Фармакодинамика и фармакокинетика симвастатина при экспериментальном гипотиреозе Попова, Наталья Михайловна

Введение к работе

Актуальность проблемы

Гипотиреоз является одной из наиболее распространенных патологий эндокринной системы (Балаболкин М.И., Тельнова М.Э., Антонова К.В., 2008). Многообразие клинической симптоматики, присущее гипофункции щитовидной железы, во многом обусловлено нарушением обменных процессов, связанных с дефицитом тиреоидных гормонов. Причем патология ли- пидного обмена диагностируются как при явном, так и при субклиническом гипотиреозе, когда другие проявления заболевания практически отсутствуют (Сыч Ю.П. и др., 2004; Teixeira P.F., Reuters V.S., Ferreira M.M., 2008). У больных с гипотиреозом повышен уровень общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерина липо- протеинов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), триглицеридов (ТГ), снижено содержание холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) в плазме крови и увеличен коэффициент атерогенности (Дунтас Л., 2004; Сыч Ю.П. и др., 2004). Как правило, при адекватной заместительной терапии тиреоидными гормонами средние значения основных показателей плазменного липидного спектра нормализуются (Ito М. et al., 2006). Однако в ряде исследований было показано, что применение L-тироксина не приводит к полной коррекции липидного профиля плазмы крови (B. Muller et al., 1995; Tanis B.C., Westendop R.G.J., Smelt A.H.M., 1996). Следует также отметить, что заместительная терапия субклинического гипотиреоза рекомендована только пациентам при уровне ТТГ в плазме крови выше 10 мЕД/л (Петунина Н.А., 2006).

Дислипидемия является основным фактором риска развития атеросклероза и ИБС, поэтому если гормонотерапия не приводит к нормализации плазменного липидного спектра или не проводится, больным с гипофункцией щитовидной железы показано назначение гиполипидемических средств (Tanis B.C., Westendop R.G.J., Smelt A.H.M., 1996). Наиболее перспективными препаратами для коррекции липидного обмена в настоящее время являются ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) (Топчий Н.В., 2011).

Необходимо подчеркнуть, что гипотиреоз является фактором риска ИБС не только вследствие дислипидемии, но и в связи с коагуляционными отклонениями и нарушением вазодилатирующей функции (Будневский А.В., 2007). Статины обладают противотромботическим действием, снижая уровень ингибитора активатора плазминогена, фибриногена и вязкость крови, восстанавливают барьерную функцию эндотелия и увеличивают выработку оксида азота, что способствует вазодилатации (Аронов Д.М., 2001).

Одним из наиболее часто назначаемых статинов является симвастатин, имеющий наибольшую доказательную базу и многолетний опыт применения в клинике (Затейщиков Д.А., 2005; Цветкова О.А., 2007; Карпов Ю.А., Сорокин Е.В., 2008; The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994). Симвастатин является пролекарством, которое подвергается интенсивному метаболизму в печени на этапе пресистемной элиминации с образованием пяти метаболитов (Кукес В.Г. и др., 2005; Chih-Neng et al., 2007). Максимальной гиполипидемической активностью обладает в-гидроксикислота симва- статина, которая в дальнейшем биотрансформируется под действием ряда ферментов (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, UGT1A1, UGT1A3) (Карпов Ю.А., Сорокин Е.В., 2005). При этом ключевую роль в метаболизме в- гидроксикислоты симвастатина играет CYP3A4.

Учитывая недостаточную изученность факторов, влияющих на фарма- кокинетические параметры статинов, актуальной представляется задача оптимизации применения данных лекарственных средств с учетом изменения их фармакокинетики. Поскольку тиреоидная дисфункция вызывает нарушение всех видов метаболизма, в том числе и белкового обмена (Дубинина И.И., Строев Е.А., 1995), гипотиреоз может существенно повлиять на фарма- кокинетику симвастатина за счет угнетения синтеза ферментов, осуществляющих пресистемную элиминацию и биотрансформацию препарата. Изменение фармакокинетики симвастатина может повлечь за собой снижение его гиполипидемической активности и безопасности применения.

В последние годы статины стали применять в комплексной терапии АИТ, который является одной из наиболее частых причин первичного гипотиреоза (Шевчук В.В., Бруев А.Н., 2010; Гончарова О.А., Ильина И.М., Холодный А.В., 2011). В основе использования ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы при АИТ лежит их иммунокорригирующее действие, однако влияние статинов на щитовидную железу изучено недостаточно.

В связи с вышеизложенным, целесообразно исследовать эффективность гиполипидемического действия симвастатина при экспериментальном гипотиреозе в сочетании с оценкой его влияния на морфофункциональное состояние щитовидной железы. Учитывая особенности фармакокинетики симвастатина и ее вариабельность под действием ряда факторов, актуальным представляется исследование фармакокинетических параметров препарата при тиреоидной гипофункции.

Цель исследования

Изучить фармакокинетику симвастатина, его влияние на морфофунк- циональное состояние щитовидной железы и липидный профиль плазмы крови при экспериментальном гипотиреозе.

Задачи исследования

1. Исследовать уровни Т4, ТТГ и показатели липидного профиля в плазме крови у кроликов с экспериментальным гипотиреозом.

2. Исследовать уровни Т4, ТТГ, показатели липидного профиля в плазме крови и показатели морфометрии щитовидной железы у крыс с экспериментальным гипотиреозом.

3. Изучить влияние курсового назначения симвастатина на уровни Т4, ТТГ, показатели липидного профиля в плазме крови и показатели морфометрии щитовидной железы у интактных крыс.

4. Изучить влияние курсового назначения симвастатина на уровни Т4, ТТГ, показатели липидного профиля в плазме крови и показатели морфометрии щитовидной железы у крыс с экспериментальным гипотиреозом.

5. Разработать методику количественного определения в-гидроксикислоты

симвастатина в плазме крови методом ВЭЖХ. 6. Исследовать фармакокинетику в-гидроксикислоты симвастатина после однократного введения симвастатина у интактных кроликов и кроликов с экспериментальным гипотиреозом.

Научная новизна исследования

Впервые изучено влияние симвастатина на морфофункциональное состояние щитовидной железы и плазменные показатели липидного профиля у крыс с экспериментальным гипотиреозом, моделируемым введением тиама- зола. Установлено, что курсовое применение симвастатина у животных с экспериментальным гипотиреозом на 7 сутки вызывает снижение синтеза Т4, что приводит к увеличению выработки ТТГ и перестройке морфологической структуры щитовидной железы, направленной на стимуляцию синтеза ти- реоидных гормонов, и свидетельствует о наличии у симвастатина плейо- тропного действия на щитовидную железу. Выявлено, что при введении симвастатина крысам с гипофункцией щитовидной железы отмечается положительная динамика липидного спектра плазмы крови, направленная на его нормализацию.

Разработана оригинальная методика определения основного метаболита симвастатина - в-гидроксикислоты - в плазме крови методом ВЭЖХ с использованием жидкостной экстракции.

Впервые исследована фармакокинетика в-гидроксикислоты симваста- тина после однократного введения симвастатина у интактных кроликов и кроликов с экспериментальным гипотиреозом, моделируемым введением тиамазола. Установлено, что на фоне экспериментального гипотиреоза у кроликов снижается C_max, AUC_0-t, AUC_0-(X) и увеличивается T_max, MRT и Vd в- гидроксикислоты симвастатина. Выявлена корреляционная зависимость между фармакокинетическими параметрами основного метаболита симвастати- на и уровнем Т4 в различные сроки экспериментального гипотиреоза.

Практическая значимость

Результаты исследования могут быть использованы для оценки целесообразности применения статинов для коррекции дислипидемии при гипофункции щитовидной железы. В работе показано, что при использовании симвастатина на фоне экспериментального гипотиреоза липидный спектр плазмы крови сдвигается в сторону нормолипидемии, однако полной коррекции плазменного липидного профиля не происходит. Установлено, что при экспериментальном гипотиреозе изменяются фармакокинетические параметры основного метаболита симвастатина - в-гидроксикислоты. Полученные результаты свидетельствуют о снижении его биодоступности и позволяют рекомендовать корректировку дозы симвастатина в сторону ее увеличения при гипофункции щитовидной железы.

В работе установлено, что симвастатин, назначаемый на фоне экспериментального гипотиреоза, вызывает повышение функциональной активности щитовидной железы, выражающееся в компенсаторной перестройке органа, направленной на увеличение синтеза тиреоидных гормонов. Наличие данного плейотропного эффекта свидетельствует в пользу целесообразности назначения симвастатина при гипотиреозе. Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры фармакологии с курсом фармации и фармакотерапии ФДПО ГБОУ ВПО РязГМУ Минздравсоцразвития России.

Основные положения, выносимые на защиту

5. 1. Экспериментальный гипотиреоз у крыс и кроликов, моделируемый курсовым введением тиамазола, сопровождается снижением уровня Т4, повышением концентрации ТТГ в плазме крови, компенсаторно- приспособительными изменениями морфологической структуры щитовидной железы и атерогенным сдвигом плазменного липидного спектра.

   2. Назначение симвастатина курсами 7 и 14 дней у интактных крыс не влияет на морфофункциональное состояние щитовидной железы и показатели липидного профиля плазмы крови, за исключением повышения концентрации ХС ЛПВП на 14 сутки введения симвастатина.

   3. Курсовое применение симвастатина на фоне экспериментального гипотиреоза у крыс приводит к компенсаторной перестройке морфологической структуры щитовидной железы, направленной на увеличение синтеза тирео- идных гормонов, и к положительной динамике липидного профиля плазмы крови.

   4. Разработана методика количественного определения основного метаболита симвастатина - в-гидроксикислоты - в плазме крови методом ВЭЖХ с применением жидкостной экстракции.

   5. Динамика фармакокинетических параметров в-гидроксикислоты симвастатина у кроликов с экспериментальным гипотиреозом после однократного введения симвастатина свидетельствует о снижении биодоступности метаболита. Основные количественные показатели фармакокинетики в- гидроксикислоты симвастатина коррелируют с уровнем Т4 в плазме крови.

   Внедрение результатов в практику

   Основные положения работы используются в учебном процессе при обучении студентов, клинических интернов и ординаторов на кафедре фармакологии с курсом фармации и фармакотерапии ФДПО ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

   Апробация работы

   Материалы исследования представлены на XVII Российском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010); доложены и представлены на III международном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения - 2009» (Санкт-Петербург, 2009), на конференции, посвященной дню интерна, ординатора и аспиранта (Рязань, 2010), на двух ежегодных научных конференциях РязГМУ им. акад. И.П. Павлова (Рязань, 2010, 2011), на I международной (VIII итоговой) научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА (Челябинск, 2010), VI Европейском конгрессе по фармакологии (Гранада, Испания, 2012). Апробация работы проведена на совместной конференции кафедр фармакологии с курсом фармации и фармакотерапии ФДПО, патофизиологии, гистологии и биологии, патологической анатомии с курсом судебной медицины, факультетской терапии с курсами эндокринологии, общей физиотерапии, клинической фармакологии, профессиональных болезней и военно-полевой терапии, профильных гигиенических дисциплин, внутренних болезней и поликлинического обучения, фармакогнозии с курсом ботаники ГБОУ ВПО РязГМУ Минздравсоцразвития России (11 апреля 2012 г.).

   Личное участие диссертанта

   Автором разработана оригинальная методика определения основного метаболита симвастатина в плазме крови методом ВЭЖХ. Проведено экспериментальное исследование, обработка и интерпретация данных, подготовка публикаций по диссертационной работе.

   Публикации

   Основные положения диссертации опубликованы в 14 работах в международной, центральной и местной печати, в том числе 4 статьи в рекомендованных журналах ВАК РФ.

   Структура диссертации

   Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания использованных материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 254 источника, из них отечественной - 117 и зарубежной - 137 источников, за последние 5 лет более 25%. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 26 рисунками.

   Диссертация выполнялась по основному плану научно- исследовательских работ ГБОУ ВПО РязГМУ Минздравсоцразвития России (номер государственной регистрации темы 01200602287).

   Похожие диссертации на Фармакодинамика и фармакокинетика симвастатина при экспериментальном гипотиреозе

   

   Фармакологическая коррекция изменений системы глутатиона у больных хронической церебральной ишемией и гипотиреозомБараховская Татьяна Васильевна

   Влияние экстракта potentilla alba l. и комплексного средства «тиреотон» на течение экспериментального гипотиреозаАрхипова Эржена Владимировна