Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 15
1.1. Современные данные о патогенезе ревматоидного артрита 15
1.2. Участие гормонов в развитии и течении ревматоидного артрита 20
2. Костная ткань и ее ремоделирование 32
2.1. Структура и функция костной ткани в норме 32
2.2. Кальциевый гомеостаз 37
2.3. Иммунные медиаторы в патогенезе остеопороза 38
2.4. Гормональные регуляторы костного ремоделирования и кальциевого гомеостаза 44
2.5. Биохимические маркеры формирования и резорбции костной ткани 50
3. Состояние метаболизма костной ткани при ревматоидном артрите 53
3.1. Состояние метаболизма костной ткани при ревматоидном артрите 53
4. Влияние некоторых методов лечения на показатели костного метаболизма у больных ревматоидным артритом 56
4.1. Использование альфакальцидола в лечении больных ревматоидным артритом 56
4.2. Использование фосамакса в лечении больных ревматоидным артритом 59
Глава II. Клиническая характеристика больных и методы исследования 61
1.Общая клиническая характеристика обследованных больных 61
2. Методы исследования 72
Глава IIІ. Результаты собственных исследований 85
1.1. Показатели минеральной плотности костной ткани у больных ревматоидным артритом по данным остеоденситометрии 85
1.2. Содержание ионизированного кальция в сыворотке крови у больных ревматоидным артритом 90
1.3. Показатели некоторых иммунных медиаторов у больных ревматоидным артритом 99
1.3.1.Содержание фактора некроза опухоли в сыворотке крови у больных ревматоидным артритом 99
1.3.2. Содержание интерлейкина-1 в сыворотке крови у больных ревматоидным артритом 104
1.3.3. Содержание интерлейкина-2 в сыворотке крови у больных ревматоидным артритом 115
1.3.4. Содержание остеопротегерина в сыворотке крови у больных ревматоидным артритом 125
2. Состояние некоторых гормональных регуляторов у больных ревматоидным артритом 136
2.1. Содержание пролактина в сыворотке крови у больных ревматоидным артритом 136
2.2. Содержание паратгормона в сыворотке крови у больных ревматоидным артритом 145
2.3. Содержание половых гормонов а сыворотке крови у больных ревматоидным артритом 151
2.3.1. Содержание эстрадиола в сыворотке крови у женщин, больных ревматоидным артритом 151
2.3.2. Содержание тестостерона в сыворотке крови у мужчин, больных ревматоидным артритом 159
3. Маркеры ремоделирования костной ткани в сыворотке крови у больных ревматоидным артритом 163
3.1. Содержание остеокальцина в сыворотке крови у больных ревматоидным артритом 163
3.2. Содержание щелочной фосфатазы в сыворотке крови у больных ревматоидным артритом 177
3.3. Содержание С-концевых телопептидов в сыворотке крови у больных ревматоидным артритом 181
4. Влияние некоторых методов лечения на показатели костного метаболизма у больных ревматоидным артритом 196
4.1. Альфакальцидол в комплексном лечении больных ревматоидным артритом 196
4.2. Фосамакс в комплексном лечении больных ревматоидным артритом 203
Глава IV. Обсуждение результатов исследования 212
Выводы 246
Практические рекомендации 248
Список литературы 249
- Иммунные медиаторы в патогенезе остеопороза
- Содержание ионизированного кальция в сыворотке крови у больных ревматоидным артритом
- Содержание эстрадиола в сыворотке крови у женщин, больных ревматоидным артритом
- Фосамакс в комплексном лечении больных ревматоидным артритом
Введение к работе
Актуальность проблемы
Ревматоидный артрит (РА) – мультифакторное заболевание, характеризуется распространенностью, тяжелым хроническим течением, выраженным воспалением синовиальной оболочки суставов и постепенным разрушением их, персистированием активности воспаления, поражением внутренних органов и систем. Исследованиями показано, что в течение первых 5 лет болезни более 40% больных РА становятся инвалидами, что создает серьезные медицинские и социальные проблемы, значительно ухудшает качество жизни больных и прогноз (Балабанова Р.М., 1997; Коваленко С.П., 2000; Мазуров В.И., 2001; Сигидин Я.А., 2001; Чичасова Н.В., 2001; Насонова В.А., 2003; Арлеевская М.И., Шилкина Н.П., 2005).
Известно, что характерным ранним признаком у больных РА является развитие периартикулярного остеопороза (ОП) (Медведев А.Н., 1996; Мылов Н.М., 1998; Баженов А.Н., 1998; Гукасян Д.А., 2001).
Особый интерес исследователей в последние годы вызывает вторичный остеопороз, который может развиваться в любом возрасте, как у мужчин, так и у женщин, является осложнением многих заболеваний, особенно ревматических (Dequeker J., 1995; Van Beek E., 1999). Однако механизмы развития остеопороза при ревматоидном артрите недостаточно изучены и раскрыты.
Ряд исследователей связывают развитие остеопороза при ревматоидном артрите c активностью воспаления (Осипова Е.В., 1998; Насонов Е.Л., Насонова В.А., 2003).
Есть мнение о важной роли провоспалительных цитокинов в патогенезе остеопороза при ревматоидном артрите (Мытовская Н.П., 2000; Cobayashi K., 2000). Развитие остеопороза при РА авторы связывают со сниженной физической активностью пациентов (Мурадянц А.А., 2005; Magnus Jh.,1996), лекарственной терапией (глюкокортикостероидные препараты, циклоспорин А, метотрексат) (Олюнин Ю.А., 2005; Mazzantini M., 2000).
Исследованиями последних лет показано, что в формировании костной массы, структуры кости участвуют и железы внутренней секреции (Дедов И.И., 2000; Ермакова Е.П., 2001). Костная ткань – динамичная система, находящаяся под постоянным контролем большинства гормонов, системных и местных тканевых факторов (Аврунин А.С., 1998; Гончаров Н.Г., 2002). Нарушение секреции гормонов приводит к изменению костной массы (Oezner P., 1999), структуры кости, развитию переломов (Ершова О.Б., 2000).
Известно участие паратгормона (ПТГ) в регуляции кальциевого гомеостаза (Насонов Е.Л., 1998), клинических проявлениях РА.
Имеются противоречивые данные о секреции половых гормонов при РА и их влиянии на костную ткань (Valimaki M.J., 1994; Seeman E., 1997; Riggs B., 2000).
Исследованиями последних лет показано отрицательное (резорбтивное) воздействие на костную ткань гиперпролактинемического состояния, обусловленного гипогонадизмом у женщин (Дедов И.И., 2001).
Участие пролактина (ПРЛ) в патогенезе РА изучалось немногими исследователями (Chikahza J.C., 1993). Интерес представляет участие пролактина в процессах ремоделирования костной ткани у больных РА.
Не вызывает сомнения актуальность комплексного изучения клеточного звена иммунитета, гормонального дисбаланса для понимания патогенетических механизмов развития остеопенического синдрома при РА, что позволит разработать пути профилактики и лечения.
Известно, что состояние скелета в целом зависит от скоординированной регуляции и активности остеобластов (ОБ) и остеокластов (ОК). Значительное количество системных гормонов, цитокинов являются регуляторами образования остеокластов и их функций (Шварц Г.Я., 2003; Li P., 2004). За последние пять лет исследователями было открыто вещество, препятствующее потере костной массы – защитный белок – остеопротегерин (Aubnin J.E., 2000; Lories R.J., 2001). Показано, что остеопротегерин участвует в физиологических механизмах регуляции остеокластогенеза, активности и продолжительности жизни остеокластов, что послужило основанием для изучения его роли в патогенезе остеопороза и другой костной патологии (Cobayashi K., 2000; Bekker P.J., 2001). Сведения о содержании остеопротегерина в сыворотке крови у больных РА в литературе единичны (Hofbauer L.C., 2001). Изучение уровня остеопротегерина, как фактора, участвующего в патогенезе ОП при РА, представляет теоретический и практический интерес.
Очевидна важность дальнейшего изучения влияния медикаментозного комплексного лечения на процессы костного ремоделирования и минеральную плотность кости у больных, страдающих ревматоидным артритом.
В последние годы появились данные о положительном влиянии на костную ткань альфакальцидола и бисфосфонатов (Герасимова О.А., 2000; Рожинская Л.Я., 2002; Harrington J.T., 2004). Однако остается неизученным влияние этих препаратов на гормональные показатели, а также показатели ремоделирования костной ткани у больных РА, ассоциированным с остеопенией, остеопорозом.
Цель работы:
Комплексное изучение общих и местных регуляторов ремоделирования костной ткани у больных РА, определение клинико-патогенетической значимости выявленных нарушений и разработка оптимальных путей их коррекции.
Задачи:
1. Изучить у больных ревматоидным артритом содержание интерлейкина-1, интерлейкина-2, фактора некроза опухоли, остеопротегерина.
2. Изучить у больных ревматоидным артритом функциональное состояние желез внутренней секреции: гипоталамус-гипофиза, оси гипоталамус-гипофиз-половые железы, паращитовидных желез.
3. Оценить состояние минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у пациентов с ревматоидным артритом.
4. Определить связь выявленных нарушений с клинической симптоматикой, особенностями течения заболевания, нарушениями процессов ремоделирования костной ткани у больных ревматоидным артритом.
5. Изучить взаимосвязи между показателями МПКТ, цитокинов, уровня гормонов, маркеров ремоделирования костной ткани.
6. Изучить влияние альфакальцидола и бисфосфонатов на МПКТ и показатели ремоделирования костной ткани и определить их место в комплексной терапии у больных ревматоидным артритом.
Научная новизна
Впервые проведено одновременное комплексное исследование локальных медиаторов воспаления, минеральной плотности костной ткани, центрального и периферического звеньев эндокринной системы, маркеров ремоделирования костной ткани в зависимости от формы, степени активности, стадии артрита, длительности процесса, пола обследованных, приема глюкокортикостероидных препаратов и функции половых желез.
Обнаружено снижение МПКТ < -1SD по Т-критерию у значительной части обследованных больных РА (79,3%). Показано, что у больных в менопаузе и у принимавших глюкокортикостероидные гормональные препараты это снижение оказалось более значительным.
Выявлена роль нарушений уровня провоспалительных цитокинов – интерлейкина-1 (ИЛ-1) и фактора некроза опухоли (ФНО-), снижение уровня регулятора клеточного ответа интерлейкина-2 (ИЛ-2) во взаимосвязи с повышением содержания пролактина, явлениями гиперпаратироидизма , изменениями в оси гипоталамус-гипофиз-половые железы, инициирующих нарушение метаболизма костной ткани, способствующее проявлению остеопороза.
На основании лабораторных исследований и функциональных проб с церукалом показано, что выявленное повышение содержания пролактина в сыворотке крови у больных РА происходит за счет внегипофизарного пролактина, что подтверждает системность проявлений основного заболевания. Показана зависимость гиперпролактинемии от клинических проявлений РА и оценена ее роль в генезе остеопении.
Установлено повышение уровня остеопротегерина (ОПГ) в сыворотке крови больных РА, корреляционная взаимосвязь с содержанием паратгормона (ПТГ), показателями минеральной плотности костной ткани (МПКТ), содержания остеокальцина в сыворотке крови в зависимости от клинических проявлений заболевания. Оценена роль повышенного содержания остеопротегерина и паратгормона в сыворотке крови как факторов, направленных на уменьшение костных потерь при остеопорозе у больных РА.
Выявлена роль повышенного уровня остеокальцина (ОКЦ) в сыворотке крови во взаимосвязи с МПКТ как показателя, характеризующего нарушение процесса формирования костной ткани при ревматоидном артрите, ассоциированного с остеопорозом.
Повышение уровня С-концевых телопептидов (СТх) в сыворотке крови у больных РА со сниженной минеральной плотностью костной ткани и даже при нормальных показателях МПКТ, во взаимосвязи с уровнем пролактина, половых гормонов рассматриваются как факторы, указывающие на значительное превалирование процесса резорбции костной ткани над костеобразованием.
Показано эффективное влияние альфакальцидола, фосамакса на показатели МПКТ, уровня пролактина, остеопротегерина, паратгормона, остеокальцина и С-концевых телопептидов в сыворотке крови у больных РА.
У больных РА с остеопорозом комплексное лечение с включением фосамакса и препаратов кальция влияет на динамику индекса активности болезни по DAS-28, соответствующей умеренному эффекту лечения соответственно критериям улучшения Европейской противоревматической Лиги ревматологов, сохранению клинического эффекта в течение года и более, снижению костных потерь, особенно в поясничных позвонках, показателей формирования и резорбции костной ткани.
Практическая значимость
Выявлена высокая частота снижения минеральной плотности костной ткани у больных ревматоидным артритом.
Предложены диагностические критерии для раннего выявления остеопении и остеопороза, которые тесно коррелируют с другими клиническими признаками РА: остеопротегерин, пролактин, эстрадиол в сыворотке крови у женщин, тестостерон у мужчин. Обоснована необходимость исследования функции половых желез у мужчин и женщин, больных РА, играющих важную роль в развитии костной деструкции. Целесообразно исследование маркеров формирования костной ткани – остеокальцина и резорбции кости – С-концевых телопептидов в крови для прогнозирования развития остеопении и остеопороза у больных РА.
Показано эффективное влияние альфакальцидола и фосамакса, препаратов кальция в комплексном лечении на составляющие нарушенного метаболизма костной ткани у больных РА.
Основные положения, выносимые на защиту
1. У больных ревматоидным артритом, по данным остеоденситометрического исследования определяется снижение минеральной плотности костной ткани, особенно в области L1-L4, что подтверждает подверженность трабекулярной кости процессам резорбции.
2. Повышение содержания остеопротегерина в сыворотке крови у больных ревматоидным артритом указывает на нарушение костнопротективных процессов, обусловленных системным воспалением. Изучение остеопротегерина может быть использовано для ранней диагностики нарушения метаболизма костной ткани.
3. Развитие остеопороза у больных ревматоидным артритом обусловлено гиперпролактинемией, гиперпаратироидизмом, снижением функции половых желез в зависимости от особенностей клинического течения заболевания.
4. У больных ревматоидным артритом формирование остеопороза является многофакторным процессом и результатом преобладания высокой костной резорбции над повышенным костеобразованием.
5. Использование альфакальцидола и фосамакса можно рассматривать как эффективные и безопасные препараты, способствующие сдерживанию нарушенных процессов ремоделирования костной ткани у больных ревматоидным артритом.
Апробация работы
Основные положения диссертационной работы были доложены на конференции Северо-Осетинского отделения Ассоциации ревматологов РФ (Владикавказ, 2001, 2003, 2005, 2006), Всероссийской конференции ревматологов РФ (Саратов, 2003), конференциях регионального отделения РАЕ (Владикавказ, 2002, 2003), региональной конференции ревматологов Южного Федерального округа (Сочи, 2005), II региональной конференции ИМБИ ВНЦ РАН и Правительства РСО-Алания «Новые технологии в рекреации здоровья населения» (Владикавказ, 2005), III региональной конференции ИБМИ ВНЦ РАН и Правительства РСО-Алания «Наука – здоровье населения РСО-Алания» (Владикавказ, 2006).
Реализация результатов работы
Материалы диссертационной работы получили отражение в 2 учебных пособиях, вошли в лекционный курс по разделам внутренних болезней для студентов Северо-Осетинской государственной медицинской академии, а также врачей-терапевтов и ревматологов на циклах усовершенствования по теме «Ревматология».
Методы определения уровней цитокинов, гормонов, маркеров костной резорбции в биологических средах, минеральной плотности костной ткани, внедрены в практику лаборатории иммуноферментного анализа и денситометрии в клинике Северо-Осетинской государственной медицинской академии (СОГМА).
Схемы лечения больных РА, ассоциированным с проявлениями остеопении и остеопороза, используются в республиканском ревматологическом отделении и врачами ревматологами поликлиник, в работе республиканского консультативно-диагностического центра РСО-Алания.
По теме диссертации опубликовано 42 печатные работы.
Объем и структура диссертации
Иммунные медиаторы в патогенезе остеопороза
Большую роль в локальной регуляции процессов ремоделирования костной ткани играют медиаторы иммунной системы (цитокины и факторы роста) [27,51,98,62].
Нарушение синтеза иммунных медиаторов имеет значение в патогенезе двух форм остеопороза у человека: постменопаузального, ассоциирующегося с дефицитом эстрогенов, и вторичного остеопороза, который развивается на фоне воспаления [62, 76, 85, 102].
Известно, что ОК и ОБ - два типа клеток, которые главным образом участвуют в ремоделировании костной ткани, а ОБ способны синтезировать и цитокины, такие, как гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-П (ИЛ-11), колониестимулирующий фактор, что свидетельствует об участии ОБ не только в ремоделировании костной ткани, но и в миелопоэзе [136,142].
Исследователями последних лет показано, что а развитии ОК принимают участие интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-3 (ИЛ-3), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-11 (ИЛ-11), фактор некроза опухоли (ФНО), ГМ-КСФ, макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-КСФ), которые в свою очередь играют ведущую роль в регуляции локальных и системных воспалительных реакций [176, 196, 211, 251].
Полагают, что существенное значение в развитии остеопороза имеет ИЛ-6, который стимулирует ранние этапы гемопоэза и остеокластогенеза, обладает синергической активностью с ИЛ-3, способствуют раннему образованию предшественников ОК. ИЛ-6 синтезируется в культуре как стромальных, так и остеобластных клеток в ответ на некоторые гормональные стимулы, такие как П7Т, ПТГ-связанный пептид, 1,25(ОН 2Дз [154].
При недостаточности эстрогенов ИЛ-6 участвует в развитии остеопороза [303].
В исследованиях ряда других авторов не отмечено ассоциации между цитокинами, уровнем эстрогенов, биохимическими маркерами костной резорбции и показателями костного обмена [183, 257].
Изучается роль в регуляции остеокластогенеза ИЛ-11, который синтезируется мезенхимальными клетками (стромальные клетки и ОБ). ИЛ-11 индуцируется синтезом 1111, не зависит от эстрогенов и проявляет эффекты, многие из которых сходны с эффектами ИЛ-6 [151]. ИЛ-11 в очень низких концентрациях обусловливает остеокластогенез и резорбцию костной ткани.
В исследованиях последних лет в развитии остеопороза отводится роль ФНО-а и ИЛ-1р. При этом ИЛ-lj} является самым мощным стимулятором ОК-опосредованной костной резорбции и активности зрелых ОК, а также подавляет образование костной ткани in vitro [317] и in vivo [9]. Сходным эффектом обладает и ФНО-а [107, 141, 262].
Показано, что для ThO характерна слабая «следовая» секреторная активность, могут трансформироваться в ТЫ, Тп2 типа. ИЛ-12, воздействуя на ThO стимулирует их к синтезу ИЛ-2, что обеспечивает трансформацию ThO в ТЫ. ИЛ-2 является фактором роста Т-клеток, принимающих активное участие в противовирусном, противоопухолевом, антибактериальном ответах. Показано, что при сепсисе ИЛ-2 участвует в развитии септического шока, усиливает проницаемость кишечной стенки [101]. Вторично-иммунодефицитные состояния сопровождаются снижением ИЛ-2 в сыворотке крови [105]. Представляет интерес изучение участия ИЛ-2 в развитии и течении ревматоидного процесса, что слабо отражено в литературе.
Таким образом, цитокины, включая ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опухоли (ФНО-а) обеспечивают процессы костного ремоделирования и могут способствовать потере костной массы.
Открытый в 1997 году белок был расценен основополагающим как в биологии кости, так и в использовании для фармакологической регуляции процессов ремоделирования. Выделенная из клеток кишечника крысы новая белковая молекула была отнесена как новый член к суперсемейству ФНО-рецепторов [328]. Повышение биосинтеза данного вещества сопровождалось увеличением его концентрации в крови, развитием тяжелого остеопороза в бедренной кости и торможением образования ОК в ответ на действие всех известных стимуляторов остеокластогенеза - 1,25(ОН)эДз, ПТГ, простагландине Е2 (ПГЕ3) и интерлейкина 11 (ИЛ-11) [135, 334, 328]. Подкожное введение этого белка мышам «дикой» линии вызвало повышение массы кости. Была установлена способность открытого вещества препятствовать потере костной массы у овариэктомированных крыс (модель эстрогендефицитного ОП). В связи с указанными защитными свойствами этот белок получил название «остеопротегерин» (англ. protect bone), или ОПТ (OPG) [135, 239].
Исследования последних лет позволили подробно охарактеризовать ОПТ, изучить вопросы его образования, функции, механизмы участия в регуляции костного метаболизма.
Основными сигнальными механизмами, контроля резорбции кости в физиологических и патологических условиях, являются и два выделенных белка. Один из них - лиганд ОПТ (ЛОПГ, RANKL) является ключевым фактором активации ОК. Другой, обозначаемый как RANK (Receptor Activator of NF-ядерный фактор-Карра p), представляет собой рецептор на ОК, активация которого после связывания с ЛОПГ стимулирует резорбирующую активность этих клеток [135, 306].
Показано, что ОПТ- белковый «рецептор-ловушка», который связывает ЛОПГ (RANKL) и предупреждает таким образом активирующее влияние последнего на RANK в ОК, что снижает как остеокластогенез, так и резорбирующую активность ОК [135].
Известно, что большинство рецепторов для гормонов, факторов роста и цитокинов находятся на ОБ, а не на ОК, вне зависимости от того, оказывают ли эти системные и местные факторы преимущественное влияние на процессы резорбции или формирования кости [136]. Этот кажущийся парадокс в значительной степени объясняется координирующим действием ОПТ, ЛОПГ и RANK [135, 148, 282].
Для образования OK из клеток-предшественников необходим макрофагальный колониестимулируюший фактор (М-КСФ, М-КСФ1), а также контакт с ОБ или со стромальными клетками костного мозга [251].
Установлено, что продуцируемый ОБ-фактор активации ОК, является ЛОПГ [135]. Белок, идентичный ЛОГТГ, ранее был описан как природный лиганд для RANK, который экспрессируется Т-клетками (Т-лимфоцитами) и усиливает способность дендритных клеток - специализированных клеток макрофагальной линии - стимулировать Т-клетки [168].
ЛОПГ - трансмембранный белок типа II, является важнейшим белком, участвующим в дифференцировке ОК, их активации и продолжительности жизненного цикла. В эксперименте выявлено, что добавление ЛОПГ+М-КСФ к культуре клеток костного мозга сопровождается образованием значительного количества многоядерных, содержащих тартрат-резистентную кислую фосфатазу ОК-подобных клеток. В отсутствии М-КСФ сам ЛОПГ может стимулировать резорбцию кости зрелыми OK in vitro, что полностью блокируется ОПТ [152].
Исследования показали, что RANK является рецептором ОК, через который реализуются активация RANKJL ведет к активации NF-kB {Nuclear Factor kappa В) - димерный белок, образованный 300 аминокислотами из семейства Rel-белков, являющийся важнейшим фактором транскрипции, участвующим в реакциях димеризации, ядерной транслокации, а также связывании с ДНК [142]. Он образуется в большинстве типов клеток организма под влиянием эфиров форбола, про воспалительных цитокинов, ФИО, ИЛ-1, вирусов и др., NF-kB высвобождается из неактивной формы и поступает из цитоплазмы в клеточное ядро, где связывается с генами-мишенями и стимулирует процесс транскрипции белков, таких, как цитокин, хемокины, молекулы адгезии лейкоцитов и другие регуляторы клеточной пролиферации и апоптоза [141, 239].
Содержание ионизированного кальция в сыворотке крови у больных ревматоидным артритом
Для оценки состояния кальциевого гомеостаза, определялся ионизированный кальций (Са +) в сыворотке крови у 237 больных РА в зависимости от формы, степени активности, стадии заболевания, 20 из которых получали преднизолон по 5-15 мг в сутки в течение года.
Из данных, представленных в таблице 14 видно, что показатели содержания Са24 в сыворотке крови у больных РА снижены по сравнению с показателями в контрольной группе.
Как видно из той же таблицы, концентрация Са3" в сыворотке крови у больных РА, получавших предннзолон ниже, чем у больных РА, не получавших преднизолон.
У больных РА с системными проявлениями содержание Са2+ в сыворотке крови по данным таблицы 14 ниже, чем у больных с суставной формой заболевания.
Выявлено изменение содержания Саг+ в сыворотке крови больных РА в зависимости от степени активности заболевания (табл.14). У больных с минимальной степенью активности патологического процесса содержание Саг+ в сыворотке крови было несколько ниже, чем у лиц контрольной группы (табл.14).
У больных РА со средней степенью активности показатели содержания Са2+ в сыворотке крови были достоверно ниже, чем у больных РА с минимальной степенью активности. Более низкий показатель содержания Са2+ в сыворотке крови отмечен у больных с высокой степенью активности ревматоидного процесса (р 0,001), получавших преднизолон.
У больных РА с различной стадией артрита содержание Са2 в сыворотке крови снижено по сравнению с показателями группы контроля.
Достоверное (р 0,001) снижение содержания Са2+ в сыворотке крови у больных РА обнаружено у пациентов с Ш и IV стадиями артрита, получавших преднизолон, то есть у наиболее тяжелого контингента больных РА (табл.14).
Было изучено содержание Са в сыворотке крови больных РА в зависимости от длительности заболевания. Данные представлены на рисунке 3.
Как показано на рис.3, содержание Са т в сыворотке крови у больных РА было снижено по сравнению с показателями контрольной группы (р 0,05). Достоверных различий в концентрации Са в сыворотке крови у больных РА Обследована 171 женщина с РА с сохраненным менструальным циклом и в менопаузе.
В обеих группах (табл. 15) содержание Са2 в сыворотке крови у женщин, больных РА было ниже значений контрольной группы.
Концентрация Са + в сыворотке крови у женщин, страдающих РА в менопаузе была ниже, чем у женщин с сохраненным менструальным циклом. Достоверных различий в содержании Са + в сыворотке крови в группах больных РА выявить не удалось, что может свидетельствовать о влиянии основного воспалительного процесса на кальциевый гомеостаз.
В таблице 16 показано содержание Са2+ в сыворотке крови у мужчин, больных РА с сохраненной и нарушенной функцией половых желез.
Как видно из таблицы 16 различия в концентрации Са3 в сыворотке крови в обоих группах больных РА по сравнению с контролем были существенными (р 0,001). Причем, изменение содержания Са2+ в сыворотке крови у мужчин, страдающих РА, было более выраженным (р 0,001) при средней и высокой степени активности процесса в обеих группах. Следовательно, изменение содержания Са2+ в сыворотке крови у мужчин, страдающих РА не зависит от функционального состояния половых желез.
Известно, что кальций постоянно обменивается в костях, за резорбцию Са отвечают остеокласты, за минерализацию и образование костной ткани -остеобласты. Но только Са2+ физиологически активен и чаще всего направленность отклонений общего и ионизированного кальция совпадает. Изучено содержание Са в сыворотке крови у больных РА в зависимости от состояния минеральной плотности костной ткани (табл.17).
Как видно из таблицы 17 содержание Сг2 в сыворотке крови у больных РА с различной МПКТ понижено по сравнению с данными контрольной группы (р 0,001). Выявлено снижение уровня Са2+ в сыворотке крови у больных с остеопенией и, особенно, с остеопорозом по сравнению с КГ. В группе больных РА с нормальной МПКТ выявлено также снижение уровня Са"+ в сыворотке крови (табл.17).
Клинический пример.
Больная М, 59 лет (история болезни № 4844), находилась на стационарном лечении с диагнозом: «Ревматоидный артрит, полиартрит, серонегативный, медленно прогрессирующее течение, средняя степень активности, стадия III, НФС II». Утренняя скованность в суставах до 6 часов.
Суставы кистей: ульнарная девиация, симметричная припухлость проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых и лучезапястных суставов. Пролиферативные изменения проксимальных межфаланговых и пястно-фаланговых суставов указательных пальцев. Ограничение движений в пораженных суставах, болезненность при пальпации. Припухлость и пролиферативные изменения коленных суставов.
Данные специального исследования: Содержание Са+ в сыворотке крови- 1,16 ммоль/л (КГ - 1,25±0,02 ммоль/л); 1111 - 42,2 пг/мл (КГ 22,3±Ю,31 пг/мл), ОПТ - 8,1 пмоль/л (КГ - 4,4±0,7 пмоль/л); ОКЦ - 15,1 нг/мл (КГ 8,9+1,1 нг/мл); СТх-2,1 нг/мл (КГ 0,35±0,06 нг/мл). МПКТ по Т-критерию в области Li-L4:Li-2,3; 1-2-3,2; L3-3,0; L4- 1,9.
У данной больной М. с ревматоидным артритом с проявлениями остеопороза выявлено снижение содержания Са2 в сыворотке крови, повышенные уровней ПТГ, ОКЦ, СТх
Содержание эстрадиола в сыворотке крови у женщин, больных ревматоидным артритом
Концентрация эстрадиола (Э2) в сыворотке крови была определена у 224 женщин, больных РА в возрасте от 30 до 60 лет (табл. 42).
Из данных таблицы 42 видно, что во всех группах больных РА содержание эстрадиола в сыворотке крови снижено по сравнению с контрольной группой.
Снижение эстрадиола в сыворотке крови выявлено у больных РА при обеих формах заболевания.
У больных РА, получавших преднизолон, содержание Э2 в сыворотке крови было меньше, чем у больных, не получавших преднизолон.
В таблице 42 показано, что содержание Эт в сыворотке крови у больных РА снижалось при минимальной степени активности, наибольшее снижение отмечено при высокой степени активности процесса.
Снижение содержания Эг в сыворотке крови у больных РА отмечено при при всех стадиях артрита.
У 187 женщин, больных РА, было изучено содержание Э: в сыворотке крови в зависимости от функциональных показателей состояния половых желез (табл. 43).
У женщин с сохраненным менструальным циклом, больных РА суставной формы, содержание Э2 в сыворотке крови было ниже, чем у лиц контрольной группы, но более значимое снижение Э отмечалось у женщин, больных РА суставной формы в менопаузе (табл.43).
У больных РА с системными проявлениями в обеих группах содержание Эг в сыворотке крови было достоверно ниже, чем у лиц контрольных групп (табл.43).
Из таблицы 43 видно, что содержание Э; в сыворотке крови у больных РА в обеих группах находится в зависимости от степени активности процесса.
У больных РА со средней и высокой степенями активности снижение уровня Эз в обеих группах было более значимым по сравнению с контрольной группой и больными с минимальной активностью процесса (табл. 43).
Проведенный корреляционный анализ между концентрацией Эз в сыворотке крови и показателями СОЭ выявил обратную линейную связь (.-=-0,481; р 0,001), Эз и ФНО-а (г=-0,32; р 0,05), Э2 и ИЛ-1 (г=-0,44; р 0,05).
Таким образом, у женщин, больных РА, содержание Эз в сыворотке крови снижено. Снижение концентрации Э2 в сыворотке крови зависит от формы, степени активности и стадии патологического процесса, а также от приема глкжокортикостероидных препаратов и от состояния показателей функции половых желез.
Проведено исследование содержания Э2 в сыворотке крови у женщин, больных РА с различной МПКТ (табл. 44).
Из приведенных данных видно, что содержание Эг во всех группах больных РА понижено (табл.44). Из этой же таблицы 44 видно, что у больных с нормальными показателями МПКТ содержание Э2 в сыворотке крови достоверно снижено как у женщин с сохраненным менструальным циклом, так и в менопаузе.
У женщин с нормальной МПКТ получена обратная корреляционная связь с Эг (г= -0,47; р 0,01), а у женщин со сниженной МПКТ (г= -0.51; р 0,01), также выявлена корреляция между Э2 и ОКЦ(г= -0,54; р 0,01) и Э2 и СТх (г=0,64; р 0,05).
Понижение содержания Э2 в сыворотке крови у женщин, больных РА с сохраненным менструальным циклом и в менопаузе оказалось достоверным у лиц с остеопеническим синдромом (табл.44).
Следовательно, состояние МПКТ у женщин, больных РА, сопряжено с уровнем эстрогенов, в частности, эстрадиола, как наиболее активной их фракции.
Клинический пример.
Больная Д. (история болезни № 3446), 53 лет, находилась на стационарном лечении с диагаозом: «Ревматоидный артрит, суставная форма, серопозитивный, высокая степень активности, стадия II, НФС - II». Утренняя скованность в суставах до 8 часов и более. Симметричная припухлость проксимальных межфаланговых суставов кистей, пястно-фаланговых, запястья, локтевых, кожных, голеностопных суставов.
Данные специального исследования: содержание Э: в сыворотке крови 0,05 нмоль/л (КГ - 0,33±0,02). По данным денситометрии L[-I,4 определялся остеопороз (Li -2,2; L2 -3,6; L3 -3,5; L4 -2,6). Содержание СТх - 1.1 нг/мл, ОКЦ - 16,2 нг/мл (КГ: ОКЦ 8,9±1,1 кг/мл; СТх 0,35±0,06 нг/мл).
У данной больной обнаружено низкое содержание эстрадиола, высокое ОКЦ и СТх в сыворотке крови, снижение МПКТ - остеопороз.
Фосамакс в комплексном лечении больных ревматоидным артритом
Лечение фосамаксом проведено у 20 женщин, больных РА суставной формы средней степени активности, с длительностью заболевания более 6 лет, в возрасте от 38 до 55 лет. 5 из 20 обследованных были женщины, больные РА в возрасте от 38 до 48 лет с сохраненной менструальной функцией (I группа), 15- женщины, больные РА в возрасте от 40 до 55 лет в менопаузе (П группа). Показанием для назначения фосамакса были: состояние минеральной плотности костной ткани позвоночника, бедренной кости, уровень кальция в сыворотке крови, показателей костного обмена у больных РА.
Для сравнения подобрали группу больных РА суставной формы (10 человек) со средней степенью активности заболевания с сохраненным менструальным циклом (5 человек) - Ш группа, и женщин в менопаузе (5 человек) - IV группа, которые получали НГШП, базисные препараты -метотрексат.
Больные поступали в стационар в период выраженного обострения заболевания с преимущественным поражением суставов кистей, нижних конечностей. До назначения фосамакса все больные неоднократно получали различные противовоспалительные препараты, ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2, физиотерапевтические процедуры. Большинство больных пользовались повторным стационарным лечением. На боль в суставах в той или иной степени жаловались все больные, поступившие в стационар.
Проводилась оценка суставного синдрома по клинико-лабораторным показателям, боли по ВАШ, суставного индекса Ричи, силы сжатия кистей, времени утренней скованности.
При отсутствии противопоказаний со стороны желудочно-кишечного тракта, индивидуальной непереносимости проводилось комплексное лечение с подключением фосамакса.
Критериями включения в исследование были: женщины, больные РА, активность процесса, сохраненный менструальный цикл, низкое содержание эстрадиола в сыворотке крови, менопауза не менее 3-х лет, установленный остеопороз - Т-критерий МПКТ поясничных позвонков от -2,5SD и ниже.
Критерии исключения: нарушение функции щитовидной железы, паращитовидных желез, гипокальциемия, язвенная болезнь, эзофагит, нарушение функции печени и почек. Обследованные больные не получали эстрогены, глюкокортикоидные гормональные препараты, бисфосфонаты, миакалышк.
У всех больных исследовали содержание ионизированного кальция, ГПТ, ОКЦ, СТх в сыворотке крови. Изучение биохимических параметров крови, проводили в динамике до лечения и через 3,6 и 12 месяцев после начала лечения. МПКТ определялась до и после лечения. Во время каждого осмотра с трехмесячными интервалами проводился опрос на предмет побочных эффектов препарата и при необходимости клиническое и лабораторное обследование.
Фосамакс назначали в дозе 10 мг ежедневно за 30 минут до еды или 70 мг І раз в неделю, запивая его 200 мл воды с рекомендацией воздержания от приема пищи и находиться в вертикальном положении в течение 30 минут. Все больные дополнительно принимали 500 мг глкжоната кальция ежедневно вечером при нормальном потреблении кальция с пищей (не менее 500 мг элементарного кальция).
В процессе наблюдения у одной больной I группы появились боли в подложечной области после недельного приема препарата, у 3-х больных II группы выявлены диспептические жалобы. Больные выбыли из наблюдения.
Динамика показателей суставного синдрома, активности процесса до и после лечения у больных РА представлена в таблице 70. К концу 12 месяца от начала комплексного лечения с применением фосамакса, выявилось снижение болей в суставах, сокращение времени утренней скованности (р 0,05).
Для оценки эффективности терапии по активности заболевания (по критериям Европейской противоревматической лиги) использовали индекс активности болезни (Disease Activity Score - DAS), оценивая болезненность и припухлость 28 суставов по формуле: DAS 28=0,56л/чбс28 +0,28(чпс -28) + 0,71п (СОЭ) + 0,014-ОСЗ, где чбс - число болезненных суставов, чпс - число припухших суставов, ОСЗ - общее состояние здоровья по ВАШ (100 миллиметровая визуальная аналоговая шкала), (высокая активность - 5,1 баллов, умеренная 3,2 5,1 баллов; низкая - 3,2; ремиссия - 2,б).
Результаты проведенного обследования представлены в таблице 70.
Как видно из таблицы 70, у больных I и II групп под влиянием комплексного лечения с включением фосамакса наблюдалось достоверное снижение боли по ВАШ, уменьшение числа болезненных суставов (р 0,05), снижение индекса Ричи, времени утренней скованности (р 0,05).
На фоне комплексного лечения с фосамаксом выявлено достоверное снижение скорости оседания эритроцитов (табл.70).
Оценка динамики индекса активности болезни (DAS) в модификации его DAS-28 выявило, что комплексная терапия, включающая фосамакс, через 12 месяцев достоверно снижает активность заболевания в обеих группах больных, причем выраженность уменьшения DAS соответствовала умеренному эффекту (по критериям EULAR) (рис. 16).
Как видно из таблицы 71, в области шейки бедра изучаемые показатели составили следующее: Т-критерий -1,93±0,2. Общий показатель бедренной кости (total hip), измеряемый у этой группы больных МПКТ по Т-критерию -1,45±0,16. У женщин в менопаузе, больных РА, показатели МПКТ изменялись более значительно (табл.71).
Следовательно, у значительной части обследованных больных РА имеет место остеопороз позвоночника (L1-L4), остеопения в различных отделах бедра.
Как видно из этой же таблицы 71, в группе женщин, получавших фосамакс, через 12 месяцев, выявлено увеличение МПКТ во всех исследуемых областях. Наибольший прирост был выявлен в поясничных позвонках и составил 5,5%).
В проксимальном отделе бедра увеличение МПКТ за 12 месяцев лечения составило в шейке бедра -1,2%, Total hip 2,4%.
В группах больных, принимавших фосамакс, показатели состояния костной ткани увеличились, в то время, как в группах женщин, не принимавших фосамакс, обнаружена тенденция к их снижению, хотя достоверных различий изученных показателей во всех группах больных РА до и после лечения не выявлено (табл.71).
Следовательно, по данным табл. 71, фосамакс способствует не только сохранению, но и приросту костной массы, в то время как лечение без фосамакса не улучшает и даже снижает МПКТ.
Проведено исследование маркеров костного ремоделирования в сыворотке крови в группах больных, получавших и не получавших фосамакс (табл. 72).
В таблице 72 показано снижение содержания ОКЦ в сыворотке крови больных РА, получавших фосамакс (р 0,05), а также достоверное снижение уровня СТх в сыворотке крови у этих же пациентов.
