Введение к работе
Актуальность проблемы. В современной клинической практике особую актуальность представляет проблема ранней диагностики и своевременного адекватного лечения гломерулонефрита у детей, что обусловлено как высокой распространенностью заболевания, так и тяжестью его течения, сложностью терапии и неоднозначностью прогноза (Шишкин А.Н., 2005, 2007; Дядык А.И. и др., 2009; Ведерникова С.Л. и др., 2010).
В последние годы среди гломерулонефритов, манифестирующих в детском возрасте, отмечается существенное увеличение частоты развития хронических форм (Мазур Л.И. и др., 2008; Еникеева З.М. и др., 2010; Игнато-
ва М.С., 2011). Начавшись латентно, нефрит в ряде случаев приводит к развитию серьезных осложнений уже в начальном периоде, зачастую не заканчивается полным выздоровлением, а протекает неблагоприятно, принимает рецидивирующее или непрерывно-рецидивирующее течение и сопровождается более ранним снижением почечных функций (Макарова Ю.А., 2006; Борисова Т.П., 2007, 2010; Герасименко О.Н., 2011). Такие варианты гломерулонефрита вызывают особые сложности в ранней диагностике и лечении, в связи, с чем терапия оказывается запоздалой и нередко безуспешной (Лоскутова С.А. и др., 2005; Мухин Н.А., 2008, 2009; Eison T.M. et al., 2011).
В науке и практике окончательно не решен вопрос, трансформируется ли острый гломерулонефрит в хронический, или иммунопатологический процесс имеет первично хроническое течение. По-прежнему прогнозировать течение и исход заболевания в каждом отдельном случае весьма затруднительно.
По имеющимся данным гломерулонефрит рассматривают как иммуноопосредованное заболевание с диффузным пролиферативно-экссудативным поражением клубочкового аппарата почек, обусловленное дисбалансом регуляторных механизмов иммунокомпетентных клеток и клеток почечного клубочка с вовлечением в патологический процесс других компонентов почечной ткани (Арьев А.Л. и др., 2004; Каблукова Е.К. и др., 2008; Чеботарева Н.В. и др., 2011). Однако значение отдельных иммунных нарушений в формировании гломерулонефрита, особенно у детей, остается мало изученным, нет единого мнения о дифференцированных механизмах иммунопатогенеза острого и хронического гломерулонефритов.
В литературе представлены немногочисленные, а подчас противоречивые сведения о прогностической роли тех или иных факторов, влияющих на характер течения гломерулонефрита (Кожин А.А. и др., 2009; Еникеева З.М. и др., 2010) . До настоящего времени по-прежнему не решены вопросы оценки прогноза течения и исхода гломерулонефрита, возникшего в детском возрасте, на основании анализа изменений клинико-лабораторных показателей в начальной стадии заболевания (Бекетова Г.К. и др., 2007; Круткина Е.Э. и др., 2007; Rodriguez-Iturbe et al., 2008).
Учитывая значение иммунных нарушений в патогенезе гломерулонефрита, именно иммунодиагностика может играть ведущую роль в определении дальнейшего прогноза заболевания уже на ранних этапах. Все вышеизложенное явилось основанием для проведения данного исследования.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: установить иммунные предикторы хронического течения гломерулонефрита у детей в течение первого года от момента клинической манифестации заболевания.
В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:
1. Провести комплексную динамическую оценку нарушений клеточного и гуморального иммунного ответа у детей с острым и хроническим гломерулонефритом в течение первого года от момента клинической манифестации заболевания.
2. Оценить сравнительную динамику цитокинового статуса у детей с хроническим и острым гломерулонефритом в течение первого года заболевания.
3. Провести многофакторный анализ динамики иммунных нарушений при хроническом и остром гломерулонефрите у детей.
4. Выделить иммунные предикторы хронического варианта гломерулонефрита у детей в течение первого года заболевания.
Научная новизна. Впервые определена прогностическая значимость отдельных иммунологических показателей в определении риска развития хронического гломерулонефрита в детском возрасте. Показано, что при хроническом гломерулонефрите в отличие от острой формы заболевания в течение первого года от момента манифестации сохраняется гиперэкспрессия активационных маркеров (CD25, CD95, HLA-DR), а также дисбаланс системы цитокинов с преимущественно провоспалительной цитокинемией. Выявлено наличие сильных устойчивых корреляционных взаимосвязей между уровнем С3-, С3а-компонентов комплемента, ключевыми гуморальными, клеточными и цитокиновыми механизмами поддержания активного иммунного воспаления при хроническом варианте гломерулонефрита на протяжении первых 12 месяцев болезни.
Практическая значимость работы. На основании многофакторного анализа результатов комплексной динамической оценки показателей гуморального, клеточного иммунитета, а также цитокинового статуса определены статистически значимые иммунные предикторы, позволяющие прогнозировать характер течения гломерулонефрита у детей школьного возраста, начиная с момента его манифестации. Показано, что определяющими в формировании хронического течения гломерулонефрита в периоде дебюта заболевания являются уровень С3-, С3а-компонентов комплемента, ФНО, CD25+-лимфоцитов, ЦИК, через 45 дней - содержание CD95+-лимфоцитов, ИЛ-1, ФНО, ИЛ-1Ra, IgA, CD25+-лимфоцитов, а через 12 месяцев - уровень экспрессии HLA-DR, СD95, содержание ФНО в крови, что может позволить своевременно начинать патогенетическую терапию в соответствии с тяжестью иммунопатологического процесса и улучшить дальнейший прогноз.
Разработанные рекомендации внедрены в клиническую практику ОГУЗ «Областная детская клиническая больница г. Курска». Материалы диссертации вошли в учебные программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского государственного медицинского университета и медицинского института Орловского государственного университета.
Основные положения, выносимые на защиту.
Независимо от характера дальнейшего течения манифестация гломерулонефрита у детей сопровождается развитием активного иммунного воспаления, проявляющегося гиперпродукцией IgA, M, G, гиперэкспрессией активационных маркеров CD25, CD95, HLA-DR, преимущественно провоспалительной цитокинемией (ИЛ-1, ФНО, ИЛ-8) на фоне снижения уровня С3-, С3а-компонентов комплемента и накопления ЦИК.
В течение года от момента манифестации острого гломерулонефрита активность иммунного воспаления купируется, и происходит нормализация ранее измененных иммунологических показателей.
При хроническом течении гломерулонефрита у детей в течение первого года заболевания отмечается персистенция иммунного воспаления, проявляющегося повышенной экспрессией маркеров активации СD25,
HLA-DR, индукторного фактора апоптоза CD95, формированием дисбаланса про- (ИЛ-1, ФНО, ИЛ-8) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-1Ra) цитокинов, коррелирующих с сохраняющимся снижением содержания С3-, С3а-компонентов комплемента, накоплением ЦИК.
Маркерами повышенного риска хронического течения гломерулонефрита у детей в начальном периоде являются снижение уровня С3-, С3а-компонентов комплемента, повышение содержания ФНО, СD25+-лимфоцитов, ЦИК, через 45 дней от момента манифестации увеличение уровня СD95+-лимфоцитов, ИЛ-1, ФНО, а через год повышение экспрессии HLA-DR, а также повышение содержания ФНО и CD95+-лимфоцитов.
Апробация работы. Материалы работы доложены и обсуждены на научных конференциях: 72-й, 76-й межвузовской итоговой научной конференции сотрудников КГМУ, Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН (Курск, 2007, 2011); II Российской научной конференции «Педиатрия: из XIX в XXI век» (Санкт-Петербург, 2010);Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные проблемы педиатрической науки и практики» (Курск, 2010); Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы состояния здоровья детей и подростков» (Курск, 2011); XVII съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2013 г.); Международной научно-практической конференции «Здоровье и медицина для всех возрастов» (Курск, 2013).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 3 статьи в 3 изданиях, рекомендуемых ВАК Минобразования России для публикаций материалов докторских и кандидатских диссертаций.
Личный вклад автора. Под руководством научного руководителя лично автором определен дизайн исследования, проведено планирование работы, анализ современной отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации, ретроспективное и проспективное обследование детей с острым и хроническим гломерулонефритом, забор лабораторного материала, а также исследование показателей иммунитета под руководством сертифицированных специалистов. Лично диссертантом выполнены анализ и обобщение результатов работы, оформление иллюстративного материала, написание статей и диссертации.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на
137 страницах машинописного текста, иллюстрирована 7 таблицами и
13 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего
163 отечественных и 86 иностранных источников.
