Содержание к диссертации
Введение
1. Системы дифференциальной диагностики синкопальных состояний на основе анализа жстационарных режимов в сердечно-сосудистой системе 18
1.1. Понятие и краткий обзор патофизиологии синкопальных состояний 18
1. 2. Классификация обмороков и их дифференциация с несинкопальными состояниями 21
1.3. Тилт-тест как диагностический инструмент при синкопалъном синдроме 29
1.4. Представление реакции на функциональную пробу как переход ный процесс 37
Выводы 45
2. Классические методы анализа регуляторных процессов в системах шдицинской диагностики 47
2. 1. Традиционные подходы к анализу вариабельности сердечного ритма 47
2. 2 Корреляционно-спектральный анализ динамических временных рядов 52
2.3. Экспериментальный анализ результатов тилт-теста традицион ными методами 61
Выводы 68
3. Аналитические технологии дифференциальной диагностики на основе нелинейных хаотических моделей биологических процессов 70
3.1. Хаотическая динамика в биологических системах 70
3. 2. Основные характеристики аттрактора нелинейной динамической системы и методы их оценивания 75
3.3. Экспериментальное исследование данных тилт-тестов с использованием нелинейных моделей хаотической динамики 82
3.4. Способ дифференциальной диагностики ортостатических и нейрогенных обмороков 88
Выводы 100
4. Системы обработки диагностических данных на основании фрактальных моделей нелинейной динамики 103
4.1. Выявление фрактальной составляющей и анализ реализации с учетом ее наличия 103
4. 2. Экспериментальное исследование свойств самоподобности сердечного ритма 114
4. 3. Формализованное описание нестационарных режимов на основании фрактальных моделей нелинейной динамики 123
4. 4. Экспериментальное исследование алгоритма идентификации фрактальных моделей нелинейной динамики 135
Выводы 141
Заключение 143
Литература 145
Приложения 166
- Классификация обмороков и их дифференциация с несинкопальными состояниями
- Представление реакции на функциональную пробу как переход ный процесс
- Экспериментальный анализ результатов тилт-теста традицион ными методами
- Основные характеристики аттрактора нелинейной динамической системы и методы их оценивания
Введение к работе
Актуальность развития систем и средств медицинской инструментальной диагностики обуславливает продолжающиеся на протяжении длительного времени научные изыскания в области автоматизации процессов записи, хранения, передачи и обработки различных биологических сигналов. Это неразрывно связано с динамичным развитием научных подходов к обработке сигналов вообще. Среди огромного многообразия видов различных биологических сигналов, подвергающихся подобному анализу, одно из основных мест заняли электрокар-диосигналы, или электрокардиограммы (ЭКГ). И это неудивительно, поскольку электрокардиография направлена на диагностику одной из важнейших систем человеческого организма, играющей первостепенную роль в процессе жизнеобеспечения - сердечно-сосудистой системы. При относительной простоте съема ЭКГ несет значительную информацию о функциональном состоянии сердечно-сосудистой системы. Приведенные тезисы привели к тому, что ЭКГ стали наиболее часто исследуемыми биологическими сигналами при функциональной диагностике состояния человека в медицине.
Являющиеся объектом исследования в настоящей работе инструментальные диагностические системы, направленные на диагностику синкопальных состояний, или обмороков, связаны с нарушением работы сердечно-сосудистой системы, поэтому в рамках таких систем анализ ЭКГ имеет первоочередное значение. Выбор адекватных технологий обработки регистрируемой в системах диагностики синкопальных состояний кардиоинформации предполагает рассмотрение спектра методологического и информационного обеспечения, применяемого в настоящее время в инструментальных системах медицинской диагностики, связанных с анализом ЭКГ.
Методы диагностики с применением электрокардиографии постоянно совершенствуются. В специализированной медицинской литературе [1-8] отражены основные достижения электрокардиографии, современные взгляды, ка-
8 сающиеся устройства внутрижелудочковои проводящей системы сердца и ряд
диагностических признаков различных видов нарушений деятельности последней. Сравнительно подробно представлены изменения ЭКГ при гипертрофии различных отделов сердца, в частности, ишемической болезни сердца, инфарктах миокарда с различной локализацией, и иных патологий, влияющих на сердечную деятельность.
В качестве инструмента, создающего предпосылки к выявлению отклонений, проявляющихся при стресс-индуцированных изменениях гемодинамики (к которым относятся и синкопальные эпизоды), оценить влияние которых только на основании исследования в покое не представляется возможным, применяются различные функциональные пробы, в т.ч. нагрузочные. Другим аспектом применения нагрузочных тестов является оценка толерантности организма, в т.ч. относительно здорового индивидуума, к тому или иному виду нагрузки, к примеру, для определения профессиональной пригодности. За десятки лет исследований в электрокардиографии разработано большое количество различных видов функциональных проб, позволяющих оценить функциональное состояние организма в условиях, отличных от покоя. В частности, при дозированной физической нагрузке можно исследовать переходные процессы на различных этапах нагрузки, что позволяет оценить реакцию организма при данном виде и уровне воздействия [9-19].
Анализ изменений ЭКГ при функциональных тестах в зависимости от поставленной задачи и специфики предполагаемого патофизиологического механизма может быть основан как на оценке абсолютных показателей при приложении нагрузки или после нее, так и относительных изменений, характеризующих реакцию организма. Последнее является особенно актуальным ввиду значительного разброса параметров биологических сигналов, в т.ч. ЭКГ, у различных индивидуумов даже в норме, не говоря уже о патологии. Таким образом, современная методология обработки результатов функциональных тестов предполагает в своем составе анализ нестационарных режимов работы орга-
9 низма, или переходных процессов, возникающих в ответ на приложение тестового воздействия. Наряду с классическими элементами математического аппарата теории сигналов и систем, направленными на вычисление базовых универсальных параметров переходных процессов, специфичность свойств анализируемых сигналов и поставленных медицинских задач требует специализированных подходов к оценке параметров переходных состояний. Развитие подобных методов неразрывно связано с развитием современных подходов к анализу ЭКГ вообще.
Исторически первыми стали применяться методы, основанные на анализе формы отдельных структурных элементов ЭКГ, или кардиокомплексов. В первую очередь, они были направлены на диагностику патологических состояний, связанных со структурными изменениями сердца, таких, как инфаркт миокарда, гипертрофические изменения различных отделов и т.д. При этом техника обработки была принята преимущественно ручная, с применением ограниченного инструментария в виде специализированной ЭКГ - линейки. Методология, основанная на оценке соотношения параметров кардиокомплексов, на протяжении многих лет зарекомендовала себя как вполне эффективная и подробно описана в специализированных медицинских пособиях для практикующих врачей [1=2].
В то же время, решение задач диагностики целого ряда патологических изменений потребовала создания качественно иных аналитических инструментов обработки ЭКГ. Среди них следует выделить комплекс методов, связанных с анализом сердечного ритма. Под функцией сердечного ритма, или ритмо-граммой, принято понимать числовую последовательность, отражающую временные интервалы между характерными точками соседних кардиокомплексов, в качестве которых по причине технического удобства фиксации чаще выступают пики і?-зубцов. В первую очередь это диагностика нарушений ритма, или аритмий, которых в настоящее время описано несколько десятков типов [1, 2]. Наряду с наиболее распространенными тахи- и брадикардией, синусовой арит-
10 мией, экстрасистолами, встречается и целый ряд более сложных, но менее распространенных типов патологий. Аритмические проявления в первую очередь
связаны с нарушениями регуляторного аппарата сердечной деятельности, сложность организации которого делает диагностику подобных нарушений весьма затруднительной. Для выявления и последующей диагностики этого класса нарушений часто требуется проводить анализ продолжительных^ от не-----скольких часов до нескольких суток, записей ЭКГ. Такие записи принято называть мониторограммами, а процедуры обследования, в ходе которых они формируются - мониторированием, или мониторингом.
В рамках исследования нарушений автономной регуляции, к которым относятся и синкопальные состояния, ключевым является понимание механизмов автономной регуляции, в реализации которых задействован ряд систем организма человека (вегетативная нервная система, сердечно-сосудистая система). Корректное представление о механизмах гемодинамических изменений, происходящих в организме человека под воздействием возмущающих факторов, необходимо для выбора адекватной формы математического описания и анализа биологических сигналов, регистрируемых в инструментальных системах функциональной диагностики. В настоящее время базовые представления о физиологии регуляции сердечного ритма сводятся к следующему [6].
Импульсы, вырабатываемые синусовым узлом, определяют частоту ритма сердца, описываемого в кардиологии как синусовый ритм. Импульсы синусового узла передаются по проводящей системе сердца к желудочкам, вызывая процесс их деполяризации. На ЭКГ при деполяризации желудочков регистрируются комплексы QRS с интервалами, зависящими от частоты импульсов синусового узла. Величину интервалов RR принято измерять в миллисекундах, определяя время между вершинами очередных зубцов R. Это время изменчиво, как от одного индивидуума к другому, так и для отдельно взятого индивидуума с течением времени, в зависимости от влияния многих внешних и внутренних факторов. Прежде считалось, что оценка интервалов RR необходима, прежде всего,
для описания частоты ритма сердца. На рубеже 70-х - 80-х годов XX столетия измерение интервалов RR синусового ритма с последующим анализом их вариабельности получило собственное диагностическое значение. Явление вариабельности сердечного ритма обозначается в литературе английским термином HRV (heart rate variability), или русским аналогом ВСР (вариабельность сердечного ритма). Установлено, что анализ ВСР является важным методом оценки функции автономной вегетативной системы сердца, а также ценным прогностическим показателем, в том числе у пациентов после перенесенного инфаркта миокарда, с недостаточностью кровоснабжения сердечной мышцы и ряде других заболеваний.
Сердце иннервируется вегетативной нервной системой, состоящей из симпатических и парасимяатических нервов. Симпатические нервы вырабатывают медиатор норадреналин, ускоряющий деполяризацию клеточных мембран, и смещают водители ритма к клеткам с самой высокой автоматической активностью, вследствие чего частота сердечных сокращений (ЧСС) увеличивается. Парасимпатическая иннервация осуществляется блуждающим нервом. В нем вырабатывается ацетилхолин, замедляющий деполяризацию клеточных мембран, что приводит к уменьшению частоты пульса [3-8].
Симпатическая и парасимпатическая системы постоянно взаимодействуют друг с другом, находясь в норме в сбалансированном состоянии. У молодых здоровых людей преобладает парасимпатический тонус. С возрастом или при появлении заболеваний сердечно-сосудистой системы усиливается влияние симпатической нервной системы. Кроме того, на ритмическую деятельность сердца влияют состав крови, артериальное давление, эмоциональное состояние, фазы дыхания (вдох - ускорение ритма, выдох - замедление). Таким образом, поскольку все важные происходящие в организме процессы отражаются на характеристиках ритма сердца, простые и доступные алгоритмы оценки вариабельности сердечного ритма приобретают первостепенное значение для диаг-
12 ностики заболеваний, проверки эффективности воздействия лекарственных препаратов, выявления риска внезапной смерти пациентов [3-5, 7, 8, 20-22].
Исследования в области анализа ВСР преимущественно основаны на статистическом анализе случайных процессов, заданных на конечном множестве точек, или динамических временных рядов. Как правило, они требуют в качестве исходного материала продолжительных записей ЭКГ, содержащих как минимум сотни, а чаще тысячи кардиокомплексов. Неудивительно поэтому, что они возникли и получили широкое применение только благодаря бурному развитию технических средств микроэлектроники и вычислительной техники, позволивших сделать распространенными процедуры как съема, так и анализа длительных ритмограмм.
В последние годы с развитием носимых технических средств и систем мониторинга и диагностики на их основе приобрела актуальность задача совместного анализа нескольких биологических сигналов одновременно, а в случае приборов с тревожной сигнализацией и в режиме реального времени [23, 24]. На современной стадии развития микроэлектроники портативные вычислительные комплексы, более известные в западной литературе под термином Pocket PC (карманные персональные компьютеры - КПК), сделали более простым и доступным решение задач совместной обработки сигналов различной природы от нескольких датчиков для оценки функционального состояния организма человека не только в клинических условиях, но и в амбулаторном режиме [25-29]. При этом развитие технологий съема делает возможным дальнейшее расширение спектра анализируемых биологических сигналов [30-37]. В отличие от ставших уже традиционными узкоспециализированных устройств кар-диомониторирования, тревожной сигнализации и пр., портативные перепрограммируемые комплексы при наличии адекватного набора датчиков и первичных усилителей биологических сигналов позволяют в зависимости от текущей задачи изменять комбинации анализируемых сигналов, при этом в рамках аналитического блока изменению подвергается только программная часть, как
ІЗ правило, работающая под управлением высокоуровневой ОС (Palm OS, Win СЕ, EPOC), создаваемая с применением современных средств программирования на
языках высокого уровня, что значительно сокращает время разработки и снижает ее конечную стоимость. Подобный подход также значительно упрощает процесс создания и отладки новых средств диагностики [23, 24, 27, 28, 32, 38].
В настоящей работе производится анализ и модернизация методов обработки ЭКГ (в том числе ритмограммы как производной от нее функции) с привлечением анализа дополнительных временных динамических рядов, генерируемых сердечно-сосудистой системой, таких как артериальное давление (АД), применительно к оценке нестационарных режимов, возникающих при функциональном тестировании. При этом основной практической задачей, которая определяла выбор тех или иных методик и условий их анализа, являлась задача дифференциальной диагностики различных патофизиологических механизмов синкопальных состояний, или обмороков. В качестве одного из основных диагностических инструментов для решения указанной клинической задачи в настоящее время принята проба с пассивным ортостазом, в международной терминологии более известная как тилт-тест [39, 40]. Являясь разновидностью функционального нагрузочного теста, тилт-тест провоцирует переходный процесс, связанный с адаптацией сердечно-сосудистой системы организма человека к ортостатической нагрузке. Основной методикой оценки ответа на пробу при этом является анализ возникающего переходного состояния на уровне измеряемых биологических сигналов, в данном случае ЭКГ и АД.
Целью исследования стало повышение эффективности функционирования систем дифференциальной диагностики синкопальных состояний на базе тилт-теста за счет создания новых технологий информационного обеспечения диагностического процесса.
Предметом исследования являются аналитические технологии обработки биологических сигналов, регистрируемых при функциональном тестировании пациентов с синкопальным синдромом различной этиологии.
14 Для достижения поставленной цели в рамках работы решались следующие задачи:
Разработка медико-технического обоснования создания новых технологий анализа медико-биологической информации, регистрируемой при проведении тилт-тестов, на основании обработки нестационарных режимов в сердечно-сосудистой системе.
Исследование эффективности различных методов анализа и различных классов математических моделей нестационарных режимов, регистрируемых при проведении тилт-теста.
Разработка технологии комплексирования данных статистического и детерминистического анализа при обработке нестационарных фрагментов биологических сигналов, регистрируемых в диагностических системах, использующих функциональные пробы.
Создание новых методов и критериев дифференциальной диагностики синкопальных состояний, основанных на использовании минимального объема данных, получаемых из инструментальных исследований, позволяющих достичь максимальной диагностической точности.
Разработка адекватных моделей реакций групп пациентов на функциональные тесты, позволяющих осуществлять их классификацию и анализ.
Разработка программно-алгоритмического обеспечения, позволяющего осуществить практическую реализацию разработанного информационного обеспечения диагностических систем.
Актуальность работы подтверждается тем, что ряд исследований проводился автором в рамках НИР РС-69 «Идентификация нелинейных биологических систем на основе порождаемых ими ритмов» в качестве соисполнителя и НИР РС-75 «Исследование возможности решения обратной задачи фрактальных множеств методом полиномиального коллажа (на примере обработки сигналов биологических систем)» в качестве руководителя НИР. Исследования были поддержаны грантом Министерства образования РФ по фундаменталь-
15 ным исследованиям в области естественных и технических наук 2002 года, научно-исследовательским грантом Министерства образования и науки РФ и Германской службы академических обменов (DAAD) 2004 - 2005 гг., грантом для поддержки научно-исследовательской работы аспирантов высших учебных заведений Федерального агентства по образованию 2004 года, грантами для студентов, аспирантов, молодых ученых и специалистов Санкт-Петербурга 2003, 2004 и 2005 гг. Работа была удостоена диплома конкурса инновационных проектов молодых ученых и специалистов СПбГЭТУ 2005 года, удостоена специальной стипендии по результатам конкурса научных достижений студентов и аспирантов СПбГЭТУ 2004 года, а также присуждением специальной стипендии Правительства РФ для аспирантов высших учебных заведений 2004 - 2005 гг..
Результаты работы были апробированы в ходе проведения 5-й международной конференции «Радиоэлектроника в медицине» (Москва, 1-3 октября 2003 г.) [41], Конгресса ассоциации кардиологов СНГ «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии» (С.-Петербург, 18-20 сентября 2003 г.) [42, 43], международной конференции «Современные возможности холтеров-ского мониторирования» (С.-Петербург, 28-29 мая 2004 г.) [44], 57-й, 58-й, 59-й и 60-й НТК НТОРЭС им. А. С. Попова [28, 29, 45-49], научного семинара стипендиатов совместной российско-германской программы «Михаил Ломоносов» (Бонн, 10-12 февраля 2005) [50], а также конференций профессорско-преподавательского состава СПбГЭТУ 2002 — 2004 гг.
По результатам диссертационных исследований опубликовано 16 печатных работ [27-29, 41-51].
В главе 1 подробно рассмотрена постановка задачи дифференциальной диагностики патофизиологических механизмов обмороков на основании анализа реакции организма на ортостатическую нагрузку, проведен обзор специализированной литературы по данному вопросу, отражающей современное состояние проблемы.
Классификация обмороков и их дифференциация с несинкопальными состояниями
Обморок необходимо дифференцировать с "несинкопальными" состояниями, связанными с реальной или мнимой кратковременной потерей сознания (рис. 1.1).
В настоящее время принята следующая патофизиологическая классификация основных причин преходящей потери сознания [39]: 1. Нейромедиаторный синкопальный синдром обусловлен рефлексами, запуск которых вызывает снижение общего сосудистого тонуса и брадикардию, хотя вклад как системной гипотензии, так и мозговой гипоперфузии может быть различным в разных ситуациях. 2. Ортостатический обморок является результатом неспособности автономной нервной системы поддерживать сосудосуживающие механизмы, что приводит к ортостатической гипотензии. Другой важной причиной ортостати-ческой гипотензии и обморока является гиповолемия. 3. Аритмии сердца могут быть причиной снижения сердечного выброса, который в этом случае часто не соответствует потребностям кровообращения. 4. Структурная патология сердца может спровоцировать обморок, когда запросы кровообращения превышают ослабленную сократительную способность сердца. 5. Синдромы обкрадывания могут вызвать обморок, когда кровеносный сосуд должен одновременно питать как верхнюю конечность, так и часть мозга.
Некоторые ситуации могут напоминать обморок. В одних сознание утрачивается частично или полностью из-за метаболических расстройств (включая гипоксию, гипервентиляцию с гипокапнией, гипогликемию), эпилепсии или интоксикации. В других случаях есть только видимость потери сознания; так обстоит дело при психосоматических нарушениях, катаплексии и «дроп-атаках».
Главное ограничение приведенной классификации заключается в том, что в действительности не один, а сочетание нескольких факторов могут играть роль в патофизиологии синкопального состояния. Например, при клапанном стенозе аорты или обструкции выходного тракта левого желудочка обмороки возникают не только в результате синдрома малого выброса, но также из-за неадекватной нейромедиаторной рефлекторной вазодилатации или первичных аритмий [62]. Точно так же нейрорефлекторный компонент (недостаточная или отсроченная компенсация) играет важную роль в случае обморока при некоторых бради- и тахиаритмиях [63-65].
Актуальность дифференциальной диагностики синкопальных состояний подчеркивает тот факт, что по данным ряда независимых авторитетных исследований, от 15 до 25 % населения, хотя бы один раз в жизни испытали обморок [39, 40, 66-73]. При этом распространенность регулярно повторяющихся простых обмороков (то есть синкопальных состояний при отсутствии признаков неврологических заболеваний, коронарной или другой сердечно-сосудистой патологии) возрастала от 8 на 1000 обследованных в средней возрастной группе (35-44 лет) до почти 40 на 1000 человек в старшей возрастной группе (более 75 лет) [39].
Дифференциальная диагностика синкопальных состояний, в значительной степени в силу недостаточной изученности ряда патофизиологических механизмов, приводящих к обмороку, представляет собой сложный многоступенчатый процесс. Первый диагностический этап предполагает тщательный сбор анамнеза, физиологическое обследование с обязательным измерением АД в ортостазе и выполнение стандартной ЭКГ процедуры. Задача первичного обследования состоит в дифференциаций истинного обморока от других «несин-копальных» состояний. После применения столь несложного набора мероприятий примерно в половине случаев удается установить точный или предполагаемый диагноз. Если этого не происходит, прибегают к термину «обморок неясной этиологии» и продолжают обследование.
Прежде всего, следует исключить возможную кардиальную патологию. Для этого пациентам с подозрением на заболевание сердца или изменениями на ЭКГ показано проведение эхокардиографии, нагрузочного теста и мероприятий, направленных на обнаружение аритмий, например, длительное электрокардиографическое мониторирование или электро физиологическое исследование. При отсутствии результатов в случаях повторных или тяжелых синкопальных состояний рекомендована диагностика, принятая при нейрогенных синдромах - проведение пробы с массажем каротидных синусов и тилт-теста. Большинство пациентов этой категории, вероятно, имеют именно рефлекторный или ортостатический обморок [39, 40].
В современной классификации причин синкопальных состояний в ряду прочих выделяются обмороки, обусловленные рефлекторными (нейрогенны-ми) и ортостатическими нарушениями. Считается, что механизм развития обморока у пациентов этих двух групп различен: у одних - в силу возникновения вазовагального рефлекса, у других — по причине исходной неспособности вегетативной нервной системы адаптировать тонус сосудистого русла и деятельность сердца к изменению положения тела. Вместе с тем, на практике гемоди-намические и вегетативные изменения в ответ на ортостаз у обследуемых больных не всегда соотносятся с подобными классическими типами. Возможно, это объясняется тем, что реальная ситуация может быть обусловлена комбинацией причин - как нейрогенными влияниями, так и ортостатическими расстройствами [74].
В то время как чисто нейрогештая этиология синкопального синдрома не связана с серьезными нарушениями работы сердечно-сосудистой системы, и обуславливает вполне благоприятный прогноз (риск в значительной степени сводится к угрозе травматизации непосредственно при обмороке и накладывает ряд профессиональных ограничений), ортостатическая гипотензия является признаком наличия таких нарушений и в большинстве случаев связана с прогрессирующим патологическим процессом, что еще раз подчеркивает актуальность дифференциальной диагностики и недопустимость длительного применения термина «обморок неясной этиологии».
Представление реакции на функциональную пробу как переход ный процесс
Более фундаментальным подходом, позволяющим формализовать описание реакции изучаемой биологической системы на внешнее возмущение, является построение адекватной модели такой реакции. Суть подхода заключается в формальном рассмотрении динамической реакции как отклика на нормированное внешнее воздействие и построении модели ответа системы. В рамках линейных моделей может быть оценена передаточная функция системы; нелинейные системы в общем случае описываются набором дифференциальных уравнений. В случае систем с переменными параметрами, вводятся изменения от времени коэффициентов дифференциальных уравнений. В литературе показано, что изменениями параметров при моделировании биологических систем для решения многих задач нельзя пренебречь без ущерба адекватности модели [103].
Математическое моделирование биологических систем представляет собой сложный многоступенчатый процесс. Выбор методов и средств моделирования определяется в первую очередь свойствами изучаемых биологических процессов. Методология решения практических задач с помощью математического моделирования, в том числе построенных на основе представления биологических объектов как систем с переменными параметрами, является общей для сложных систем и состоит из трех этапов [103]: 1. Получение по возможности полного математического описания исследуемого процесса. Задача моделирования при этом формулируется как получение такого непротиворечивого математического описания процессов в исследуемой системе, при котором динамическое поведение моделируемого объекта полностью определяется начальными значениями его внутренних переменных и текущих значений внешних сигналов, действующих на него. 2. Сопоставление выбранного типа модели и имеющейся априорной информации об объекте с реальной информацией. Понимание сути процессов и явлений в исследуемом объекте в общем случае не гарантирует решение отдельной взятой практической задачи. Поскольку объем доступной информации об анализируемом биологическом объекте всегда ограничен, на практике приходится работать с упрощенными моделями, отражающими только интересующие аспекты поведения системы. В силу сложности организации биологических систем, искомые рекомендации по управлению системой и прогноз характеристик ее работы зачастую могут быть получены только в ходе экспериментов с моделью. 3. Идентификация моделей, в ходе которой отыскиваются конкретные значения параметров модели. Осуществляется путем соотнесения поведения параметров модели с измеренными в ходе эксперимента параметрами реальных процессов, происходящими в анализируемом биообъекте.
К основным требованиям, предъявляемым к математическим моделям биологических систем, относят состоятельность, устойчивость, инвариантность по отношению к неинформационным в терминах решаемой задачи параметрам, а также возможность адекватного учета индивидуальной вариабельности физиологических процессов [ЮЗ, 104].
Моделирование нестационарных режимов работы иа основании реализаций сигналов, формируемых в биологической системе, осложняется в первую очередь тем фактом, что не существует единой методологии, в рамках которой можно было бы анализировать свойства нестационарного случайного процесса любого типа, пользуясь индивидуальной его реализацией. В известной мере это связано с тем, что вывод о нестационарности изучаемого процесса носит чисто деструктивный характер, что означает простое отсутствие свойства стационарности. Позитивного определения точной природы нестационарности такой вывод не содержит. Поэтому для анализа нестационарных процессов приходится разрабатывать специальные методы, лриложимые только к отдельным их классам [105].
Длительное время исследование нестационарных режимов в большинстве случаев ограничивалось линейными системами с постоянными параметрами, поддающимися наиболее простому и полному математическому анализу. Процессы, протекающие в таких системах, формулировали на уровне интегро-дифференциальных уравнений с постоянными коэффициентами, содержащими функции с ограниченной вариацией, с произвольными заданными начальными или граничными условиями. При выборе математического инструмента для анализа таких систем обычно выделяли четыре основных метода [106]: 1. Классический, основанный на интегрировании обычных дифференциальных уравнений; 2. Операторный метод Копій - Хэвисайда; 3. Метод преобразования Фурье; 4. Метод преобразования Лапласа.
Последние три метода весьма сходны между собой и в некоторой степени представляют собой лишь различное математическое оформление одного и того же подхода.
Спектральный анализ нестационарных случайных процессов сводится преимущественно к двум основным подходам: оценке двойных по частоте (обобщенных) спектров и частотно-временных (мгновенных) спектров, также называемых распределением Вигиера [105]. Однако в рамках поставленных задач трактовка получаемых указанными методами результатов представляется затрудненной ввиду сложности их физиологической интерпретации.
Учитывая, что ограничение линейными моделями часто ведет к значительным потерям информации и, как следствие, снижает степень адекватности модели, применяется анализ спектров более высоких порядков, или кумулянт-ных спектров [41, 43, 107]. В последнее время немалое значение уделяется анализу на основе вейвлетов [108].
Значительно более сложными как на этапе синтеза, так и применения являются нелинейные модели. Не имея принципиальных ограничений, присущих линейным моделям, они способны адекватно описывать систему с нелинейным характером обратной связи, что открывает путь к корректной формализации ре-гуляторных процессов, происходящих в биологических системах. При этом ОСновным ограничением распространения этого класса моделей на протяжении многих лет являлась большая вычислительная сложность.
В общем случае, поведение нелинейных динамических систем может быть описано системами нелинейных дифференциальных уравнений, общие методы аналитического решения которых до настоящего времени отсутствуют. Кроме того, наличие в распоряжении исследователя ограниченного объема информации о системе часто делает недоступным столь полное описание. Методы анализа регулярных режимов в нелинейных системах подробно рассмотрены в ряде работ [109-116].
Наряду с нелинейностью происходящих процессов, установлено наличие постоянной нерегулярной флуктуации параметров биологических систем в некоторых пределах, которые не удается адекватно уложить в детерминистическую модель. Подобные колебания являются неотъемлемой частью процессов регуляции в биосистемах, поэтому приближенное их представление в рамках квазидетерминистических моделей как в виде отдельных детерминированных составляющих, так и на уровне добавочного шума с заданными статистическими свойствами приводит к неизбежным потерям информации, которая в ряде задач может оказаться критической. Такие системы относят к классу систем с хаотической динамикой, или системам с динамическим хаосом. Подобное описание процессов, связанных с регуляцией в биосистемах, хорошо согласуется с современными представлениями в рамках теории открытых систем, теории самоорганизации (синергетики) и ряда других научных направлений, объектом исследования для которых является саморегуляция, в том числе в живых системах [117-121]. Кажущаяся нерегулярность в поведении сложных систем может быть объяснена слишком большим числом значимых параметров и целевых функций, все множество которых не удается охватить в рамках традиционных описательных подходов. Теория открытых систем породила множество новых направлений и в смежных областях, в частности, в теории управления [122].
Экспериментальный анализ результатов тилт-теста традицион ными методами
Экспериментальное исследование проводилось иа базе клинического материала, предоставленного сотрудниками кафедры факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. Исследовались-результаты функционального тестирования 56 человек, в том числе 38 пациентов с синкопальиым синдромом: 23 с нейрогенными обмороками (среди них 5 мужчин и 18 женщин; средний возраст З і±1 Ігод), 15 с ортостатической гипотензией (среди них 5 мужчин и 10 женщин; средний возраст - 56±18 лет), а также 18 практически здоровых лиц (контрольная группа) (среди них 6 мужчин и 12 женщин; средний возраст -40=Ы5 лет). Разброс по возрасту в группах оценивался на уровне стандартного отклонения.
Разделение пациентов на группы по патофизиологическому механизму было проведено сотрудниками кафедры факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова по результатам комплексного клинико-инструментального обследования.
Всем пациентам проводился тилт-тест по Вестминстерскому протоколу (наклон стола - 60, продолжительность ортостаза - 45 минут) с помощью комбинированного монитора ЭКГ и артериального давления КТ-4000АД, ИНКАРТ.
Кроме того, значительной части пациентов из указанных групп (19 пациентам с неирогенными обмороками, 13 пациентам с ортостатической гипотензией и 14 практически здоровым лицам) выполнялось амбулаторное суточное монитори-рование ЭКГ и АД. Клинический анализ данных суточной мониторограммы позволял исключать из рассмотрения пациентов с кардио генным и, в том числе аритмическими причинами обмороков.
Оценивание показателей производилось для двух фрагментов реализации ритмограммы при тядт-тесте, соответствующих исходному состоянию и орто-статическому положению, продолжительностью 5 минут каждый. Учитывая кратковременность переходных процессов, гарантировать стационарность фрагментов в активной фазе теста не всегда удавалось. Однако для большинства фрагментов дрейф математического ожидания не превышал 10%, а статистических характеристик второго порядка 20%, при оценке по выборкам длительностью в 64 отсчета.
Были оценены показатели распределения отсчетов сердечного ритма (2.2) - (2.4), после чего было вычислено их относительное изменение в фазе ортоста-за по отношению к исходной. Полученные результаты на уровне характеристик распределения числовых показателей в классифицированных группах приведены в таблице 2.1.
При проверке данных табл. 2.1 статистически значимых различий между исследуемыми группами не установлено является экспериментальным подтверждением низкой устойчивости настоящих показателей к возникающим в реальных записях сердечного ритма артефактам и делает дальнейший анализ с их применением нецелесообразным. Иллюстрация распределения показателя ПАПР, показавшего несколько большую устойчивость, приведена на рисунке 2.1.
На приведенном графике площадь заштрихованной области будет характеризовать оценку вероятности всевозможных ошибок при решении задачираз-личения двух патологий: неирогенных и ортостатических. Было установлено, что реакцией на ортостаз является увеличение индекса ПАПР в среднем на 29% у всех обследованных, что отражает повышение симпатического тонуса и снижение вариабельности сердечного ритма, и согласуется с общепринятыми физиологическими представлениями о реакции сердечно-сосудистой системы че ловека на нагрузку. В силу существенного разброса, дискриминация пациентов на группы по изменению указанного показателя в ортостазе также не представляется возможным, что свидетельствует о низкой информативности указанных показателей ІЇ рамках поставленной задачи дифференциальной диагностики синкопальных состояний. С помощью дискриминантного анализа удалось правильно классифицировать 60% случаев.
Кроме того, были оценены показатели из номенклатуры, преимущественно представленной в англоязычной литературе, наиболее часто применяемые при анализе ВСР, такие, как SDNN стандартное отклонение RR-интервалов, RMSSD - квадратный корень суммы квадратов разностей смежных кардиоин-тервалов, PNN5Q% - число NN50 в процентном отношении к общему числу кардиоинтертервалов. Распределение ответов на тилт-тест на уровне указанных показателей приведено в таблице 2.2.
Из таблицы 2.2 видно, что для изменения показателя PNN50% был получен чрезвычайно большой разброс в группах пациентов, превышающий среднее значение, а показатели SDNN и RMSSD, для которых разброс был несколько меньше, для групп пациентов с обмороками были получены близкие средние значения, что также делает их малоценными для выявления специфичности реакции на тилт-тест при обмороках различной природы. Спектральное оценивание применялось по отношению к тем же 5-минутиым фрагментам записей ритма, соответствующих исходному и ортоста-тическому положению.
Было проведено экспериментальное сравнительное исследование нескольких широко распространенных методов спектрального оценивания в приложении к имеющимся записям, включающим как классические, так и-модельно-параметрические методы. В ходе экспериментального исследования применялись методы оценки СПМ Бурга, Томсона, метод MUSIC, метод Уэлча и авторегрессионный метод Юла-Уокера, алгоритмические процедуры для которых реализованы в универсальной среде математического моделирования Matlab. Результаты оценивания усреднялись на уровне целевых параметров, вычисляемых по соответствующим спектральным оценкам.
Ранее при оценке СПМ с использованием методики, предложенной в [87] и основанной на применении периодограммного метода Уэлча, были получены сопоставимые результаты при исследовании ВСР в различных группах [46, 47, 74].
Основные характеристики аттрактора нелинейной динамической системы и методы их оценивания
При условии известности порядка дифференциального уравнения d , описывающего исследуемую нелинейную динамическую систему, и доступности траектории Х(7) = [Х\(t),...,xc/(t)\ изменения состояния системы в d -мерном фазовом пространстве на протяжении интервала наблюдения, могут быть оценены нижние границы размерности Хаусдорфа 2и энтропии Колмогорова К2 [156, 157].
Если разделить d - мерное фазовое пространство на ячейки размера / , вероятность попадания точки, принадлежащей аттрактору, в і - ю ячейку (7: = 1,2,...,/ (/) ) равна
Для обеспечения корректной оценки основных статических характеристик: аттрактора нелинейной динамической системы па основании порождаемых ею процессов в условиях априорной неопределенности о внутренней структуре системы и механизме происходящих в ней процессов требуется проведение исследования на предмет установления размерности вложения аттрактора d, определяющей минимальный порядок нелинейной динамической модели, адекватно характеризующей поведение системы. С учетом этого требования, процедура оценки при доступности одного динамического ряда реализации, может быть сведена к нижеследующим действиям [158].
Согласно теореме Такенса [159], некоторые основополагающие свойства аттрактора в фазовом пространстве можно восстановить по одномерной реализации измеряемого сигнала путем преобразования исходной последовательности отсчетов л (/;) в d - мерную последовательность (t) = {x(ti),x(t; +T%...,x(tj +(d-1)т)}, длительность которой уменьшится в d раз. Меняя d от 1 до выбранного заранее значения, ненамного превышающего предполагаемую необходимую размерность фазового пространства (соответствующую порядку дифференциального уравнения, описывающего изучаемый процесс), строят зависимости 1пС(/) от In/ для каждого значения d. Выделяя на данных кривых линейные участки (области устойчивости), определяют их крутизну. Значение d, начиная с которого крутизна кривых перестает изменяться, представляет собой минимальную размерность вложения аттрактора, т.е. наименьшую целую размерность пространства, содержащего весь аттрактор. Это значение и определяет порядок дифференциального уравнения, описывающего изучаемый процесс, т.е., порядок его математической модели. Согласно выражениям (3.5) и (3.6), полученное при данном значении d значение крутизны кривой является оценкой нижней границы размерности Хаусдорфа D-}, а расстояние между двумя последними построенными кривыми — оценкой нижней границы энтропии Колмогорова К2. В [155] указывается на эффективность подобного подхода применительно к анализу коротких записей биологических процессов, в частности, сердечного ритма.
Оценка характеристик для случая анализа результатов функциональных тестов в значительной степени осложняется малым объемом доступных выборочных данных, что приводит к снижению точности оценки характеристик. В работе [121] указывается на высокую информативность в подобных условиях при достаточной устойчивости к снижению объема выборки функции информации Цаллиса [160] где N— число состояний системы, pi - вероятность реализации /-ого состояния. Применительно к поставленной задаче, когда число состояний системы определяется при достаточно высокой точности измерения параметров числом отсчетов анализируемого динамического ряда, а их реализация равновероятна, рекомендуется произвести разбиение на карманы по каждой из компонент пространства состояний, определяемых порядком эквивалентной динамической модели Г, таким образом, чтобы в каждом получившемся на пересечении карманов Т-мерном кубе содержалось по крайней мере несколько точек построенного на основании имеющейся реализации аттрактора, что позволит оценить вероятность попадания в него. Указанное обстоятельство в значительной степени ограничивает возможность оценки информации Цаллиса для систем высоких порядков по коротким реализациям из-за того, что число элементов Т-мерных кубов быстро становится сопоставимым с числом элементов аттрактора, по мере роста размерности эквивалентной динамической модели Т. Способ оценки (3.7) при доступности единственной одномерной реализации предложенв [161].
В работе [162] указывается на существенный рост погрешности получаемых оценок нижних границ размерности Хаусдорфа и энтропии Колмогорова при объемах выборки ниже значения в 2000 отсчетов при размерности фазового пространства 4, т.е. когда после разбиения по теореме Такенса в формировании корреляционного интеграла участвовали последовательности менее 500 отсчетов. В то же время по результатам исследования аналогичными методами сигналов иной природы указывается на достаточность исходной выборки в 400 -500 отсчетов [163]. Подобное различие может объясняться различным минимальным порядком эквивалентной модели
Порядок эквивалентной модели генератора сердечного ритма достигает d =4 [162], сопоставимые значения могут быть получены при анализе биологических сигналов иной природы, в частности, электроэнцефалограмм [121]. Для повышения устойчивости оценки к снижению объема выборки предложены алгоритмы оценивания нижней границы размерности Хаусдорфа и нижней границы энтропии Колмогорова, основанные на построении функции распределения расстояний между точками реализации- в d- мерном фазовом пространстве [162].
Для этого предлагается участвующую в выражении для определения нижней границы размерности Хаусдорфа сумму 2_, PJ заменить численно рав ной ей оценкой вероятности того, что расстояние между двумя точками аттрактора не превышает /. Тогда, в соответствии с определением функции распределения
