Введение к работе
Актуальность темы.
Сердечно-сосудистые заболевания занимают первое место среди основных причин смертности населения России (Шилова А.Н., 2012). Высокий риск возникновения и развития этой патологии обусловлен дислипидемией (Беленков Ю.Н. с соавт., 2010). Гиперлипидемия (гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия или их сочетания) является ведущим фактором, определяющим развитие неалкогольной жировой болезни печени, что приводит к дисфункции этого органа, нарушениям деятельности других систем организма и обменных процессов. Современная липидоснижающая терапия использует широкий спектр лекарственных средств (статины, фибраты, ингибиторы абсорбции холестерола, препараты никотиновой кислоты, секвестранты желчных кислоты и др.). Они широко применяются как для коррекции гиперлипидемии, так и в целях первичной и вторичной профилактики осложнений атеросклероза. Однако клиническая значимость всех биохимических эффектов гиполипидемических препаратов до конца не ясна (BellostaS., 1998). Кроме того, номенклатура такихсредств в Российской Федерации представлена, в основном, импортными дженериковыми препаратами, часть которых, хотя и выпускается отечественными предприятиями, производятся из субстанций, закупаемых за рубежом. Это обуславливает их дороговизну и, соответственно, ограниченную доступностьдля населения. При доказанной эффективности статинов доля больных в России, получающих эти препараты, в десятки раз ниже соответствующего показателя США.
В связи с выше изложенным, поиск новых источников и разработка гиполипидемических препаратов, обладающих высокой эффективностью и низкой себестоимостью, является актуальной научно-практической задачей.
Из полыни беловатой (Artemisia leucodes Schrenk) методом углекислотной экстракции учеными АО «Международный научно-производственный холдинг «Фитохимия» выделен сесквитерпеновый лактон гвайанового типа леукомизин. В условиях эксперимента он продемонстрировал способность снижать уровень триацилглицеролов и холестерола в крови крыс при алиментарной гиперлипидеимии (Аксартов Р.М., 2004, KirmukovA.G. etal., 1991). Это определило целесообразность проведения исследований по выявлению механизмов фармакологических эффектов леукомизина, определяющих перспективу его использования в качестве лекарственного средства.
Цель работы
На экспериментальных моделях гиперлипидемии выявить возможные механизмы гиполипидемического действия сесквитерпенового лактона леукомизина.
Задачи исследования:
-
Исследовать гиполипидемическое действие леукомизина на моделях острой экспериментальной гиперлипидемии, индуцированной детергентом твин-80 и этиловым спиртом in vivo у крыс.
-
Изучить возможный механизм гиполипидемического действия сесквитерпенового лактона полыни беловатой, обусловленного ингибированием липолиза в жировой ткани крыс.
-
Оценить влияние леукомизина на показатели липидного обмена при экспериментальном окислительном стрессе, индуцированном четыреххлористым углеродом.
-
Исследовать антиоксидантную активность леукомизина в экспериментах in vivo и in vitro.
-
Изучить влияние леукомизина на экскрецию холестерола у крыс.
-
Исследовать способность леукомизина влиять на активность ключевого фермента синтеза холестерола 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А(ГМГ-КоА) редуктазы.
Научная новизна работы
Впервые проведены исследования гиполипидемического действия сесквитерпенового лактона леукомизина на моделях острой экспериментальной гиперлипидемии индуцированной этиловым спиртом и твином-80.
Впервые исследована антиоксидантная и антирадикальная активность леукомизина. Изучены механизмы его гиполипидемического действия обусловленные ингибированием липолиза в жировой ткани, снижением активности ГМГ-КоА редуктазы и повышенной экскрецией холестерола через желудочно-кишечный тракт.
Практическая значимость работы
Полученные данные определяют целесообразность дальнейших доклинических исследований сесквитерпенового лактона леукомизина и обосновывают перспективность разработки гиполипидемического препарата на его основе. Результаты,полученные в ходе выполнения диссертации, могут быть использованы для формирования протокола дальнейшего изучения специфической активности и оформления регистрационного досье на новый лекарственный препарат.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Курсовое применение сесквитерпенового лактона леукомизина в дозе 10 мг/кг в течение 10 суток на фоне острой экспериментальной гиперлипидемии у крыс, вызванной этанолом и твином-8, препятствует увеличению содержания триацилглицеролов и холестерола в сыворотке крови и печени.
-
В реализации гиполипидемического эффекта леукомизина существенную роль играет его ингибирующее влияние на липолиз в жировой ткани и способность понижать уровень свободных жирных кислот в сыворотке крови.
-
Леукомизин оказывает антиоксидантное действие, обусловленное активацией ферментов антиперекисной защиты и увеличением редокс-потенциала системы глутатиона в печени крыс, что может способствовать гиполипидемическому действию сесквитерпеноида.
-
Введение леукомизина крысам в дозе 10 мг/кг в течение 10 суток ингибирует активность ключевого фермента биосинтеза холестерола – ГМГ-КоА редуктазы в печени крыс. При этом сесквитерпеновоый лактон увеличивает экскрецию холестерола через желудочно-кишечный тракт.
Апробация работы.
Материалы настоящего исследования докладывались и обсуждались на Всероссийской научно-практической интернет-конференции с международным участием «Современные аспекты разработки и совершенствования состава и технологии лекарственных форм» (г. Курск, 2011), международной научно-практической конференции «Кластерные подходы фармацевтического союза: образование, наука и бизнес» (г. Белгород, 2012), Всероссийской научно-практической конференции «Сибирские медико-биологические чтения» (г. Барнаул, 2012).
Публикации: По теме диссертации опубликовано 8 работ, из них 3 – в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК, 1 – в иностранном журнале.
Объем и структура работы: Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, заключения, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 98 страницах, иллюстрирована 16 таблицами и 15 рисунками. Библиография включает 135 источников, из них – 101зарубежный.
