Введение к работе
Актуальность проблемы
Макропролактиномы (МП) составляют около 40-45 % от всех макроаденом гипофиза и выявляются преимущественно у людей молодого и среднего возраста. Пациенты с такими опухолями в большинстве случаев обращаются именно в нейрохирургические клиники, так как заболевание диагностируют уже на стадии неврологических и зрительных нарушений. Большинство МП склонны к быстрому и инфильтративному росту, часто имеют многоузловой характер строения, проникают в желудочки мозга, кавернозные синусы, основную пазуху, носоглотку. Это обуславливает сложность их радикального удаления, определяет тяжесть послеоперационных осложнений, высокий риск гипопитуитарных нарушений. До момента появления агонистов дофамина хирургическое лечение было основным методом лечения. Успехи современной фармакологии позволили вплотную подойти к альтернативному решению этой проблемы. Однако агонисты дофамина обычно применяли только в качестве первичного метода лечения аденом небольших размеров, а крупные размеры опухоли и/или наличие зрительных нарушений чаще являлись показанием к операции.
В настоящее время подходы к лечению МП в зависимости от их размера и локализации могут пересматриваться (Ogilvie CM., 2010). С одной стороны, накоплен опыт по результатам хирургического лечения МП. В связи с усовершенствованием гипофизарной хирургии расширена возможность радикального удаления опухолей, особенно небольших аденом, существенно снижен риск послеоперационных осложнений. Пациенты с макроаденомами небольших размеров имеют хорошие шансы хирургического излечения. Тем не менее, риск послеоперационных осложнений и летальность, даже при использовании современных нейрохирургических методик, при удалении опухолей больших и гигантских размеров остается высоким. С другой стороны, активное использование в течение последнего десятилетия эффективных препаратов из группы агонистов дофамина показало возможность уменьшения размеров крупных опухолей с регрессом неврологических нарушений и достижением нормопролактинемии. Однако литературные данные, оценивающие сравнительные результаты медикаментозного и хирургического методов лечения МП в зависимости от их размера и локализации, крайне скудны. Таким образом, проведение такого исследование при современном уровне развитии гипофизарной хирургии и внедрении новых эффективных препаратов из группы агонистов дофамина представляет значимый интерес как для нейрохирургов, так и эндокринологов.
На фоне лечения агонистами дофамина в большинстве случаев происходит регресс пролактином (Colao A.., 2002). Однако недостаточно изучен механизм влияния медикаментов на опухолевую ткань in vivo. Известно, что агонисты дофамина вызывают биологический эффект, связываясь с D2 дофаминовыми рецепторами опухолевых клеток. Предполагается, что резистентность больных к терапии агонистами дофамина обусловлена низкой экспрессией D2 рецепторов. Известна значимость ИМ Ki-67, как маркера агрессивного роста гипофизарных аденом (Cohen AB., 2009). Поэтому представляет интерес изучение морфоструктуры МП, и в частности, экспрессии D2 рецепторов, ИМ Ki-67 в зависимости от пола, возраста пациентов, характера роста и локализации опухоли, предшествующего лечения агонистами дофамина и чувствительности опухоли к этой терапии.
В ряде случаев за пролактиному принимают гормонально-неактивную аденому (ГНА) гипофиза с сопутствующей гиперпролактинемией, вследствие так называемого «синдрома пересеченной ножки гипофиза» (Kiortsis DN., 2001; Randall RV., 1985). Назначение агонистов дофамина в этих случаях приводит к нормализации уровня ПРЛ, но не влияет на размеры опухоли, которая может увеличиваться. Сегодняшний уровень развития дооперационной диагностики не позволяет провести разграничение между истинной пролактиномой с умеренной гиперпродукцией ПРЛ и ГНА с сопутствующей гиперпролактинемией, вследствие чего возникают трудности в выборе тактики лечения - хирургического или медикаментозного, что является одной из актуальных клинических проблем.
Цель исследования
Повысить эффективность лечения макропролактином.
Задачи исследования
-
Изучить клиническую картину макропролактином в зависимости от возраста, пола пациентов, локализации и размера опухоли.
-
Провести проспективную оценку результатов хирургического метода лечения макропролактином в качестве первичного метода.
-
Провести проспективную оценку результатов медикаментозной терапии агонистами дофамина после нерадикального хирургического лечения макропролактином.
-
Провести проспективную оценку результатов первичной медикаментозной терапии агонистами дофамина макропролактином.
-
Сравнить результаты хирургического и медикаментозного методов лечения макропролактином в зависимости от их размера и локализации.
-
Изучить морфологические особенности макропролактином, степень экспрессии Ki-67, D2, Sst рецепторов подтипов 2 и 5 и их взаимосвязь с клиническими особенностями, чувствительностью к терапии агонистами дофамина, размером и локализацией опухоли.
-
На основании сравнения клинико-морфологических данных ретроспективно уточнить возможность дооперационного дифференциального диагноза между пролактиномами с умеренной гиперпродукцией пролактина и ГНА с сопутствующей гиперпролактинемией.
-
Сформулировать алгоритм лечения пролактин-секретирующих макроаденом гипофиза в зависимости от их размеров и локализации.
Научная новизна
Впервые на большом материале изучена клиническая картина и особенности диагностики макропролактином, в том числе гигантского размера.
Изучены результаты хирургического, медикаментозного и комбинированного лечения макропролактином.
Проведен сравнительный анализ результатов хирургического и медикаментозного методов лечения агонистами дофамина в зависимости от локализации и размера опухоли, в частности, при гигантских пролактиномах.
Исследованы морфофункциональные характеристики макропролактином, их взаимосвязь с клиническими проявлениями, характером роста и размером опухоли, а также чувствительностью к медикаментозной терапии.
Практическая значимость Повышена эффективность лечения больных с макропролактиномами. Разработан алгоритм лечения макропролактином в зависимости от их размера и локализации. Проведен анализ осложнений хирургического и медикаментозного методов лечения макропролактином, разработана тактика их коррекции. Уточнены критерии дооперационной дифференциальной диагностики макропролактином с низкой продукцией пролактина и гормонально-неактивных аденом гипофиза с сопутствующей гиперпролактинемией.
Положения, выносимые на защиту
-
-
Макропролактиномы выявляются преимущественно у людей молодого и среднего возраста (медиана 34 года).
-
Свыше половины макропролактином (54%) достигают большого (> 36 мм) и гигантского размера (> 60 мм).
-
В 53 % случаев они имеют инфильтративный характер роста в структуры основания черепа, в том числе в кавернозный синус, что обуславливает сложность их радикального удаления, сопровождается высоким риском послеоперационных осложнений, а также часто требует послеоперационного применения агонистов дофамина.
-
Первичное лечение каберголином высокоэффективно в подавляющем большинстве случаев макропролактином любого размера и локализации и не сопровождается высоким риском осложнений.
-
Первичное хирургическое лечение может составить конкуренцию медикаментозному лечению только при эндоселлярной локализации опухоли.
-
На фоне лечения каберголином может потребоваться проведение операции при фармакорезистентных опухолях, а также в случаях развития профузной ликво- реи или при кровоизлиянии в опухоль, сопровождающемся ухудшением состояния пациента.
-
Уровень пролактина является ориентировочным критерием при дифференциальном диагнозе между пролактиномой и гормонально-неактивной макроаденомой гипофиза с сопутствующей гиперпролактинемией. Макроаденомы с уровнем
ПРЛ более 3000 мЕд/л следует рассматривать как пролактиномы. При уровне ПРЛ от 2000 до 3000 мЕд/л в 84% наблюдений вероятно наличие пролактиномы. 8. В 48% случаев макропролактином определяется высокий показатель ИМ Ki-67 (> 3%).
Апробация работы
Представленные в работе результаты доложены на III Российской научно- практической конференции «Актуальные проблемы нейроэндокринологии» (Москва 2003 г), 6 Европейском Конгрессе по Эндокринологии (Lyon, France 2003), 12 Европейском Конгрессе по Нейрохирургии (Lisbon, Portugal 2003), 11 конгрессе Европейской нейроэндокринологической ассоциации (Napoli, Italy 2004), Всероссийской научно-практической конференции «Поленовские чтения» (Санкт- Петербург 2005), IV Съезде Нейрохирургов России (Москва 2006), 12 конгрессе Европейской нейроэндокринологической ассоциации (Athens, Greece 2006), V Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (Москва 2006), 5 Конгрессе нейрохирургов стран Причерноморья (Краснодар 2007), 13 конгрессе Европейской нейроэндокринологической ассоциации (Antalya, Turkey 2008), 11 Европейском Конгрессе по Эндокринологии (Istanbul, Turkey 2009), V Съезде Нейрохирургов России (Уфа 2009), Всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндокринологии (тиреоидология, нейроэн- докринология, эндокринная хирургия)» (Москва 2009), XIV Всемирном Конгрессе по Нейрохирургии (Boston, USA 2009), на сессии Ученого Совета НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН по итогам научно-исследовательских работ (Москва 2010), 7 Конгрессе нейрохирургов стран Причерноморья (Sofia, Bulgaria 2011).
Официальная апробация диссертации состоялась 4 октября 2011 года на расширенном заседании проблемной комиссии «Совершенствование методов диагностики и хирургического лечения базальных внемозговых опухолей» НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко РАМН.
Публикации
Материалы диссертации опубликованы в виде 79 печатных работ в отечественных и зарубежных научных изданиях, включая главы в монографиях, а также 16 публикаций в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК для докторских диссертаций.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из 9 глав, включает следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации, указатель литературы, включающий 183 источника (16 отечественных и 183 зарубежных). Диссертация изложена на 312 страницах и содержит 73 таблицы и 83 рисунка.
Внедрение результатов работы
Основные положения работы внедрены в лечебную практику ФГБУ «НИИ НХ» РАМН. Применяются в учебно-лекционном процессе при проведении занятий на циклах повышения квалификации с нейрохирургами и эндокринологами. Изложены в монографиях под редакцией академика РАН и РАМН И.И. Дедова «Клиническая нейроэндокринология» (Москва 2011) и в монографии под редакцией профессора Б.А. Кадашева «Аденомы гипофиза: клиника, диагностика, лечение» (Москва 2007).
Похожие диссертации на Клинико-морфологические особенности и результаты медикаментозного и хирургического методов лечения пролактин-секретирующих макроаденом гипофиза
-
