными гипертензияш и хронической недостаточностью кровообращения при различной исходной активности раншг-ангаогепзяк-альдостероновой системы с целью уточнения механизмов действия и причин "ускользания'* эффекта ингибиторов MB).
-
Исследование параметров центральной и периферической гемодинамики у больных о артериальными гаяертензшми и хронической недостаточностью кровообращения и легочной гипертензией нос-
4 ло однократного ж курсового применения ингибиторов АІЙ (кагіто-прила, такзиоінша, рамкаршга, метиоприла) для определения времени начала терапевтического действия препаратов, выраженности и продолжительности их эффекта с целью оптимизации лечения ингибиторами А1Е>.
-
Эксперлментальноа изучение влияния антагонистов кальция и бета-адреноблокаторов на состояние ренин-англотензин-альдосте-роновой системы для выяснения механизмов, позволяюалх обосновать или ограничить применение этих препаратов с ингибиторами АН>.
-
Изучение фармакодинамического взаимодействия каатоприла с гшютиазидш, антагонистом кальция форидоноы, бега-адранобло-каторрчи и антагонистом альдостарона версшпироном для уточнения факторов усиления или ослабления эффективности указанных комбинаций препаратов, что даот возможность разработать рациональные варианта комплексной терапии.
-
Изучение зависимости клинического эффекта каптоприла от содержания в крови свободного гепарина - естественного ингибитора АНЬ - с целью поиска путей повышения эффективности лечения ангибиторами АШ.
-
Изучение влияния каптоприла на коронарное кровообращение, функцию почак и коагуляциошше свойства крови для выявления возможных побочных действий препарата.
Катчнач новизна работа. Впервые фармакокинагичаские параметры каптоприла у больных о артериальными гипергензштп и хронической недостаточностью кровообращения представлены в зависимости от стадии заболевания, функционального состояния почек и продолжительности лечения, установлено влияние этих факторов на увеличение полупериода жизни препарата. Изучена клиническая эффективность ионотерапии ингибиторами АШ> у больных с гипертонической болезнью в зависимости от суточной дозы препаратов, а
у больных с хронической недостаточностью кровообращения - от стадии патологического процесса и исходного уровня артериального давления. Впервые получены клиникс-экспоримонтальнне дошгае, дозволяющие обосновать рациональность комбинированной терапии ингибиторами АШ с селективными J) j-адреноблокаторамн, антагонистами кальция и альдостарона; определены критерии отбора больных для проведения кагдого из описанных вариантов комплексной терапии. Также впервые представлена целостная картина гуморальных факторов регуляции артериального давления на фоне лечения ингибитора АІВ, указана роль этих факторов в стабилизации гипер-тензионного и отечного синдромов. В частности, установлено преобладание в ряде случаев перешшових механизмов в стимуляции секреции альдостарона и пути их коррекции; определены причины отсутствия эффекта при проведении острой фармакологической пробы с ингибиторами АШ, а также проанализированы факторы, приводящие к "ускользанию" эффекта в процоссе курсового лечения, указаны пути преодоления этого феномена. Впервые усгановлэны причины ухудшения в ряде случаев состояния больных с хронической недостаточностью кровообращения в связи с применением ингибиторов АШ. Методом корреляционного анализа впервые выявлены прямые связи можду выражошшсгью гипотензивного эффекта капгоприла и активностью противосвертаваютей системы крови, а такне между последней и степенью подавления активности АПФ.
Практическая ценность, работы. Показана высокая эффективность ингибиторов ШИ в лечении больных о артериальными гипертвнзиями, хронической недостаточностью кровообрашсшя и гипертонией мяло-го крута кровообращения. На основании оценки фармакакинетических параметров разработан оптимальный рэжим дозирования при курсовом к длительном применении калтоарила у больных с артериальными
гшіертензияш, хронической недостаточностью кровообращения и хронической почечной недостаточностью. Предложены методы рационализации терапии ингибиторами ЛП& в сочетании с гипотиазидом, бета-адреноблокаторама, антагонистаїш кальшя и альдостероне. Биохимически к фармакодкнамически обоснованы показания для выбора оптимальной комбинации ингибиторов АІ с указанными препаратами. Установлены причины отсутствия и "ускользания" эффекта ингибиторов АЛ>, предложены пути дредупрездения и устранения "уск%п> .-зания". Обоснована возможность длительного лечения капгопрклом больнк.. с артериальными гипертензияьш и недостаточностью кровообращения, с коронарной и почечной недостаточностью. Проанализированы побочные действия ингабегоров АП5, клинические проявления этих действий, факторы, способствующие юс возникновению, пути профилактики и устранения этих осложнений.
Бааите подлежат слелутаие положения данной работа.
-
У больных с хронической недостаточностью кровообращения ЇЇБ-С ст. и хронической почечной недостаточностью достоверно изменяются исходные фзршкокинзгичаские параметры капгоприла, что свидетельствует об увеличении полупериода нпзни препарата. У больных с гипертонической болезнью аналогичные изменения фарыа-кокинетики каатопршш возникают в процессе курсового и длительного лечения. Выраженность втих изменений зависит от продолжительности лечения и суточной дози препарата. Установленные закономерности позволяют выбрать оптимальную его дозу для больных с нарушением выделительной функции почек, застойными изменениями во внутренних Органах, а также больных нуждавшихся в длительной терапии.
-
Больным с артериальными пшертензиями необходимо проведение острой фармакологической пробы с однократным применением ингибиторов АГО, догорая у S0& из них кожет прогнозировать аф-
фективность курсового лечения. Изменение гуморальних факторов регуляции артериального давления, а также зависимость быстроты развитая и выраженности гапотензивной реакции от исходной активности ренина в плазме .крови свидетельствуй! о том, что фармакологическое действие ингибиторов АШ при одноразовой пробе обусловлено подавлением синтеза ангиотензина-П. Другие механизмы гипотензивного эффекта при острой фармакологической пробе существенной роли нэ играют.
-
Эффективность ингибиторов АШ> при курсовом (4 недели) и длительном их применении у больных с артериальными гипвртензия-ш и недостаточностью кровообращения обусловлена не только подавлением "синтеза ангиотензина-П, но и снижением концентрации альдостврона, повышением активности каллнкреїш-кишшовой системы и содержания ионов калия в плазме крови, а также его натрій- и диуретическим действием.
-
Направленность гемодинамических эффектов ингибиторов АИ у больных с артериальными пшергензнями и недостаточностью кровообращения сходна и проявляется уменьшением общего и регионарного сопротивления сосудов, снияением их тонуса, уменьшением размеров полостей сердца, увеличением кровотока в тканях и венозной выкоста сосудов, улучшением насосной и сократительной функций миокарда, а при легочных гипертенаиях - снижением давления и в малом круге кровообращения. На функцию внешнего дыхания ннгабиторы АЛЬ при хронических несдвцифических заболеваниях легких непосредственного влияния не оказывают.
-
Применение ингибиторов А покэрчно при недостаточности кровообращения 1Ш и Ш ст. Больным с начальными стадиями хронической недостаточностью кровообращения (І-ІІА. ст.), особенно в фазе образования отеков и асцита, кнгибиюрн Aiffi относительно противопоказаны, гак как нередко у этих больных препараты визы-
8 вают побочные действия (резкая гипотония, нарастание признаков декомпенсации), связанные с повышением при указанных состояниях активности ренина в плазме крови. Крша 101. венодилатируший зфрект ингибиторов АЛО обусловливает снижение давления наполне-ішя желудочков, высокий уровень которого в начальных стадиях недостаточности кровообращения выполняет компенсаторную функцию. б. Ренинсгиыулируюший и гипоальдостероначсскик эффекты антагонистов кальция, обнаруженные наш е эксперименте на крысах со спонтанной гипертензивй и в клинике у больных с артериальными гидертензиями, а также результаты сочетайного применения капто-прила с антагонистом кальция - форидонсм позволяют рокомендовать для ші-jOKoro применения указанную комбинацию препаратов с целью потенцирования фармакодинамического действия ингибиторов AID. Обнаружена высокая эйЗективность сочеташюго применения капго-прила с гапогназпдш, которая таюхе обусловлена ренлнстимулирую-паш свойства/, последнего. Оба варианта ксмбинированней терапии особенно показаны больным с низкой активностью ренина в плазме крова.
7, Селективные /^-адраноблокаторн обладают способностью -аотеїщкровагь гипотензивное действие каптопршга, а яесолектавные бета-адреноблокаторы лишены этого свойства вследствие того, что, как показали наши клияико-экспериыенталъные исследования, несе-лектквные бэга-аярвноблокаторы, в частности лродранолол, подавляют, а селективные JJj-адреноблокаторіі, например атенолол, умеренно повышапт активность ренина в плазме крови. Полученные наш данные свидетельствуют о том, что бета-адрекорецепторы юкстаглс-шрулярного аппарата почек, ответственные за секрецию ренина, относятся к ^-едренорецептораы. Следовательно, при комбинированной терапии ингибиторов ABS с бета-адреноблокаторами необходимо учитывать влияние 'последних на секрецию ренина в почках.
8. У больных с гиперзльдостероновой Формой аргериаташх гапертвнзий и хронической недостаточностью кровообращения секреция альдостерона происходит в основном за счет нерешгаовых механиков. Об эгид свидетельствует ловшпекиэ концентрации альдостерона в плазме крови при применении кяптолрияа у больных с исходно высоким содержанием альдостерона в крови, что часто приводит к "ускользанию" эффекта. В этих случаях клинический эффект от применения калгоприла достигается при сочетанием его применении с антагонистами альдостерона, в частности с верошпи-роном.
S. Степень подавления активности ЛІЮ каптоприлом зависит о от содержания в крови естественного ингибитора АПЗ - гепарина. Об этом свидетельствуют виявленныв нами высокие степени корреляции между указанными показателями, а также мэуду выраненно-сты> гипотензивного эффекта каптоприла и содержанием свободного гепарина в крови.
10. Отсутствие гипотензивного эффекта при проведении острой фармакологической" пробы с ингибиторами ЛІЕ5 при артериальных гипертензиях мелет быть связано с гиперкинетическим типом кровообращения при нормальных величинах общего периферического сопротивления сосудов, а также с депрессией активности противосвер-гывашей системи крови. В процессе курсового лечения ингибиторами АГО нередко отмечается "ускользание" гипотензивного аффекта. У 1/3 больных наблюдается временное "ускользание" эффекта, связанное с волнообразным характером снижения артериального давления на первой неделе лечения. Стойкое "ускользание" гипотензивного эффекта, как правило, найдвдавгея со второй недели ионотерапии, что коавт быть обусловлено следующими факторами: а) рефлекторный повышением сердечного выброса в ответ на снижение периферического сосудистого сопротивления; б) кошзкеагорным по-
10 вышением активности Altt крови в ответ на подавление ее ингибиторами АГІй; в) повышением концентрации альдостероне в плазме крови в процесса лечения ингибиторами АЮ у больных с гиперальдоста-ронпческой формой заболевания.
II. Сопоставление фармакологического действия различных групп ингибиторов АЛЗ показало, что: а) тензяомка (каагоприл производства "МШ"\ БИР) по своим фармакокинетическим и фарыа-кодкнашческим параметрам не уступает каптопралу фирмы " Squibb " (Англия); б) при применении рашіпркла - пролонгированного ингибитора AID я каптоприла у бальных с гипертонической оолезныо наблюдается одинаковая частота внявляеыостн гипотензивного эффекта. Однако снижение артериального давления посла однократнсго и курсового применения ра\шприла менее выражено, чем при лечении каятоприлш в связи с тем, что гуморальные эффекты рашприла, обеопочивающие гипотензивное действие, по выраженности уступают аналогичным эффектам калтощшла; в) метиоприл (отечественный ингибитор AIS) по фарыакодинамяческиы эффектам аналогичен калто-прилу, но в отличив от последнего при недостаточности кровообращения обладает более варааенным диуретическим эффектом, что связано с большей активацией под его действием калликрзин-кишшовой системы. Крале того, у больных с недостаточностью кровообращения и нормальным исходным артериальным давлением гипотензивный эффект ыагиоприла менее выражен, чем у каптоприла.- В связи с этим у больных с тяжелой степенью недостаточности кровообращения побочные действия препарата, обусловленные снижением артериального давления, наблюдаются режа, чем при применении каптоприла.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены к обсуждены на симпозиуме "Новые данные по клиническому использованию капотена, ингибитора ФХА" (Ы., 1987), ка УІ Всесоюзном съезде фармакологов "Фармакология и научно-технический
прогресе" (Ташкент, 1988), на советско-финском семинаре для практических врачей (М.. 1988), на ХІУ симпозиуме по клинической фармакологии (Берлин, 1989), на объединенных: научных конференциях кафедры клинической фармакологии 1-Московской медицинской академии, а также на заседании Совета терапевтического факультета Ташкентского института усовершенствования врачей.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, полный перечень которых приведен в конце автореферата.
Объем работы. Диссертация представлена на 381 странице машинописи и состоит из введения, 9 глав, обсуядеяия, заклюй чения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содерзаіцего 138 отечественных и 446 зарубежных источников Иллюстративный материал представлен в виде 64 таблиц и 42 рисунков.
