Введение к работе
. Акгуалыюстьпроблемы.
Аутоиммунный гепатит (АИГ) как одна из форм хронических прогрессирующих поражений печени с частым исходом в цирроз (ЦП) является актуальной проблемой гепагологии. Последнее десятилетие характеризуется интенсивным изучением различных аспектов этого заболевания. Согласно современным представлениям, АИГ определяется как неразрепшвшееся воспаление печени неизвестной этиологии, характеризующееся перипортальным или более обширным воспалительным процессом, паличием гипергаммагаобулинемии и тканевых аугоантигел, который в большинстве случаев отвечает на иммуносупрессивную терапию pesmetVJ.ctal, 1994]. В качестве основного фактора развития болезни рассматривают генетически обусловленную ги-перрсакгивность к собственным антигенам, реализация которой возможна под влиянием вирусов, лекарств и других факторов окружающей среды. У определенной части больных в возникновении АИГ показана роль вируса гепатита А, В, С и других гепатотропных вирусов (в частно-стивирусаЭпшгейна-Барр).
АИГ характеризуется высокой частотой (42-88%) и широким спектром внепеченочных проявлений, впервые описанных Waldenstrom J. (1950) и Mackay J.R. (1956) и продолжающих привлекать к себе внимание не только с точки зрения оценки многообразия клинической картины болезни, но и в связи с возможностью их выявления при других аутоиммунных заболеваниях печени (первичном билиарном циррозе - ПБЦ, первичном склерозирующемхолапгите - ПСХ) и при хроническом вирусном гепатите (ХВГ), что затрудняет дифференциальную диагностику АИГ. Международная группа по изучению АИГ [Johnson Р J, McFarlane J.G., 1993] предложила выделять группы больных Л ИГ с наличием признаков, характерных какдля АИГ, так и для других заболеваний печени — так называемых вариантных форм (синдромов перекреста) АИГ (АИГ/ПБЦ,АИГ/ПСХ,АИПХВГ).
Целесообразгюсть и актуальность дальнейшего изучения внепеченочных проявлений АИГ, включая больных АИГ с наличием сывороточных маркеров вирусов гепатита В и С, представляются важными с точки зрения уточнения клинической картины, особенностей течения болезни. Сходство внепеченочных проявлений при АИГ и ХВГ [CzajaAJ, 1977], позволяет высказать предположение о вирусной основе заболевания, возможность которой обсуждалась и раньше, на основании многосисгемности поражения при хроническом активном гепатите [Гаре-ев ЕМ и соавт, 1970; Апросина ЗГ, 1974,1981; Soloway RD. et AL, 1973]. Особого внимания заслуживают исследования частоты выявления смешанной криоглобулинемии и ее роли в развитии внепеченочных проявлений при этом заболевании. В последние годы в развитии внепеченочных поражений у больных с HCV инфекцией показана роль смешанной криоглобулинемии [ИгааговаТМДЮО].
Актуальность изучения системных проявлений АИГ обусловлена также тем, что во многих случаях они предшествуют появлению признаков поражения печени, что является причиной поздней диагностики ЛИГ. В связи с этим изучение внепеченочных проявлений АИГ представляется важным с точки зрения и улучшения дифференциальной диагностики и определения прогноза заболевания. Крометого, такое уточнение особенностей клинической картины АИГ, втом числе на этапе, предшествующем клиническим проявлениям поражения печени, создает предпо-сылкидля своевременного назначения иммуносушессивнойгерапии.
РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ 1 БИБЛИОТЕКА {
Цель работы: Оценка значения внепеченочньж системных проявлений АИГ для диагностики, прогноза заболевания и обоснования иммуносупрессивнойгерапии.
Задачи исследования:
1. Опредепить частоту и охарактеризовать спектр
том числе сочетающегося с маркерами вирусов гепатита В и С.
Вьшвить факторы риска развития наиболее частьж внепеченочньж поражений у больньж АИГ.
Определить частоту смешанной криоглобулинемии у больньж АИГ, включая больньж АИГ с маркерами вирусов гепатита В и С.
4. ВьдатитьвариантныеформыАИГидать их клинико-морфологическую характеристику.
5. Оценить прогностическое значение внепеченочньж проявлений АИГ и влияние иммуносу
прессивнойгерапии наихтечение.
Основные положения, выносимые на защиту:
Для АИ Г характерна высокая частота и разнообразие внепеченочньж поражений, что необходимо учитывать при диагностике этого заболевания. Внепеченочные поражения могут быть первыми клиническими признаками АИГ, доминировать в клинической картине на протяжении многих лет и являться причиной поздней диагностики АИ Г уже на стадии цирроза.
К факторам риска развития внепеченочньж поражений при АИГ относятся возраст больньж старше 34 лет, длительное течение болезни, клинические и морфологические признаки цирроза печени, и для каждого из системных проявлений наличие других внепеченочньж поражений, при этом отсутствует зависимость между клинической активностью печеночных и внепеченочньж поражений. Внепеченочные проявления наряду с обнаружением в сыворотке крови антител к ДНК и РФ являются независимыми факторами неблагоприятного прогноза АИГ.
У большинства больньж АИГ обнаруживается широкий спектр иммунологических нарушений, у 27% из них в отсутствие внепеченочньж поражений. У 16% больньж АИГ выявляются антитела к антигенам HBV, у 10% - anti-HCV и HCVRNA, что указывает на возможную роль зтихвирусов в развитии аутоиммунного ответа приАИГ. В развитии внепеченочньж проявлений АИГ определенная роль принадлежит смешанной криоглобулинемии, выявляемой у части больньж с наличием сывороточных маркеров HCV и IfflV инфекции в прошлом, и их отсутствии.
4. Иммуносупрессивнаятерапияспособствуетуменьшению выраженности
большинства внепеченочньж поражений; для оценки ее эффективности имеет значение динамика иммунологических сдвигов и исчезновение криоглобулинемии.
Научнаяновизна. На основании длительного наблюдения за больными АИГ с привлечением современных методов исследования установлена высокая частота внепеченочньж проявлений АИГ, подтверждающая системный характер заболевания. Проведен анализ спектра внепеченочньж поражений АИГ, среди которых впервые описана смешанная криоглобулинемия.
Показана возможность одновременного и последовательного развития внепеченочньж поражений при АИГ, выявлены наиболее частые их сочетания. Выделены вариантные формы АИГУХГС,АИГ/ХГВ,АИГ7ПСХ
Определены факторы риска развития внепеченочньж проявлений АИГ. Изучены прогностическое значение внепеченочньж поражений при АИГ и исход заболевания в целом. Показано пагожигельное атияние иммуносупрсссивной терапии их течение.
Практическая значимость.
Детальная клинико-лаборагорная и морфологическая характеристика АИГ, в частности спектра и особенностей течения внепеченочньж поражений, имеет значение для улучшения диагностики АИГ и выделения его вариантных форм.
Проведенный анализ внепеченочньж проявлений при АИГ с выделением факторов риска ихразвития дают возможность более эффективного монигорного наблюдения этих больных.
Оценка результатов лечения иммуносупрессантами больных АИГ, в том числе на стадии ЦП и при натичии активной вирусной инфекции, с учетом побочных эффектов препаратов позволяют определять показания и противопоказания ких назначению.
Внедрение результатов работы. Практические рекомендации диссертации используются в работе отделений клиники нефрологии, внутренних и профессиональньж болезней им. Е М. Тарсева ММА им. КМ Сеченова, Результаты диссертации используются в преподавании внутренних болезней на IV-VI курсах МПФ и ФПННПК ММАим. ИМ Сеченова.
Апробация работы проведена 14 января 2004 г. на совместном заседании кафедры терапии и профессиональньж болезней медико-профилактического факультета, кафедры нефрологии факультета послевузовского профессионального образования, проблемной лаборатории нефрологии ММА им. И М. Сеченова, академической группы академика РАМН В В. Серова.
По теме диссертации опубликовано 8 работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 167 странницах машинописного текста. Структура диссертации традиционна и включает: введение, обзор литературы, материалы и метода, результаты собственных исследований, обсуждение, выюды, практические рекомендации, список литературы. Библиография включает 256 источников. Диссертация иллюстрирована 10 рисунками и 33 таблицами. В материалах деюсертациипредставдено 24 клинических примера.
