Введение к работе
з АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
Системная красная волчанка (СКВ)- заболевание, поражающее преимущественно молодых женщин, характеризуется широким спектром клинических и лабораторных проявлений, различной степенью активности и течением. Подобная гетерогенность позволила индентифицировать субтипы СКВ, определяющие порой прогноз заболевания. (В.А. Насонова, 1972, 1995, З.С. Алекберова, 1975, 2000, И.Е. Тареева, 1980, 1994, М.М. Иванова, 1984,1995, Т.Н. Сентякова, 1981,1999, С.К. Соловьев, 1980, 2000, G.B.Appel 1987,1994, D.D.Gladman, 1996, J.H.Klippel, 1993,1997). Несмотря на имеющиеся в настоящее время четкие АРА(Американская Ревматологическая Ассоциация, 1982,1989) критерии СКВ, по-прежнему заболевание плохо диагностируется, как правило, в поздние сроки при поражении жизненно важных органов.
Остаются мало изученными климато-географические аспекты СКВ (Т.П. Гуртовая, 1982, М.В. Мазур с соавт., 1992,0.М. Фоломеева, 1987, Т.А. Гомова, 1994, В.А. Насонова, 1972,1990, Н.Г. Каландадзе,1988, У.Р. Расулов, 1989). Описана связь вариантов течения СКВ с сезонностью в районе Байкало-Амурской железной дороги, где имеется резко континентальный климат с большими годовыми температурными колебаниями воздуха: учащение обострений кожных форм в летний период и почечно-сосудистых форм в зимнее время (А.М. Сатыбалдыев, 1995).
Не изучены клинико- иммунологические особенности субтипов СКВ и характер течения СКВ на территории Дальнего Востока, в частности, Хабаровского края.
Прогноз СКВ, с одной стороны, зависит от поражения жизненно важных эрганов, в частности, почек и центральной нервной системы (ЦНС), а с другой, от ;воевременной и адекватной терапии(М.М. Иванова, 1984, З.С. Алекберова, 1991, I.E. Тареева, 1994, О.М. Фоломеева, 1991, С.К.Соловьев,2000, J Donadio, 1995, J. Clippel, 1993, S. West, 1996, R. Asherson, 1998, M. Hanaoka, 1998).
Большой проблемой остаются поиски предикторов неблагоприятного исхода аболевания, в частности, при поражении почек и ЦНС, которые позволили бы іолее адекватно подойти к подбору терапии, т.к. выживаемость данной группы іольньїх остается низкой (С.К. Соловьев, 2000, Н. Austin, 1986,Bhimma R.,1994, К. Jeummanet al, 1995, D.Gladman, 1996, M.Ward, 1996, M. Hanaoka, 1998).
До 1970г. продолжительность жизни только 40% больных превышала 5 лет, в іастоящее время на фоне проведения мощной цитостатической терапии 5- летняя ыживаемость составляет 80-90%(М.М. Иванова, 1985, 1995, С.К. Соловьев, 1984, 000, Т.Н. Сентякова, 1997, Н. Austin, 1986, М. Seleznick,1991, J. Klippel.1997).
С 1989г. применяется парентеральная ежемесячная интенсивная терап: циклофосфаном в дозе 1,0 при лечении волчаночного нефрита (Е.М, Шилов, 19S И.Е. Тареева, 1994, Н. Eular, 1994, J. Klippel, 1992,1997).
В настоящее время наиболее перспективной представляется програмі синхронной интенсивной терапии (С.К.Соловьев, 1984,2000, М.1 Иванова, 1985,1995), когда используется одновременное лечение мегадозан глюкокортикостероидов и циклофосфана в синхронизирующем с плазмаферезс режиме. Данный метод позволяет при минимальных побочных эффектах быст] снизить активность СКВ. Очень актуальной остается проблема показаний своевременному проведению синхронной интенсивной терапии и сроках ее начал Некоторыми исследователями (С.К. Соловьев и соавт. 1998,2000) ставится вопрос более раннем проведении интенсивной терапии, не дожидаясь фатальнь осложнений. Остаются неясными ориентиры при выборе программ лечения щ различных вариантах течения и клинико- иммунологических особенностях СК (Е.М. Шилов, 1992, И.Е. Тареева, 1994, В.А.Насонова,1995, ММ. Иванова, 199 СК. Соловьев, 2000, Е. Gizler,1988, B.Janssen,1995).
В свете вышеизложенных фактов представляется актуальным изучеш региональных особенностей клинической картины СКВ в Хабаровском кра выявление факторов, влияющих на развитие и течение болезни, poj иммунопатологии для разработки дифференцированных подходов к лечени больных СКВ.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ: изучение клинических особенностей течения СКВ в Хабаровско крае, выявление связи иммунологических нарушений с субтипом болезни, а такя совершенствование методов лечения больных СКВ. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
-
изучить особенности клинической картины СКВ в Хабаровском крае;
-
провести исследование иммунологических нарушений при СКВ; выявить и корреляцию с клинической картиной;
-
проанализировать иммунологический дисбаланс у больных СКВ в Хабаровско крае, с позиций прогнозирования течения болезни и подбор иммуносупрессивной терапии;
-
изучить взаимосвязь почечного кровотока по данным ультразвуковог исследования с клинической картиной волчаночного нефрита и эффективность! проводимой терапии;
-
выявить значимость функциональных методик для диагностики волчаночног поражения ЦНС и влияние на них интенсивных терапевтических программ;
6. разработать схемы лечения больных СКВ в зависимости от клинических и
иммунологических особенностей заболевания. НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые выявлены особенности течения СКВ в Хабаровском крае; дана характеристика подтипов СКВ в зависимости от иммунологических сдвигов.
Впервые проанализировано значение иммунологических тестов для прогнозирования течения болезни и подбора иммуносупрессивной терапии.
Впервые методом ультразвукового исследования изучен почечный кровоток у больных с люпус- нефритом в Хабаровском крае; проанализирована его динамика в зависимости от проводимой терапии. Определены маркеры раннего поражения почек (до клинических проявлений).
Выявлена значимость функциональных методик для диагностики
волчаночного поражения ЦНС и влияние на них интенсивных терапевтических методов лечения у больных СКВ в Хабаровском крае.
Впервые в Дальневосточном регионе внедрен метод программной синхронной интенсивной терапии. Отработаны показания для проведения интенсивной и :инхронной терапии больным СКВ. Впервые дана оценка эффективности :инхронной интенсивной терапии у больных СКВ. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Полученные данные позволили улучшить раннюю диагностику и прогноз СКВ і Хабаровском крае. Определена частота и структура органных поражений при DKB, взаимосвязь с иммунологическими тестами.
Внедрение в ревматологическую практику ультразвукового юпплерографического исследования почечного кровотока улучшило раннюю іиагностику волчаночного нефрита, объективизировало прогноз и явилось сритерием оценки эффективности терапии.
Включение в план обследования функциональных методов изучения состояния ДНС, в частности, электроэнцефалографии (ЭЭГ), дало возможность своевременно іиагностировать волчаночное поражение ЦНС как одного из прогностически [еблагоприятных факторов течения СКВ.
Синхронная интенсивная терапия (СИТ), является высокоэффективной, и в то ке время относительно безопасной при лечении больных СКВ, имеющих грогностически неблагоприятные признаки, в том числе, быстропрогрессирующий іефрит и поражение ЦНС. Внедрение СИТ позволяет существенно улучшить іезультатьі лечения, выживаемость больных, а также уменьшить частоту :екарственных осложнений.
-
На Дальнем Востоке у больных СКВ в клинической картине чаще, чем в средне полосе России встречаются кожные васкулиты, в т.ч. и поражение слизиста оболочек (энантема, хейлит), что соответствует течению СКВ в южных широта и странах с жарким климатом. Нет существенного отличия в частот полиартрита, поражения ЦНС и фотодерматита. Значительно реже встречаютс полисерозиты, но чаще встречается поражение почек. СКВ протекает выраженными различными гематологическими изменениями: чаще встречаете анемия, лейкопения. Имеется значительный иммунологический дисбаланс ка клеточного, так и гуморального звена иммунитета.
-
Волчаночное поражение почек сопровождается нарушениями почечно гемодинамики, которые определяются по данным ультразвуково допплерографии сосудов почек. Изменения скоростных показателей и индекс резистивности развиваются до появления клинических признаков активног нефрита, а глубина изменений коррелирует с тяжестью волчаночного нефрит: На фоне проводимой терапии цитостатиками отмечается регресс измененны параметров почечного кровотока. В случае отсутствия положительных сдвиге гемодинамики почек после введения цитостатиков дальнейшее продолжени лечения циклофосаном нецелесообразно в связи с развитием нефросклероз: Изменение скоростных показателей и индекса резистивности при изучении УЗД сосудов почек можно рассматривать как ранний маркер волчаночного пораженн почек. Эти параметры можно использовать для оценки эффективност проводимой терапии.
-
Изменения на ЭЭГ подтверждают волчаночное поражение ЦНС(нейролюпус) 97,3% больных, причем выявляют эпиактивность при отсутствии клинически проявлений. После проводимой интенсивной терапии отмечается исчезновен* эпиактивности, частота обнаружения грубых общемозговых изменений резк снижается. Данная методика может использоваться не только для диагностик волчаночного поражения ЦНС, но и в качестве оценочного теста эффективност лечения.
-
Выбор метода лечения СКВ зависит от тяжести заболевания, в частности с степени поражения жизненно важных органов (почек и ЦНС), активності характера течения заболевания. При высокой степени активности волчаночної нефрита и нейролюпуса наиболее эффективным методом лечения являете синхронная интенсивная терапия. Данный метод позволяет быстро снизиі активность СКВ, предупредить прогрессирование болезни и развито осложнений.
Материалы диссертации доложены на совместном совещании с ревматологами клиники Virginia Mason, Siettle, США (август, 1997г.), на терапевтическом обществе г. Хабаровска (1999 и 2000г.), краевой конференции 1999г., посвященной 100-летию краевой больницы, городских ревматологических конференциях г. Хабаровска и г. Комсомольска на Амуре (1998, 1999, 2000, 2001г.г.), на 2 (г. Тула) и 3 (г. Рязань) съездах ревматологов России, симпозиуме по интенсивной терапии в ревматологии в г. Рязани (май, 2001г.), 2-й региональной фармакологической конференции в г. Хабаровске (2001г.). ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ
Результаты исследований (методы диагностики и лечения СКВ) внедрены в лечебных учреждениях г. Хабаровска, в больницах № 4 и № 7 г. Комсомольска на Амуре.
Основные положения работы отражены в учебных программах врачей-интернов и курсантов (терапевтов и ревматологов) постдипломной подготовки Дальневосточного государственного медицинского университета.
Автор выражает глубокую благодарность академику РАМНВ.А. Насоновой, дм.н.С.К. Соловьеву, программа СИТ которых в лечении тяжелых форм СКВ была успешно внедрена в ревматологическом отделении ККБ Ля1, а также всем сотрудникам ККБ №1, участвовавшим в данном исследовании. ПУБЛИКАЦИИ
Результаты проведенного исследования отражены в 9 научных публикациях. ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена на 202 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания результатов собственных наблюдений, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 162 отечественных и 139 зарубежных источников. Диссертация проиллюстрирована 38 таблицами и 11 рисунками. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Основу исследования составили результаты наблюдения 104 больных системной красной волчанкой, находившихся на стационарном лечении в ревматологическом отделении краевой клинической больницы № 1 в период с 1994 по 2000 год. Диагноз устанавливался на основании диагностических критериев Американской ревматологической Ассоциации (1982г.). Вариант течения и степень активности СКВ определялись согласно классификации В.А. Насоновой (1972, 1989).
Подавляющее большинство из 104 больных составляли женщины- (96,2%), Соотношение мужчин и женщин 1:25. Возраст больных на момент обследования колебался в пределах от 17 до 52 лет. Средний возраст 29,7±1,9 лет. 10,6% пациентов имели острое и 48,1% подострое течение, хроническое- наблюдалось в 41,3% случаях. При обследовании преобладали высокая (30%) и умеренная (41%)
Г Активность 3 Лкпиность 2 Активность 1
Рис. 1. Течение и активность СКВ в исследуемой группе больных
степень активности СКВ, первая (низкая) отмечалась у 29% пациентов (рис.1). Частота клинических симптомов представлена в таблице 1.
Помимо общепринятых клинико- лабораторных методов обследования проводились иммунологические исследования, включающие изучение неспецифического звена иммунитета, Т- и В- зависимого иммунитета, гемолитической активности комплемента, циркулирующих иммуннных комплексов (ЦИК), иммуноглобулинов класса A, G, М (Ig A, G,M) определение антинуклеарногс фактора (АНФ), антител к нативной ДНК (анти-н ДНК), нейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА). Для идентификации поверхностных структур антигенов лимфоцитов и других клеток использовались методики розеткообразования, иммунофлюоресценции и иммуноферментный анализ (ИФА).Исследования проведены в иммунологической лаборатории краевой клинической больницы №1 (заведующая- врач высшей категории Г.Б Калатушкина).
Инструментальное обследование включало рентгенографию органов грудной
клетки, кистей и болезненных суставов, электрокардиографическое и
эхокардиографическое определение кардиальной патологии. Визуализация почек
проводилась при ультразвуковом исследовании с использованием приставки для
допплерографической оценки почечного кровотока. Дуплексное
допплерографическое исследование в импульсном режиме проводилось ш эхокамере Aloka- 2200 с использованием цветного допплерографическогс картирования датчиком 3,5-5 Мгц. Определялась пиковая систолическая скоросп кровотока, конечная диастолическая, средняя скорость, время ускорения кровотока
резистивный индекс. Критериями нарушения внутрипочечного кровотока по данным УЗДГ сосудов почек считалось изменение скоростных показателей:Уз<0,53±0,11>; Vd<0,21±0,07> и увеличение резистивного индекса Ri>0,58±0,02 (>0,65- для волчаночного нефрита). Группу контроля составили практически здоровые лица без поражения почек. Исследования проведены совместно с кандидатом мед.наук доцентом Л.О. Глазун.
Таблица 1 Частота встречаемости диагностических критериев (АРА) у больных СКВ (п-104)
13 больным перед назначением цитостатической терапии проведена пункционная нефробиопсия чрезкожным методом согласно общепринятым рекомендациям. Полученный материал после окраски гематоксилином и эозином, ШИК- реакцией и по Ван-Гизону оценивался нефрологом высшей категории Д.В. Езерским.
Поражение центральной нервной системы определяли после изучения неврологического статуса. Оценка общемозговых изменений и эпиактивности проводилась с помощью нейрофизиологического метода- электроэнцефалографии (ЭЭГ). Нейропсихологические изменения определяли по методике Лурия. Определялись тесты: кривая запоминания 10 слов, отсроченное воспроизведение, тесты на внимание. Математическое выражение проводили в баллах.
Неврологические исследования проведены совместно с кандидатом мед. наук T.I Проскоковой и О.С. Клепицкой.
Методы лечения больных СКВ зависели от течения и степени активности CKI При хроническом течении и низкой активности СКВ применялись небольшие доз преднизолона (15-20 мг/сутки) per os в качестве монотерапии и в сочетании метотрексатом, азатиоприном, плаквенилом. При остром и подостром течени высокой степени активности СКВ проводилась интенсивная терапия ежемесячным внутривенными введениями больших доз преднизолона 15-20 мг/кг масс; тела/сутки в виде "пульсов" или циклофосфана по 1,0 и метод синхронно интенсивной терапии.
Синхронная интенсивная терапия (СИТ) проводилась следующим образом, этап включал проведение плазмафереза (ПФ) с удалением плазмы 40-50 мл/кг вес больного. После сеанса ПФ вводился МП 1000 мг (или в дозе 15-20 мг/кг маса тела) внутривенно капельно в течение 45 мин. Через 4-5 дней повторялся ПФ введением МП 1000 мг, к которому добавлялся ЦФ 800-1000 мг (доза зависела с массы тела больного). Еще через 4- 5 дней после ПФ больному вводили тольк 1000мг МП. На 2 этапе в течение года пациент получал "пульсы" ЦФ по 1,0 1 раз месяц. К 4-5 месяцу доза перорального преднизолона снижалась д поддерживающей-Юмг/сутки. На 3 этапе на фоне поддерживающей дозі преднизолона урежались ЦФ "пульсы" до 1 раза в 2-3-6 месяцев. Поддерживающуі дозу преднизолона рекомендовали принимать пожизненно.
Полученные данные обрабатывались методами вариационной статистики помощью пакета прикладных программ Statistica for Windows'95 v.3 на ПЭВМ тип IBM PC PentiumlOO. Использовались стандартные параметрические (критери Стьюдента) и непараметрические (критерий х2) методы. В случае малого числ наблюдений использовался точный критерий Фишера. Достоверность различи между группами при сравнении непрерывных количественных параметро оценивались с помощью t-теста Стьюдента. За достоверное принимали различи значений 95 % при р<0,05.
