Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Анализ ряда существующих проблем гемодиализа 18
1.1. Очистка воды для гемодиализа 18
1.2. Мониторинг гемодиализа 34
1.3. Современное состояние ре генерационных диализных систем 75
Глава 2. Теоретическое моделирование диализных систем 100
2.1. Физико-химическое моделирование прямоточного электродиализатора 100
2.2. Математическая интерпретация основных параметров лечения больных гемодиализом на основе концентрации мочевины в диализирующем растворе 103
2.3. Математическое моделирование регенерационной диализной системы 105
Глава 3. Разработка и конструирование гемодиализной аппаратуры на основе электрохимических методов 115
3.1. Установка электродиализной очистки воды 115
3.2. Разработка и конструирование электрохимического анализатора мочевины 12 5
3.3. Разработка и исследование блока электрохимической регенерации диализирующего раствора 133
3.3.1. Разработка электролизера 134
3.3.2. Блок доочистки диализирующего раствора 150
3.3.3. Аппаратура для электрохимической регенерации диализирующего раствора 166
Глава 4. Модельные исследования разработанной аппаратуры 171
4.1. Исследование установки электродиализной очистки воды 171
4.2. Исследования электрохимического анализатора мочевины 176
4.3. Комплексные исследования процесса электрохимической регенерации диализирующего раствора 186
Глава 5. Применение электрохимических методов и устройств в клинической практике 202
5.1. Применение электродиализной очистки воды 202
5.2. Клиническая апробация электрохимического анализатора мочевины 206
5.3. Клиническая апробация метода электрохимической регенерации диализирующего раствора 228
Заключение 234
Выводы 244
Практические рекомендации 248
Список литературы 251
Приложения 275
- Современное состояние ре генерационных диализных систем
- Математическая интерпретация основных параметров лечения больных гемодиализом на основе концентрации мочевины в диализирующем растворе
- Разработка и конструирование электрохимического анализатора мочевины
- Исследования электрохимического анализатора мочевины
Введение к работе
Медицинские приборы, особенно аппараты, предназначенные для замещения утраченных функций организма человека, как правило, сконструированы на основе моделей естественных процессов, происходящих в организме. Так, аппарат «искусственное сердце-легкое» состоит из системы насосов и оксигенатора, которые обеспечивают перекачивание крови и насыщение ее кислородом. Аппарат «искусственная почка» базируется на работе массообменников, которые удаляют уремические метаболиты из кровяного русла пациента, имитируя функцию естественной почки. Однако далеко не всегда процессы, происходящие в искусственном органе, удается приблизить к естественным. Это связано как с недостаточным знанием физиологических и биохимических механизмов работы замещаемых органов, так и с ограниченными, на данное время, техническими возможностями.
В основном аппараты, замещающие нефункционирующие органы, основаны на физико-механических принципах, в то время как значительное большинство процессов, протекающих в организме человека, имеет электрохимическую природу [30].
Впервые термин «электрохимия» был упомянут в «Трактате о силах электричества при мышечном движении» Луиджи Гальвани в 1791 году. Основной интерес эта работа вызвала у медиков. Физиологи считали, что наконец удалось проникнуть в тайну жизни, заключающуюся в электричестве, и поэтому электричеством можно будет лечить различные болезни.
В дальнейшем, по мере исчезновения первоначальной эйфории, электрохимия стала отдаляться от «животного электричества» Гальвани. Развивались электрохимические методы получения различных веществ, выделения и рафинирования металлов, гальванотехника, электрохимические источники тока, аккумуляторы, топливные элементы и электрокатализ,
электросинтез органических соединений, хемотроника, антикоррозионная защита металлов.
Тем не менее, в эпоху расцвета электрохимии как науки, Майкл Фарадей писал: «Как ни чудесны законы и явления электричества, выявляющиеся нам в мире неорганического или мертвого вещества, интерес, который они представляют, вряд ли может сравниться с тем, что присуще той же силе в соединении с нервной системой и жизнью». Возвращение электрохимических методов в медицину произошло в последние 30-40 лет. На стыке электрохимии и биологии получило развитие новое научное направление — биоэлектрохимия, которая изучает электрохимические процессы, протекающие в живой клетке. Анализ работы различных биологических систем показал, что в основе большинства процессов жизнедеятельности организма лежит электрохимический принцип.
Развитие биохимии простимулировало исследования на стыке электрохимии и медицины. Толчком послужило создание систем жизнеобеспечения человека в космосе. Благодаря целому ряду преимуществ — отсутствие экологического и теплового загрязнения, работа при обычных температурах, простота автоматизации и т.п. — электрохимические методы выгодно отличаются от других.
В данной работе рассматривается частный случай применения электрохимических методов и устройств в медицине — электрохимия в гемодиализе. Проведенные исследования в основном базировались на разработках космической медицины [11, 252, 255,243].
Настоящая работа посвящена исследованию применения электрохимических методов и устройств для решения ряда проблем гемодиализа.
7 АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Единственный метод лечения больных с хронической почечной недостаточностью состоит в замещении утраченной функции почки: частичном - с помощью хронического гемодиализа или полном — посредством трансплантации органа [45, 60, 62]. Успех трансплантации во многом зависит от подготовленности пациента к операции. Программный гемодиализ является основным методом подготовки пациентов к трансплантации почки и зачастую играет решающую роль в поддержании гомеостаза в раннем послеоперационном периоде, когда функции трансплантата еще полностью не восстановились. Для многих пациентов с терминальной уремией хронический гемодиализ является альтернативой трансплантации и единственным методом поддержания и продления их жизни.
Ухудшение экологии, интенсификация ритма жизни и, как ни странно, совершенствование и повышение эффективности гемодиализа, увеличивают потребность в нем. В мире до 300 человек на 1 миллион населения страдают хронической почечной недостаточностью, а хроническим гемодиализом лечится более 500 000 человек [29, 62]. При этом в США только 60 % нуждающихся в гемодиализе получают эту возможность, в других странах этот процент еще меньше. В России, по самым оптимистическим подсчетам, только 20 % больных хронической почечной недостаточностью имеют возможность лечиться гемодиализом, остальные, как ни прискорбно, умирают, не получив помощи.
Серьезными сдерживающими факторами развития гемодиализа являются, во-первых, его значительная стоимость, складывающаяся из стоимости оборудования, расходных материалов и электроэнергии и, во-вторых, неадекватность проводимой терапии из-за отсутствия объективных критериев для определения соответствующей индивидуальной «дозы» диализа [236]. Кроме того, больные с хронической почечной недостаточностью, находящиеся на лечении гемодиализом, чрезвычайно
8 ограничены в своих перемещениях: на срок свыше двух дней они могут выезжать только в те места, где есть гемодиализные центры, давшие предварительное согласие на их лечение.
Со времени создания первого пригодного для клинического применения аппарата «искусственная почка» прошло около 60 лет. На протяжении этого времени гемо диализная техника совершенствовалась, а продолжительность жизни больных хронической почечной недостаточностью на гемодиализе увеличивалась. У ведущих активный образ жизни и работающих пациентов гемодиализных клиник возникла потребность в мобильном малогабаритном аппарате «искусственная почка», способном работать в нестационарных условиях вне специально оборудованных помещений. Существующие на мировом рынке автономные аппараты «искусственная почка» наряду с несомненными достоинствами, такими как малогабаритность, простота управления, транспортабельность имеют и ряд недостатков [111, 179, 256], поэтому создание экологически чистого и экономичного мобильного портативного аппарата «искусственная почка» до сих пор является актуальной задачей дальнейшего развития гемодиализной терапии.
Несмотря на более чем полувековую историю развития, программный гемодиализ до сих пор остается процедурой, сопряженной с возможностью развития значительного числа осложнений. Кроме того, по мере возрастания продолжительности жизни пациентов на хроническом гемодиализе до 10-20 и более лет, появились и стали актуальными новые проблемы, связанные с оптимизацией и индивидуализацией гемодиализа, повышением его адекватности, эффективности, безопасности и комфортности для больного [153]. Поэтому с самого начала клинического применения ГД велись постоянные поиски объективных критериев для определения соответствующей «дозы» диализа для каждого отдельного пациента и оценки адекватности проводимой терапии. Известные на сегодняшний день
9 математические модели гемодиализа весьма громоздки и базируются на регулярных измерениях концентрации мочевины в крови пациента. Однако, частый отбор проб крови для определения в них содержания мочевины у данной категории больных крайне нежелателен. Новые возможности появились с появлением приборов, определяющих концентрацию мочевины в оттекающем из аппарата «искусственная почка» диализирующем растворе. Общим их недостатком является необходимость применения расходного материала, дискретность измерения, потребность в частых калибровках и, как следствие, значительная стоимость измерений [231, 235].
В настоящее время актуальными задачами являются разработка оптимальных индивидуальных критериев оценки эффективности и адекватности гемодиализной терапии и удешевление процедуры гемодиализа.
Вода является основным компонентом диализирующего раствора и современные требования к чистоте воды для гемодиализа чрезвычайно высоки, а тщательная подготовка воды для гемодиализной терапии является жизненно важной проблемой для пациентов [63]. Из известных способов очистки воды для нужд гемодиализа чаще всего применяется обратный осмос. Несмотря на то, что с его помощью получают чистую воду высокого качества, он имеет и ряд недостатков: малая скорость протока пермиата, необходимость активного поддержания чистоты пермиата, значительный удельный расход воды.
Возможной альтернативой является электродиализная система очистки воды. Известно, что электродиализ с ионообменными мембранами является наиболее экономичным методом опреснения солоноватых вод с концентрацией в ней солей от 1,5 до 10 г/л. Общая производительность электродиализных установок для производства чистой питьевой воды в Европе превышает производительность любого другого метода [244]. Однако получаемая на промышленных электродиализных установках очищенная
вода не удовлетворяет требованиям, предъявляемым к воде для гемодиализа. В России предельно допустимые концентрации загрязняющих веществ в водопроводной воде в десятки раз превышают международные стандарты на воду для гемодиализа, и использование питьевой воды для приготовления диализирующего раствора может привести к различным осложнениям у пациентов на гемодиализе, вплоть до летального исхода, за счет содержащихся в воде различных компонентов. Кроме того, вода для приготовления диализирующего раствора должна содержать не более 50 колоний бактерий в 1 мл.
По нашему мнению, наиболее успешное решение вышеперечисленных проблем гемодиализа возможно с применением электрохимических методов и устройств.
ЦЕЛЬ И ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Цель настоящей работы — разработка системного подхода к оптимизации и индивидуализации гемодиализной терапии, регенерации диализирующего раствора и очистке воды для гемодиализа; изготовление соответствующего оборудования и внедрение его в клиническую практику.
Для достижения поставленной цели потребовалось решить следующие основные задачи:
- провести физико-химическое моделирование, разработать,
сконструировать и осуществить модельные испытания установки очистки
водопроводной воды для приготовления диализирующего раствора;
— разработать и изучить в экспериментальных условиях систему
мониторинга гемодиализа на базе измерения концентрации мочевины в
диализирующем растворе и метода математического моделирования
кинетики мочевины;
- разработать, изготовить и провести экспериментальные
исследования мобильного малогабаритного аппарата «искусственная почка»,
работа которого основана на регенерации ограниченного объема
диализирующего раствора; провести математическое моделирование
системы «организм - аппарат «искусственная почка» с регенерацией
диализирующего раствора»;
- внедрить разработанные устройства в клиническую практику.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Доказано, что экологически чистые и экономичные электрохимические методы и устройства могут успешно применяться в решении многих актуальных проблем гемодиализа, в частности, использоваться для получения чистой воды для приготовления диализирующего раствора; обеспечивать мониторинг эффективности и адекватности гемодиализной терапии позволяющий составлять индивидуальную и максимально оптимальную на сегодняшний день программу лечения пациентов; открывают широкие возможности для создания мобильных малогабаритных аппаратов «искусственная почка».
Предложен электродиализный способ очистки водопроводной воды для приготовления диализирующего раствора. На основе физико-химического моделирования разработана конструкция и определены параметры и режим работы проточного электродиализатора.
Изготовлена полностью из отечественных материалов автоматизированная и требующая минимального обслуживания установка электродиализной очистки воды, защищенная авторским свидетельством.
Подробно рассмотрен метод математического моделирования кинетики мочевины, этапы его развития, преимущества, недостатки, кинетические допущения и ограничения различных модификаций метода.
Выявлен основной недостаток метода математического моделирования кинетики мочевины - все его расчеты строятся на периодических и
12 регулярных измерениях концентрации мочевины в крови пациентов с терминальной уремией как до начала сеанса гемодиализа, так и в междиализные промежутки, а частый отбор проб крови у этой категории больных с, как правило, выраженной анемией, крайне нежелателен. Альтернативой является измерение концентрации мочевины не в крови, а в оттекающем из диализатора диализирующем растворе.
Разработан электрохимический неинвазивный метод измерения концентрации мочевины в диализирующем растворе, защищенный авторским свидетельством. На базе этого метода создано два вида анализаторов содержания мочевины, выполненных в виде отдельных приборов с выносными датчиками.
Разработан метод мониторинга гемодиализа, основанный на показаниях электрохимического анализатора содержания мочевины в диализирующем растворе, и математическом моделировании кинетики мочевины, позволяющий оптимизировать, индивидуализировать и программировать параметры и режим гемодиализной терапии, оценивать адекватность и эффективность лечения. Выполнены экспериментальные исследования и проведена клиническая апробация метода мониторинга гемодиализа. Метод мониторинга гемодиализа внедрен в клиническую практику.
Показано, что регенерационные диализные системы, отличающиеся мобильностью и малогабаритностью, не требующие специально оборудованного помещения и коммуникаций, расширяют сферу применения гемодиализа и повышают комфортность жизни больных с хронической почечной недостаточностью, поскольку позволяют проводить адекватные гемодиализы в нестационарных условиях.
Рассмотрена математическая модель системы «организм — аппарат «искусственная почка» с регенерацией диализирующего раствора». Показано, что наиболее физиологичной, эффективной, безопасной и
ІЗ перспективной является электрохимическая регенерация диализирующего раствора.
Предложен экологически чистый и экономичный вариант регенерационного гемодиализа, основанный на электрохимическом окислении органических метаболитов. Для этого разработаны и изготовлены экономичные окисно-платиновые титановые электроды; разработан 4-х секционный пластинчатый электролизер и подобран оптимальный режим его работы; сконструировано 3 вида блоков электрохимической регенерации диализирующего раствора и 2 вида аппаратов «искусственная почка» с электрохимической регенерацией диализирующего раствора и поликомпонентным блоком его доочистки. Разработки защищены 3 авторскими свидетельствами.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ
Созданная электродиализная установка очистки водопроводной воды является экологически чистой, энергосберегающей и экономичной, отличается малым потреблением электроэнергии (2 Вт/л) и малым общим потреблением воды (1,1 л / 1 л очищенной воды). Установка полностью автоматизирована и требует минимального обслуживания. Стоимость получения 1 литра очищенной электродиализной установкой воды составляет всего 2 рубля.
Сконструированные на основе этих разработок электродиализные установки для получения чистой и сверхчистой воды, изготовленные в различных модификациях, работают в ряде лечебных учреждений и на промышленных предприятиях. Изготовлены 3 вида электродиализных установок для очистки воды: две - производительностью 50 и 100 л/час для нужд гемодиализа и аптек и одна — для получения «сверхчистой» воды с сопротивлением 18 мОм. Установки электродиализной очистки воды выпущены в виде малых серий. Полученные результаты используются в практической деятельности лаборатории гемодиализа РНЦХ РАМН,
14 поликлинике Медицинского центра управления делами Президента Российской федерации, НИИ Полюс, НИКФАРМ (г. Люберцы).
Предложенный метод мониторинга гемодиализа открывает клиницистам широкие возможности для программирования оптимального индивидуального режима гемодиализной терапии, а также для оценки эффективности гемодиализа и своевременной адекватной его коррекции за счет выявления и установления многосторонних связей между качеством лечения, скоростями перфузии крови и диализирующего раствора, истинным клиренсом диализатора и рационом питания пациента.
Неинвазивный метод определения концентрации мочевины в крови, базирующийся на измерении концентрации мочевины в диализирующем растворе посредством электрохимического анализатора мочевины, позволяет в любой момент времени сеанса программного гемодиализа рассчитать концентрацию мочевины в крови пациента и параметры гемодиализа, в частности, процент очистки крови на гемодиализе, а также оценить адекватность диализотерапии. Мониторинг гемодиализа дает возможность определить начинающийся тромбоз экстракорпорального кровяного контура и степень шунтового кровотока в артерио-венозной фистуле. При этом отпадает необходимость в регулярном отборе проб крови у пациентов с выраженной анемией и необходимость в лабораторных анализах, что значительно снижает себестоимость сеанса гемодиализа. Кроме того, стоимость одного измерения концентрации мочевины в диализирующем растворе посредством электрохимического анализатора в сотни раз меньше, чем стоимость аналогичного измерения, выполненного при помощи других известных на сегодняшний день измерителей концентрации мочевины в диализирующем растворе.
Изготовлены 2 вида анализаторов мочевины. Они прошли клинические испытания и используются в лаборатории гемодиализа РНЦХ РАМН.
Разработанный экологически чистый и экономичный метод электрохимической регенерации диализирующего раствора, обладающий
15 существенными преимуществами по сравнению с другими известными регенерационными методами, открывает широкую возможность для конструирования различных модификаций мобильных и малогабаритных аппаратов «искусственная почка», позволяя существенно расширить сферу применения гемоди ал изной терапии и повысить комфортность жизни больных с хронической почечной недостаточностью.
Регенерационный электрохимический гемодиализ не требует специально оборудованного помещения и коммуникаций, позволяет проводить адекватные сеансы гемодиализа в нестационарных условиях.
Разработана экономичная методика изготовления окисно-платиновых титановых электродов, позволяющая более чем в 100 раз уменьшить необходимое для изготовления электролизера количество платины.
На базе этих разработок изготовлены 3 типа блоков электрохимической регенерации диализирующего раствора (БРД-01, БРД-02 и «DIAREG») и 2 вида аппаратов «искусственная почка» с электрохимической регенерацией диализирующего раствора (ПЭИГТ—1, АДР—1И1Н-РГ-А-01—«Ренарт»). Аппараты «DIAREG» и АДР-1И1Н-РГ-А-01 выпущены в малых сериях по 3-4 шт. Гемодиализы с электрохимической регенерацией диализирующего раствора проводились больным с хронической почечной недостаточностью в лаборатории гемодиализа РНЦХ РАМН, Главном военном госпитале им. Н.Н. Бурденко и пациентам с острой почечной недостаточностью в районных больницах и амбулаториях.
РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ
Полученные результаты используются в практической деятельности лаборатории гемодиализа РНЦХ РАМН; системы электродиализной очистки воды также эксплуатируются в поликлинике Медицинского центра управления делами Президента Российской Федерации, НИИ Полюс, НИКФАРМ (г. Люберцы), РПКБ.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
По материалам, полученным в процессе работы, сделаны сообщения на советско-американском симпозиуме «Новое в гемодиализе» (Москва, 1976); на советско-итальянском симпозиуме «Вопросы гемодиализа и искусственного крововобращения» (Москва, 1977); на советско-шведском симпозиуме «Хронический гемодиализ, его последствия и результаты лечения» (Москва, 1977); на научно-технической конференции «Изобретатели и рационализаторы 1 ММИ им. И.М. Сеченова медицине» (Москва, 1979); на семинаре «Аппаратура искусственного жизнеобеспечения медицинского назначения» (Москва, 1990); на XVIII конгрессе Европейского общества по искусственным органам (Вена, Австрия, 1991); на конференции «Электрохимические методы в медицине» (Москва, 1991); на международном симпозиуме «Эндогенные интоксикации» (Санкт-Петербург, 1994); на Ш пленуме Союзной комиссии «Нефрология» (Кишинев, 1995); на международной конференции по медицинскому приборостроению «Биомедприбор-96», (Москва, 1996); на международном симпозиуме EDTA (Швейцария 1997); на конференции «Физиология, нарушение и коррекция газотранспортной функции» (Санкт-Петербург, 1998); на сателлитном симпозиуме VI Всероссийского съезда анестезиологов-реаниматологов (Москва, 1998); на международной конференции по биомедицинскому приборостроению (Москва, 1998); на конференции фирмы «Фрезениус» (Швайнбург, Германия, 1998); на Всероссийской конференции «Сорбционные, электрохимические и гравитационные методы в современной медицине» (Москва, 1999); на XXXYI конгрессе ЕДТА (Мадрид, 1999); на И Всероссийской конференции «Современные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии» (Москва, 2000).
17 ПУБЛИКАЦИИ
По теме диссертации опубликована 51 печатная работа, оформлено 5 изобретений, внедрено в клиническую практику 8 рационализаторских предложений, изготовлено 10 видов электрохимических систем и устройств.
Работа выполнена в лаборатории гемодиализа (зав. — к.м.н. В.А. Максименко) Российского Научного Центра Хирургии РАМН (директор — академик РАМН Б.А. Константинов).
Современное состояние ре генерационных диализных систем
Гемодиализ является одним из основных, а зачастую и единственным методом поддержания и продления жизни больных с ХПН. В различных странах количество нуждающихся в лечении ГД составляет от 80 до 300 человек на 1 миллион населения [29]. Во всем мире хроническим ГД лечатся более 500 000 больных с полностью утраченной функцией почек [62]. Эффективность ГД во многом зависит от применяемой аппаратуры.
В аппаратах «искусственная почка» используется принцип диализа, при котором продукты метаболизма диффундируют из крови больного в ДР через полупроницаемую мембрану диализатора за счет концентрационного градиента [8, 32, 37,45, 43, 96,212,224, 225,242].
Со времени создания первого пригодного для клинического применения аппарата «искусственная почка» [188] гемодиализная аппаратура постоянно совершенствовалась: увеличивалась степень ее безопасности для пациентов, упрощалась эксплуатация, повышалась эффективность очищения крови от продуктов метаболизма за счет создания более производительных диализаторов и обеспечения роста градиента концентрации метаболитов между кровью и ДР.
В первых аппаратах «искусственная почка» поддержание концентрационного градиента обеспечивалось за счет больших объемов ДР (рис. 13). По мере насыщения ДР продуктами метаболизма требовалась его замена на свежий, поэтому расход ДР достигал 400-600 литров за сеанс ГД на одного пациента [37, 60, 114, 245].
Совершенствование гемодиализной аппаратуры привело к созданию аппаратов «искусственная почка», работающих в режиме «на слив» ДР. Однократное прохождение ДР через диализатор обеспечивало поддержание максимального градиента концентрации метаболитов на границе раздела «кровь—ДР» на протяжении всего сеанса ГД. Оборудование становилось все сложнее, появились системы для очистки воды и приготовления диализного концентрата, и параллельно увеличивалась стоимость сеанса ГД. Наряду со стационарным, стал развиваться амбулаторный ГД, постоянно удлинялась продолжительность жизни больных на ГД, повышались требования к его комфортабельности.
Ведущие активный образ жизни больные с ХПН стали нуждаться в малогабаритном транспортабельном аппарате «искусственная почка», приспособленном для проведения ГД в нестационарных условиях. Актуальной проблемой стала разработка диализной системы, которая позволила бы проводить полноценный диализ за счет постоянной регенерации ограниченного объема ДР [189, 193].
Первой на мировом рынке появилась регенерационная диализная система «Redy». Она состояла из монитора (рис. 14) размерами 480x360x300 мм и массой 18 кг (без учета веса ДР) и одноразового регенерационного патрона массой 2 кг (рис. 15).
Из-за особенностей ионного обмена в патроне-регенераторе в системе «Redy» используется ДР специального состава - с низким (до 120 ммоль/л) содержанием натрия, поскольку при удалении 1 г мочевины из слоя фосфата циркония высвобождается 4,7 ммоль/л натрия [256], и конечная концентрация натрия возрастает до 150 ммоль/л [195, 207, 229, 256]. Кроме того, ДР не содержит ионов калия. Фосфат циркония, находящийся в водородной форме, в процессе абсорбции калия высвобождает водород, что нежелательно, поскольку при этом рН в ДР сдвигается в кислую сторону. При этом ДР содержит повышенное количество ацетатных ионов (до 60 ммоль/л), не позволяющее адекватно корригировать кислотно-основный статус пациентов при лечении их системой «Redy».
Патрон-регенератор системы «Redy» обладает большим гидродинамическим сопротивлением, значительно ограничивающим скорость рециркуляции ДР: максимальная скорость его перфузии составляет 200 мл/мин. Увеличение скорости протекания ДР до 500 мл/мин через патрон приводило к ускоренному истощению его сорбционной способности [228]. Поэтому клиренс низкомолекулярных веществ (мочевины, креатинина, мочевой кислоты, неорганического фосфора) в системе «Redy» на 15-25 % ниже, чем в системах, работающих «на слив» с расходом 500 мл/мин ДР [144, 166,167,170,179,195,196,204].
К настоящему времени в мире накоплен значительный опыт работы с системой «Redy». Лечение больных с помощью регенерационного диализа способствовало их частичной реабилитации, признаки интоксикации и неадекватности лечения отсутствовали [117,144,145,146,169,196,207,208, 257, 259]. Слой активированного угля в патроне «Redy» эффективно удалял и среднемолекулярные токсины [110,168,169,179]. Переносимость сорбционного диализа оказалась лучше, чем диализа «на слив». У больных реже отмечались судороги, рвота, головная боль [168, 196]. Однако, при длительном лечении с помощью системы «Redy» у больных развивались гипернатриемия, гипокалиемия и хронический ацидоз [111,143,150,179,195,196, 204, 207, 213, 229, 256]. Кроме того, система сложна в эксплуатации, и дорогостоящий регенерационный патрон используется однократно.
В другой поликомпонентной системе регенерации ДР вместо уреазы и фосфата циркония применялся окисленный крахмал [215, 216, 217]. В клинической практике окисленный крахмал используется для связывания азотистых продуктов метаболизма в желудке и кишечнике с целью удлинения междиализного периода у больных, находящихся на программном ГД, или как вспомогательный метод лечения больных с ХПН [156,157,160,161, 162, 163, 164, 203, 205, 234, 246]. Аппарат с регенерацией ДР, использующий окисленный крахмал, был изготовлен фирмой «Bellco» (Италия) (рис. 17).
Математическая интерпретация основных параметров лечения больных гемодиализом на основе концентрации мочевины в диализирующем растворе
Наличие постоянной информации о концентрации мочевины в диализиругощем растворе (Сд) и скорости перфузии диализ иругощего раствора (Од) позволяет вычислить ряд параметров гемодиализа не измеряя концентрацию мочевины в крови пациента: - концентрацию мочевины в крови пациента в течение гемодиализа: СІ = СДІКК-Д (59), - концентрацию мочевины в начале гемодиализа: Со = Су (60), - клиренс диализатора: Кд = 0д/Кк-д (61), - необходимую продолжительность гемодиализа: Задаваемый KT7V Т = (62), Кд/V - диализную дозу: KT/V = КдТд/V +10,1 KRu/V для 2-х диализов в неделю (63) и KT/V = КдТд/V + 5,9 KRu/V для 3-х диализов в неделю (64), - скорость катаболизма белка: РСЯ = СуТд (65), - остаточный почечный клиренс мочевины: VuCu KRU = (66), Т(Сдк К к-д + Су)/2 - очищенный объем организма: V очищенный = Кд Тд (67), - одну дозу диализа: Kt/Vsp = - lg (R- 0,008 Т) + (4 - 3,5 R) UF/W (68), - процент очистки крови в течение ГД: 105 Су-СДі процент очистки крови = 100% (69), где су Сді - текущие показатели концентрации мочевины в ДР; Кк-д -экспериментальный коэффициент корреляции между концентрациями мочевины в крови и диализирующем растворе; Су - концентрация мочевины в ультрафильтрате перед началом ГД или интерполированная концентрация мочевины в ДР в начале ГД; Q& — скорость перфузии ДР; V — объем жидкости в организме; Сдк — концентрация мочевины в диализирующем растворе в конце гемодиализа; Vu — объем мочи, собранной в междиализнный период; Си — концентрация мочевины в пробе мочи; R — отношение постдиализной концентрации мочевины к преддиализной; UF - ультрафильтрация за время гемодиализа; W — вес пациента.
Принципиальная схема аппарата «искусственная почка» с регенерацией ДР представлена на рисунке 23. Кровь больного перфузируется через кровяной контур диализатора (2) насосом крови (1). Термостабилизированный ДР из резервуара ДР (9) насосом ДР (4) подается в контур ДР диализатора и насыщенный шлаками, попадающими в него через полупроницаемую мембрану диализатора (2) из крови больного, через детектор утечки крови (5) вакуум-насосом (6) подается в регенератор (7), из которого очищенный ДР попадает снова в резервуар ДР (9). Излишек жидкости, соответствующий количеству ультрафильтата, из регенератора (7) перетекает в резервуар контроля ультрафильтрата (8).
Эффективность ГД зависит от концентрационного градиента на границе раздела «кровь-ДР». Для обеспечения максимального концентрационного градиента ДР на входе в диализатор не должен содержать уремических метаболитов. В гемодиализных системах, работающих в режиме «на слив» ДР, максимальный концентрационный градиент обеспечивается однократным прохождением свежего ДР через диализатор. В регенерационной диализной системе регенератор должен обеспечивать максимальную очистку ДР от продуктов метаболизма. Для оценки эффективности регенератора предлагается использовать понятие «клиренс регенератора», который по аналогии с «клиренсом диализатора» рассчитывается по формуле: Cp.BX..-Ср.вых. Кр= х QA (70), где Ср.вх. Кр. — клиренс регенератора в л/час; Ср.вх., — концентрация вещества на входе регенератора в г/л; Ср.вых. — концентрация вещества на выходе регенератора в г/л; QR.— расход ДР в л/ч. Клиренс регенератора в любой момент времени ГД определяет величину объема ДР, полностью очищенного от продуктов метаболизма при перемещении ДР через регенератор. Для получения возможно более полного представления об эффективности регенератора, клиренс должен определяться для каждого из продуктов метаболизма отдельно. Для определения закономерностей регенерации ДР сложный процесс ,W перемещения диализируемых веществ через мембрану диализатора предлагается представить в виде инфузии раствора этих веществ в контур рециркуляция диализата с расходом Q (рис. 24). 108 Рис. 24. Принципиальная схема исследования регенерации диализирующего раствора 1 - емкость с инфузатом; 2 - насос подачи инфузата; 3 - регенератор; 4 - насос рециркуляции диализирующего раствора; 5 - емкость с диализирующим раствором. Уравнения материального баланса при регенерации ДР в контуре рециркуляции за время д t: d М = d Мр. + d Мд. + My. (71), dM =M]dt (72), d Мр. = M ip. d t (73), ёМд..= 1Сд. V (74), d My. = Miy d t (75), M, = CQ (76), M,y. = C Qy. (77), где 109 dM - количество вещества, введенного в гонтур рециркуляции ДР в г; d Мр. - количество вещества выведенного из ДР в регенераторе в г; d Мд. - количество вещества в ДР в г; d Му- количество вещества, выведенного из ДР вместе с ультрафильтром в г; М і - скорость перемещения вещества вместе с инфузатом в г/час; d t - время в час; Мр. — скорость выведения вещества из ДР в регенераторе в г/час; d Сд. - изменение концентрации вещества в ДР за время d t в г/л; Уд,- объем ДР в л; М і у. — скорость перемещения вещества вместе о ультрафильтратом в г/л, С — концентрация вещества в инфузате в г/л; Q — расход инфузата в д/час; Сд. - концентрация вещества в ДР в г/л; Qy. - расход ультрафильтрата в л/ч. Из условия сохранения постоянства объема ДР в процессе диализа: Уд. = const (78) расходы инфузата и ультрафильтрата равны: Q = Qy- (79). и из (76) и (79): Mi = CQy. (80). Из (70) и (73) скорость выведения вещества из ДР в регенераторе: М ] р. = Кр. Ср.вх.. = ( Ср.вх.- Ср.вых.) Qfl. (81), из (71)-(75), (77) и (81): С Q ydt = Кр. Ср.вх. dt + d Сд. Уд. - Сд. Qy dt (82), из (82): асд. С Qy. = Кр. Ср.вх. + Уд. - Сд. Qy. (83). dt Соотношение скоростей перемещения веществ: М і + М і д.вх. = М tp.BX. (84), М ід. = М іД.вх. + М іу. (85), по М ір.вх. = Ср.вх. Од. (86), М , д.вх. = Сд. Од.вх. (87), М,у.= Сд. Qy. (88), Од. = Од.вх. + Qy. (89), где Мі д.вх.- скорость перемещения вещества вместе с ДР после выведения ультрафильтрата из контура рециркуляции в г/л; Мд— скорость перемещения вещества вместе с ДР на выходе резервуара ДР в г/л; Мр.вх. — скорость перемещения вещества вместе с ДР на входе регенератора в г/л; Од.вх. - расход ДР после выведения ультрафильтрата из контура рециркуляции в г/л. Из (76), (77), (79) и (84 - 89): CQ + C (QA.-Q) Ср.вх. = (90). Од. Из (79), (83) и (90): Уд. ІСд. Q Q +(1 )Сд.=( )CQ (91). Кр. dt Од. Кр. Кр. Од. При Од.»Оу. (92), из (91) и (92): Уд. ІСд. Q 11 — + ( 1 ) Сд.. = ( ) С Q (93), Кр. dt Кр. Кр. Од. из (93) клиренс регенератора; dC (С + Сд.) Q - Уд. dt КР. = Од. (94). Сд.Од.+CQ Ill Таким образом, клиренс регенератора зависит от концентраций регенерируемого вещества в инфузате и ДР, расходов инфузата и ДР, объема ДР и скорости изменения концентрации вещества в ДР. Анализ уравнения 94 показывает, что при отсутствии регенерации клиренс регенератора имеет нулевое значение, а при полной регенерации равен расходу ДР.
Математическая модель системы «организм — аппарат «искусственная почка» с регенерацией диализата» (рис. 25) строится на основе уравнений материального баланса [39] и сводится к следующим случаям: 1. при Кр. і Кд. Vn. d Сп. Сд = + Сп. (95), Кд. dt Уд. d Сд. Кр. Сп. = + (1 + ) Сд. (96), где Кд. d t Кд. Сд. — концентрация вещества в Уд. в ммоль/л; Vn. — эквивалентный объем организма пациента в л; Кд. — клиренс регенератора в л/час; Уд. — объем ДР в л; Сп. - концентрация вещества в Vn. в ммоль/л; Кр. — клиренс регенератора в л/час. 112 w Рис. 25. Система «организм - аппарат «искусственная почка» с регенерацией диализирующего раствора» 1 - Vn. - эквивалентный объем организма пациента; 2 - Д - диализатор; 3 - Р - регенератор; 4 - Уд. - объем диализирующего раствора. 113 Аналитическое решение системы дифференциальных уравнений (95) и (96) выглядит следующим образом: s2t s2t Сп. = Сі(1+в + аДі)е +С2{1+в + аД2)е (97), Sit s2t Сд.= Сіе + C2e (98), где Сп.0-Сд.0(1+б+аД2) С , = (99), в(Ді-Д2) -Сп.о + Сд.о(1+5+аД0 С 2.= (100), а (Ді-Д2) -[1+а + б] ± (1+б)2 + д(й +2)-2аб д , 2 = (101), 2а Уд.. а= (102), Vn. Кр, б = — (103), Кд. Кд, S 1.2- Д,2 (104). Vn. Сп. 0 - начальная концентрация вещества в Vn.. Сд. 0— начальная концентрация вещества в Уд. 114 2. при КР. Кд. Vn. dCn Сп. = Кд. Dt (105), Аналитическое решение этого уравнения: Кд.. t Vn. Сп. = Сп.0е (106). Следовательно, в системе «организм - «аппарат искусственная почка» - с регенерацией ДР» изменение концентрации (Сп) диализируемого вещества в эквивалентном объеме организма пациента (Vn) зависит от величины этого объема, клиренсов диализатора и регенератора (Кд и Кр) и от объема ДР в контуре его рециркуляции (Уд).
Водопроводная вода через магнитный сепаратор попадает в колонку с цеолитом и активированным углем, в которой она очищается от механических и взвешенных частиц, ионов железа, органических веществ и ионов хлора.
Далее вода проходит через колонку с ионообменником, где проходит ее деионизация. Очищенная и деионизированная вода попадает в межэлектродное пространство электродиализного модуля, в котором происходит ее глубокое обессоливание. На выходе из электродиализного модуля вода фильтруется через бактериальный фильтр, и ее электропроводность регистрируется кондуктометром. Затем чистая вода подается в аппараты «искусственная почка».
Разработка и конструирование электрохимического анализатора мочевины
В этом приборе датчик подсоединяется после диализатора перед входом в аппарат «искусственная почка». Пробы ДР регулярно отбираются и направляется к электроду, чувствительному к аммонию. Электрод покрыт колпачком, содержащим фермент уреазу. Когда проба достигает колпачка, вырабатывается аммоний, который диффундирует из колпачка в электрод. Датчик должен часто калиброваться при помощи двух стандартных растворов. Упаковку с калибровочными растворами следует заменять через каждые 20 измерений совместно с уреазным колпачком. Обычно измерения проводятся каждые 30 минут [185]. Прибор позволяет провести измерение начальной концентрации мочевины в крови пациента до начала сеанса ГД, что достигается включением аппарата «искусственная почка» в режим изолированной ультрафильтрации в начале ГД. 2. Biocate Corporation. Принцип действия такой же. Датчик несколько отличается значительно большим по размеру патроном с уреазой, а прибор — расширенным диапазоном измерения. Он позволяет измерять мочевину в гемофильтрате, ультрафильтрате и ДР [62]. 3. Датчик мочевины «Bellco» [135, 158, 232, 235, 247]. Он разработан для использования в режиме Paired Filtration, при котором сеансу ГД предшествует гемофильтрация. Датчик измеряет концентрацию мочевины в гемофильтрате. Показания датчика соответствуют 126 концентрации мочевины в крови пациента [135]. Здесь так же используется уреазный метод с двумя измерительными ячейками. 4.DQ М200 Gambro. Аппарат основан на измерении электропроводности ДР, возрастающей при разложении мочевины. Датчик расположен на выходе аппарата «искусственная почка». Небольшая проба ДР дискретно отбирается, термостабилизируется и через разветвление направляется в два канала, в которых измеряется электропроводность раствора. В одном из каналов электропроводность пробы ДР регистрируется после пропускания ее через уреазный патрон с дополнительной обработкой углекислым газом. Разница в показаниях между значениями электропроводности в разных каналах соответствует содержанию мочевины в ДР. Результат измерения получается точный и линейный, но только на протяжении узкого диапазона измерения.
Общим недостатком этих устройств является применение расходного реактива — уреазы, дискретность и необходимость частых калибровок. Предлагаемый анализатор мочевины свободен от этих недостатков. Он базируется на постоянной информации об эффективности ГД. Эту информацию обеспечивает разработанный анализатор мочевины, основанный на оригинальном электрохимическом методе, запатентованном в России [35]. Датчик для измерения концентрации мочевины Принцип действия электрохимического анализатора мочевины основан на эффекте снижения адсорбции кислорода на поверхности платинового электрода при увеличении концентрации мочевины в исследуемом электропроводном растворе [85, 210].
Для получения постоянной информации о концентрации мочевины в ДР датчик помещен непосредственно в протоке раствора на выходе из аппарата «искусственная почка». Поляризация индикаторного электрода производилась циклически электронным поляризатором через вспомогательный электрод в диапазоне от области катодных потенциалов (от -0,4 до -0,8 В относительно электрода сравнения) до области анодных потенциалов адсорбции кислорода (от +0,8 до +1,0 В). Поляризатор через каждые 16-20 секунд выдает сигнал, пропорциональный концентрации мочевины в протекающем ДР. При работе электрохимического датчика не происходило изменения состава ДР, Все компоненты датчика устойчивы к коррозии.
Определение концентрации мочевины с помощью электрохимического анализатора возможно в широких пределах. Исследуемый раствор подается в нижнюю часть датчика (рис. 32) и проходит вверх, перпендикулярно поверхности измерительного и противоэлектродов со скоростью от 0,3 до 0,8 л/мин. Хлорсеребряный электрод сравнения гидравлически через капилляр связан с измерительной ячейкой. Измерительный электрод с помощью потенциостата и программатора подвергается циклической поляризации в пределах от -0,8 до +1,6 В относительно хлорсеребряного электрода сравнения при скорости развертки потенциала, равной ОД в/сек. Величина максимального тока адсорбции фиксировалась при анодном пределе развертки, равном 1,6 В.
Генератор пилообразных сигналов (1) вырабатывает задающее напряжение треугольной формы, которое подается на инвертирующий вход регулирующего усилителя (2). Усилитель (2) обеспечивает регулирование потенциала измерительного электрода и нивелирование внешних воздействий. Измеряемый сигнал с датчика (3) подается в токовый усилитель-преобразователь (4), обеспечивающий измерение тока в датчике (3). С преобразователя (4) сигнал, пропорциональный концентрации мочевины в ДР, синхронно с сигналом температурного компенсатора (5) подается в компоратор (6). Одновременно на вход компоратора (6) подается опорное напряжение U оп., соответствующее граничному значению отрицательного тока через датчик (3). При этом компоратор (б) вырабатывает управляющий сигнал, который устанавливает на источнике постоянного напряжения (7) уровень напряжения срабатывания компоратора (6). В момент срабатывания компоратора (6) переключается генератор пилообразных сигналов (1) и значение концентрации мочевины в ДР через преобразователь (8) фиксируется цифровым индикатором (9). Затем цикл измерения повторяется.
Исследования электрохимического анализатора мочевины
Для исследования зависимости показаний анализатора мочевины от концентрации в ДР различных уремических метаболитов нами были проведены макетные исследования. Для их проведения был оборудован стенд (рис.50).
В рециркулирующий ДР, содержащий 135 ммоль/л натрия, 2 ммоль/л калия, 1,5 ммоль/л кальция, 1 ммоль/л магния, 105 ммоль/л хлора с рН=7,4 инфузионным насосом подавался концентрированный раствор мочевины, содержание мочевины в котором изменялась от 1,0 до 40 ммоль/л.
Показания электрохимического анализатора мочевины сравнивали с показаниями анализатора мочевины BUN Analyzer 2 фирмы «Beckman» (США), на котором измеряли концентрацию мочевины в тех же пробах. На рисунке 51 представлены результаты калибровки электрохимического анализатора мочевины. Как можно видеть, показания электрохимического анализатора были идентичны истиной концентрации мочевины в растворе.
В реальном ДР на выходе из диализатора, кроме мочевины, содержится еще целый ряд метаболитов, влияющих на сорбционнуго способность платинового электрода и, следовательно, на показания анализатора. Наиболее значимыми из них являются креатинин и глюкоза.
Мы исследовали зависимость показаний электрохимического анализатора мочевины от содержания в ДР мочевины, креатинин а и глюкозы (рис. 52.) График зависимости показаний анализатора от концентрации мочевины состоял из трех участков: в области малых концентраций мочевины (до 2,0 ммоль/л) угол наклона графика был значительно ниже, чем в области средних (рабочих) концентраций. При концентрации мочевины свыше 30 ммоль/л происходило предельное заполнение мочевиной поверхности электрода, и график выходил на плато. Наличие в ДР глюкозы не влияло на показания анализатора. Креатинин оказывал незначительное влияние на показания анализатора в области малых концентраций мочевины (до 2 ммоль/л), а затем график выходил на плато и фактически не влиял на показания анализатора.
Модельный раствор состоял из 40 литров ДР, в который добавляли 105 г мочевины, 8 г креатинина и 40 г глюкозы. По результатам лабораторных исследований он содержал: 135 ммоль/л натрия, 4 ммоль/л калия, 1,75 ммоль/л кальция, 1,0 ммоль/л магния, 43 ммоль/л мочевины, 1,7 ммоль/л креатинина. Скорость перфузии модельного раствора (1) через диализатор (3) составляла 250 мл/мин, скорость протекания ДР - 500 мл/мин.
Пробы модельного раствора и ДР отбирались каждые 30 минут, и в них измеряли концентрации мочевины, креатинина и глюкозы на анализаторах BUN Analyzer 2, Creatinine Analyzer 2 и Glucose Analyzer 2 фирмы «Beckman», США. Результаты представлены на рисунках 31 и 32.
Как можно видеть (рис.54), концентрации мочевины в модельном растворе и в ДР менялись синхронно. Показания электрохимического анализатора (кривая 1) были идентичны показаниям анализатора для измерения концентрации мочевины в плазме крови фирмы «Beckman» (кривая 2). Концентрация мочевины в ДР в начале сеанса диализа изменялась от 0 до максимума в течение 10-12 минут по мере вытеснения исходно чистого ДР из гидроконтура аппарата «искусственная почка» и затем плавно снижалась до окончания процедуры.
Мы можем предложить приблизительный расчет стоимости определения концентрации мочевины в ДР. Для сравнения удалось найти только расценки для системы измерения концентрации мочевины «Baxter Biostat». Сравнительные данные по двум анализаторам мочевины приведены в таблице 16. Таблица 16 Сравнительные стоимостные характеристики определения концентрации мочевины в диализирующем растворе Прибор Исходнаястоимостьприбора ву.е. Стоимостьрасходныхматериалов ву.е. Амортизационнаястоимостьоборудования на 1измерение в у.е. Стоимостьрасходныхматериалов на1 измерение ву.е.
Исследования регенерации ДР проводились в условиях, максимально приближенных к клиническим. Пациент имитировался 30 литрами раствора [65], содержащим 29 ммоль/л мочевины, 1,1 ммоль/л креатинина, 115 мкмоль/л мочевой кислоты, 0,8 ммоль/л неорганического фосфора, 2 мг/л нитратов, 139 ммоль/л натрия, 6,79 ммоль/л калия с рН=7,4. Температура модельного раствора поддерживалась в диапазоне 36—37 С, скорость рециркуляции раствора составляла 250 мл/мин. Раствор приготавливался из стандартного ацетатного ДР с добавлением мочи здоровых людей и, по необходимости, мочевины и хлористого калия.
Исследования проводились на стенде (рис. 56). БРД-02 (5) коммутировался с аппаратом «искусственная почка» (4) АК-10 фирмы «Gambro» (Швеция). Применялись стандартные капиллярные диализаторы различных фирм.
В качестве ДР использовали 0,9 % раствор хлорида натрия. Объем раствора, заполнявший гидросистему «аппарат «искусственная почка» - блок электрохимической регенерации», составлял 3 литра, скорость рециркуляции ДР - 500 мл/мин.
Блок доочистки ДР содержал: активированный уголь марки СКТ-6А (500г), анионообменник АВ-17-8чС (550 г), ионообменник - морденит Мш (300 г) и электрохимический стабилизатор рН с угольным нейтрализатором (70 г СКТ-6А) и дегазатором (50 г СКТ-6А). Испытания проводились на макете (рис. 56).
