Введение к работе
Актуальность проблемы. Артериальная гипертензия (АГ) в Российской Федерации остаётся одной из наиболее значимых медикосоциальных проблем. Это обусловлено не только широким распространением данного заболевания, но и тем, что оно является важнейшим фактором риска основных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ): инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности (ХСН), мозгового инсульта, главным образом определяющих высокую смертность в стране (Mancia G., 2007; Карпов А.Ю., 2009).
В отечественных и зарубежных исследованиях подтверждена связь между АГ и эндотелиальной дисфункцией (ЭД) (Backer G., 2008; Путилина М.В., 2010). При дисфункции эндотелия происходит не только уменьшение выработки и биодоступности оксида азота (NO) основного эндотелийзависимого релаксирующего фактора, играющего ведущую роль в патогенезе АГ, но и одновременное повышение уровня свободных радикалов (Jin R.C., 2010).
Оксидативный стресс (ОС), нарушающий функционирование системы NO и оказывающий прямое токсическое действие на эндотелий, является причиной повреждения клеток стенки сосудов, способствует усилению адгезии и агрегации тромбоцитов, выделению вазоконстрикторных факторов. Пероксинитрит окисленная форма NO, являясь, в свою очередь, сильнейшим окислителем, увеличивает ремоделирование сосудов и апоптоз клеток, замыкая таким образом порочный круг в развитии дисфункции эндотелия (Pacher P., 2007). Повышенный уровень Среактивного белка (СРБ) в высокочувствительном диапазоне, согласно современным представлениям, также свидетельствуют о наличии ЭД и оценивает риск острых коронарных событий и инсультов в последующие 57 лет (Peisajovich А., 2008; Devaraj S., 2009).
Микроальбуминурия (МАУ), отражающая начальные стадии патологии сосудов (ЭД, атеросклероза), не только является признаком поражения почек при АГ, но и неизменно коррелирует с увеличением ССЗ и смертности
(Оганов Р.Г., 2010; Литвин А.Ю., 2011).
Ремоделирование сердца при ССЗ, включая ХСН, происходит не только на уровне структурных изменений миокарда, но и на метаболическом уровне в кардиомиоцитах (КМЦ). Современная концепция метаболического ремоделирования сердца подразумевает целесообразность использования антиоксидантов и цитопротекторов при ХСН, обусловленной АГ (Горохова С.Г., 2010).
Недостаточная изученность применения цитопротекторов в качестве адъювантной терапии для эндотелио и кардиопротекции при АГ демонстрирует актуальность настоящего исследования.
Номер государственной регистрации темы – 01.2.00950625.
Цель исследования: провести сравнительное изучение эндотелио- и кардиопротективных эффектов эналаприла, лозартана, милдроната в монотерапии и комбинаций милдроната с эналаприлом или лозартаном в условиях моделирования L–NAME–индуцированной эндотелиальной дисфункции с последующим проведением клинических исследований у больных АГ, осложнённой ХСН.
Задачи исследования:
1. Изучить эндотелио- и кардиопротективную активность, степень воздействия на оксидантноантиоксидантный статус, уровень СРБ монотерапии препаратами милдронат, эналаприл и лозартан при моделировании L–NAME –индуцированной эндотелиальной дисфункции в эксперименте с использованием функциональных проб, биохимических маркеров и результатов морфологических исследований.
2. Оценить эндотелио- и кардиопротективную активность, степень воздействия на оксидантноантиоксидантный статус, уровень СРБ комбинаций «милдронат+эналаприл», «милдронат+лозартан» при моделировании
L–NAME–индуцированной эндотелиальной дисфункции в эксперименте с использованием функциональных проб, биохимических маркеров и результатов морфологических исследований.
3. Проанализировать изменения параметров суточного профиля артериального давления, систолической и диастолической функции миокарда левого желудочка, параметров физической активности у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН, на фоне лечения комбинациями «милдронат+эналаприл», «милдронат+лозартан».
4. Определить характер влияния комбинаций «милдронат+эналаприл», «милдронат+лозартан» на параметры эндотелиальной функции, микроальбуминурию и уровень конечных стабильных метаболитов NO у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН.
5. Провести сравнительную оценку эффективности воздействия комбинаций «милдронат+эналаприл», «милдронат+лозартан» на оксидантноантиоксидантный статус и уровень СРБ у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН.
Научная новизна исследования. Впервые проведено комплексное интегральное сравнительное изучение эндотелио и кардиопротективных эффектов, влияние на оксидантноантиоксидантный статус (ОАОС) и уровень СРБ эналаприла, лозартана, милдроната в монотерапии и в комбинации гипотензивных препаратов с цитопротектором на экспериментальной модели ЭД. В эксперименте продемонстрирована большая эффективность монотерапии лозартаном по сравнению с эналаприлом, выявлено значимое эндотелиопротективное действие милдроната. Показано лучшее влияние комбинаций лозартана или эналаприла с милдронатом на параметры сосудистой реактивности нитроксидергической системы, показатели сократимости и морфометрии миокарда, уровень конечных стабильных метаболитов оксида азота (NOx), ОАОС и уровень СРБ по сравнению с монотерапией данными препаратами.
В работе впервые проведено изучение эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД), суточного мониторирования артериального давления (СМАД), структурно–геометрических и гемодинамических параметров сердца, МАУ, показателей физической активности, уровня NOx, ОАОС и СРБ у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН, на фоне лечения комбинациями эналаприла или лозартана с милдронатом. Доказано, что применение комбинации милдроната с лозартаном у больных с эссенциальной АГ в большей степени улучшает параметры суточного профиля АД, ЭЗВД плечевой артерии (ПА), повышает значение NOx, снижает уровень СРБ и МАУ по сравнению с терапией милдронатом и эналаприлом. Установлено, что милдронат в сочетании с эналаприлом или лозартаном позитивно влияет на параметры центральной гемодинамики и физическую активность пациентов, увеличивая фракцию выброса (ФВ) и ударный объём (УО) левого желудочка (ЛЖ), уменьшая функциональный класс ХСН. Впервые установлена статистически значимая способность комбинации «милдронат+лозартан» лучше нивелировать уровень СРБ как в экспериментальной модели ЭД, так и у пациентов с АГ II степени, осложнённой ХСН, по сравнению с комбинацией «милдронат+эналаприл».
Практическая значимость. На экспериментальной модели L-NAME-эндотелиальной дисфункции обоснована большая эффективность сочетанного применения эналаприла или лозартана с милдронатом по сравнению с монотерапией изучаемыми препаратами. Установленная связь оксидативного стресса (ОС) и неспецифического воспаления с развитием ЭД определяет необходимость дополнения базовой терапии АГ препаратами с антиоксидантными свойствами.
У больных АГ II степени, осложнённой ХСН, целесообразно применение комбинаций эналаприла или лозартана с милдронатом, за счёт увеличения переносимости физической нагрузки, улучшения систолической функции и уменьшения диастолической дисфункции миокарда, снижения функционального класса ХСН. Проведенное клиническое исследование подтвердило высокую эффективность милдроната в дозе 1000 мг/сут при курсовом назначении у больных АГ с ХСН.
Внедрение результатов научных исследований. Данные экспериментально-клинического исследования, имеющие отношение к эндотелио и кардиопротективной активности комбинации эналаприла или лозартана с милдронатом, используются в обучающих лекционных курсах кафедры фармакологии, кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России, кафедры фармакологии и фармацевтических дисциплин
ИПМО ФГАОУ ВПО НИУ «БелГУ» Минобрнауки России, кафедры фармакологии, клинической фармакологии и фармации, кафедры внутренних болезней медицинского института ФГБОУ ВПО ОГУ Минобрнауки России. Результаты работы применяются в практической деятельности ОБУЗ «Курская городская поликлиника № 5».
Личный вклад автора. Автором проанализированы отечественные и зарубежные источники по теме диссертационного исследования, проведены серии экспериментов, пролечены больные с АГ, получены и обобщены результаты исследования, проведена статистическая обработка и анализ полученных данных (доля участия 100%). В публикациях в соавторстве доля участия диссертанта более 80%.
Апробация работы. Апробация диссертации состоялась 10 февраля 2012 г. на совместном заседании кафедр фармакологии, клинической фармакологии, анатомии человека, инфекционных болезней и эпидемиологии, внутренних болезней № 2, пропедевтики внутренних болезней, кафедры внутренних болезней ФПО, НИИ экологической медицины ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России, фармакологии и фармацевтических дисциплин
ИПМО ФГАОУ ВПО НИУ «БелГУ» Минобрнауки России.
Результаты исследования представлены на 76-й итоговой межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность» (Курск, 2011), Всероссийской научнопрактической конференции «Биомедицинская инженерия и биотехнология» (Курск, 2011), на межвузовской научнопрактической конференции с международным участием «Актуальные вопросы фармакологии и фармации – 2011» (Белгород, 2011).
По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 6 в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.
Положения, выносимые на защиту:
-
Введение в течение 10 суток эналаприла (1,7 мг/кг), лозартана
(8,6 мг/кг), милдроната (90 мг/кг) на модели LNAMEиндуцированной эндотелиальной дисфункции оказывает выраженное эндотелио и кардиопротективное действие, нормализует показатели перекисного окисления липидов, активирует антиоксидантную систему защиты, снижает уровень Среактивного белка, повышает уровень конечных стабильных метаболитов оксида азота. -
Сочетанное применение милдроната с эналаприлом или лозартаном на модели LNAMEиндуцированной эндотелиальной дисфункции оказывает выраженное эндотелио и кардиопротективное действие, нормализует показатели перекисного окисления липидов, активирует антиоксидантную систему защиты, снижает уровень Среактивного белка, повышает уровень конечных стабильных метаболитов оксида азота, показывая лучший результат по сравнению с монотерапией.
-
У больных с АГ II степени, осложнённой ХСН, комбинации «милдронат+лозартан», «милдронат+эналаприл» обеспечивают более эффективную коррекцию суточного профиля артериального давления, улучшают эндотелийзависимую вазодилатацию, показатели систолической и диастолической функции миокарда левого желудочка; снижают уровень микроальбуминурии, концентрацию продуктов перекисного окисления липидов и уровень Среактивного белка; повышают показатели антиоксидантной защиты, уровень конечных стабильных метаболитов оксида азота; достоверно увеличивают переносимость физической нагрузки, снижая функциональный класс сердечной недостаточности. Лучший результат по коррекции большинства показателей получен в комбинации «милдронат+лозартан».
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка используемой литературы, включающего 240 источников, из них 138 отечественных и 102 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 199 страницах машинописного текста, содержит таблиц - 33, рисунков - 58.
