Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 15-40
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 41-54
2.1 Материал исследования 41-43
2.2 Методы исследования 44-54
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 55-77
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов 78-96
Выводы 97-98
Практические рекомендации 99
Список литературы 100-131
- Обзор литературы
- Материал и методы исследования
- Методы исследования
- Результаты собственных исследований
Введение к работе
На современном этапе развития медицины атеросклероз определяется как системное, постоянно прогрессирующее заболевание, поражающее сосуды среднего и крупного калибров различных артериальных бассейнов (коронарного, церебрального, периферического), а также аорту [29; 107; 225; 254]. Около трети в структуре смертности населения планеты принадлежит осложнениям атеротромбоза, признанного патогенетической основой большого спектра сердечно-сосудистой патологии. Согласно мнению известного американского патолога П. Морено «...атеросклероз фактически является доброкачественным заболеванием до тех пор, пока не осложнится тромботическими нарушениями в области атеросклеротической бляшки или субэндотелия...» [182]. Атеросклеротический и тромботический процессы тесно взаимосвязаны и поэтому могут быть объединены термином «атеротромбоз» - более широким понятием, включающим и атеросклероз, и его тромботические осложнения.
Атеротромбоз - это центральный процесс, лежащий в основе сосудистой патологии. При этом задействовано огромное количество морфологических, обменных, гуморальных, эндокринных, воспалительных и других механизмов, составляющих сложную цепь его патогенеза [25]. За последние два десятилетия наше понимание патофизиологии атеротромбоза претерпело существенные изменения, и историческая гипотеза «накопления липидов» с постепенным прогрессированием сужения артерии сменилась признанием, что ведущей причиной клинических состояний является разрыв бляшки и активация тромбоцитов с последующим формированием тромба. Причем эти механизмы схожи независимо от локализации и играют ключевую роль как в прогрессировании атеросклеротического процесса, так и в развитии острых сосудистых расстройств [71; 188; 272]. Таким образом, именно состав бляшки (как решающий критерий риска разрыва), а не сужение просвета артерии становится главным фактором этой болезни [46;
7 108]. Подтверждением данного заключения служит также то, что из-за выраженного позитивного ремоделирования «уязвимые» (нестабильные) бляшки часто представлены умеренными стенозами, не обнаруживаемыми ангиографически [39; 95].
Современные размышления о патологии атеросклероза и
атеротромбоза сосредоточены непосредственно на биологии самой бляшки,
развитие которой - высоко регулируемый и сложный процесс, происходящий
в результате структурных и функциональных изменений в клетках
эндотелия, гладкомышечных клетках сосудов (ГМКс),
моноцитах/макрофагах, Т-лимфоцитах и тромбоцитах [209]. Структурные изменения в стенке артерий эволюционируют от дисфункции эндотелия к фиброатероматозным, геморрагическим и тромботическим бляшкам, которые, в итоге, и приводят к развитию острых и хронических ишемических синдромов: ишемическая болезнь сердца (ИБС)/острый коронарный синдром (ОКС); транзиторная ишемическая атака (ТИА)/инсульт и заболевание периферических артерий (ЗПА) [33; 37; 90; 111]. Атеросклеротическая бляшка - это динамическая структура, в которой происходит сложный обмен сосудистыми и воспалительными сигналами. Патологические механизмы, определяющие склонность бляшки к разрыву, тщательно изучаются многими исследователями. Опыт сегодняшнего дня свидетельствует о сильной механистической взаимосвязи между атерогенезом, воспалением, оксидантным стрессом и разрывом бляшки [166].
Процессы атеротромбоза запускаются, когда разрывается фиброзная покрышка зрелой атеросклеротической бляшки или на ней образуется эрозия, и в просвет сосуда выступают высоко протромботические составляющие бляшки [109; 110]. Известно, что первыми на разрыв атеросклеротической бляшки реагируют тромбоциты, которые составляют основу для формирования артериального тромба [24], что признано пусковым механизмом клинических событий [154; 213]. Адгезия тромбоцитов к
8 поврежденной поверхности эндотелия приводит к высвобождению биологически активных веществ (катехоламинов, аденозиндифосфата, тромбоксана, тромбина, фибриногена, тромбоцитарного, тумор-некротического и других факторов роста, тромбоцитарных факторов свертывания и др.), дальнейшей их агрегации, локальному вазоспазму, активации внутрисосудистого тромбообразования, развитию динамического стеноза, приводящего к ишемии кровоснабжаемого органа [7; 22; 100; 103].
Массивность тромботического процесса, вызванного разрушением бляшки, модулируется различными элементами, которые определяют тромбогенность бляшки и крови: уровень локального напряжения, тканевой фактор, апоптотические микрочастицы, циркулирующие моноциты, и т.д. [254]. В периодической печати внимание на атеротромбозе акцентируется, в основном, как на процессе, ответственном за развитие острых ишемических синдромов, однако, необходимо учитывать тот факт, что в коронарных артериях, например, тромботические формирования обнаруживаются примерно в 20% случаев при стабильной стенокардии. Тромбоз поврежденной бляшки может протекать бессимптомно, с последующей организацией интрамуральных тромбов. Это один из механизмов развития хронической недостаточности артериального кровообращения [169; 208; 245].
В структуре атеротромботической болезни среди клинических синдромов центральное место отводится ишемической болезни сердца, самыми популярными методами лечения этой патологии по-прежнему остаются чрескожные коронарные вмешательства (4KB). Однако, выполнение этих процедур сопровождается ятрогенным повреждением сосудистой стенки [57; 99; 167; 210], что приводит к активации эндотелия и потере им тромборезистентных свойств [206], гиперреактивности тромбоцитов [229; 254]. Эти процессы молниеносно запускают каскад гемореологических нарушений, результатом которых могут быть
9 немедленное формирование тромба, острая окклюзия дилатированного сосуда с клиническими исходами - острые коронарные синдромы, смерть [73; 102; 229; 271].
Согласно имеющимся рекомендациям по лечению пациентов с ИБС, патогенетическим направлением для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений является долгосрочная терапия препаратами, ингибирующими функцию тромбоцитов [22; 23; 24; 38]. Выполнение эндоваскулярных вмешательств требует специального подхода к применению антиагрегантов, а по мере накопления опыта использования стентов с лекарственным покрытием (в силу их фармако-морфологических особенностей) обосновывается клиническая необходимость более агрессивной антитромботической терапии, причем как в ранние, так и в поздние сроки после вмешательства [83; 112; 243; 249].
С другой стороны, интервенционные методы воздействия инициируют запуск реакций локального и системного воспаления, которые, согласно современным представлениям, также являются важным компонентом как прогрессирования сосудистой патологии, так и развития такого специфического осложнения 4KB как рестеноз [242; 254]. Здесь приоритетное значение отводится статинам, исследования в отношении которых продемонстрировали восстановление функции эндотелия, уменьшение воспалительного ответа, ослабление пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки, предотвращение оксидантного стресса и стабилизацшо бляшки [165; 212].
Механизм воздействия клопидогреля, как одного из основных антиагрегантных препаратов, на эндотелий и его функцию остается крайне дискутабельным. Так, например, одни исследователи утверждают, что длительный прием Плавикса приводит к уменьшению степени гиперплазии интимы, тем самым существенно снижая показатели общей летальности и заболеваемости после сосудистого вмешательства [36; 80]. Другие
10 опровергают это мнение и призывают к поиску дополнительных факторов способных повлиять на этот патологический процесс [56]. Не так давно появились сообщения о потенциальном провоспалительном эффекте клопидогреля у больных ИБС [256]. Эти вопросы требуют детального изучения, причем как каждый самостоятельно, так и во взаимосвязи между собой: обмен липидов, динамика воспалительного ответа, функция тромбоцитов и эндотелия.
Богатый научно-практический опыт интервенционных методов лечения ИБС широко представлен совместной работой ряда подразделений НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Круг исследовательских интересов за последние годы значительно расширился и охватывает такие глобальные проблемы как изучение эффективности и возможностей применения эндоваскулярных методов у больных с мультифокальным атеросклерозом [8], с возвратом стенокардии после АКШ [21], со сниженной сократительной способностью миокарда ЛЖ [12], с множественным поражением коронарного русла, в том числе основного ствола ЛКА [11; 15; 17], с острым коронарным синдромом [14; 16], у больных ИБС с сочетанной клапанной патологией [28] и с сопутствующим сахарным диабетом [4; 6; 18], с артериями малого диаметра [9]. Выявлению особенностей системы гемостаза и эндотелиальной функции среди различных категорий больных ИБС посвящена серия текущих и уже завершенных работ последних лет. Так, при анализе результатов применения антиагрегантной терапии у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование, внимание акцентируется на том, что приблизительно в 30% случаев после реваскуляризации миокарда снижается чувствительность к аспирину. Одним из усугубляющих факторов в этой ситуации является наличие сахарного диабета. На основании полученных данных предложена схема коррекции антиагрегантной терапии у пациентов после аортокоронарного шунтирования [20]. Гукасян Л.В. (2004) проанализировала взаимосвязь динамики биохимических маркеров эндотелиальной функции
11 (сосудистый эндотелиальный фактор роста - VEGF, фактор фон Виллебранда - wVF) и эндотелий-зависимой и -независимой вазодилатации у больных ИБС, направленных на реваскуляризацию миокарда. На основании полученных данных продемонстрировано, что у пациентов с мультифокальным атеросклерозом эндотелиальная функция нарушена в большей степени по сравнению с изолированной ИБС и группой контроля, а степень ее нарушений после проведенного АКШ зависит от объема выполненной операции и исходного состояния сократительной способности миокарда [19].
Учитывая все вышеизложенное, целью исследования явилось: определить влияние длительного приема клопидогреля на биомаркеры воспаления и функцию эндотелия у больных ИБС при стентировании коронарных артерий.
Задачи исследования:
На основании лабораторных и инструментальных методов диагностики выявить общие закономерности изменения основных биохимических маркеров воспалительного ответа и функционального состояния эндотелия в группе больных ИБС до и после коронарного стентирования.
Провести сравнительный анализ и определить возможные особенности динамики воспалительной реакции и функции эндотелия при стентировании коронарных артерий в зависимости от типа имплантированного стента (сиролимус-покрытого или простого металлического).
Оценить влияние стандартных схем антиагрегантной терапии, применяемых при коронарном стентировании, на вариабельность параметров воспаления и функционального состояния эндотелия.
Научная новизна: В настоящей работе обобщен большой клинический материал, анализирующий изменение основных биохимических маркеров воспалительного ответа и функционального состояния эндотелия у больных
12 ИБС, направленных на коронарное стентирование. Полученные результаты поддерживают и дополняют результаты исследований, показавших, что данный вид интервенционного лечения приводит к усугублению воспалительных процессов и дисфункции эндотелия, стойко сохраняющихся в течение длительного времени.
В нашей стране впервые представлены данные, позволившие выявить особенности развития воспалительных реакций и нарушений функции эндотелия в зависимости от типа имплантируемых стентов (сиролимус-покрытых и простых металлических), что вносит существенный вклад в определение дальнейших этапов научного поиска по данной проблеме. В зарубежной литературе этому вопросу посвящены единичные работы.
Также крайне малочисленны и явно противоречивы сведения относительно влияния долгосрочного приема антиагрегантных препаратов на динамику воспалительного ответа сосудистой стенки и функции эндотелия после эндоваскулярного вмешательства. Отечественные публикации ограничены в основном несколькими обзорными статьями, поэтому анализ, проведенный в таком ракурсе, представляет собой ценную научную информацию.
Практическая значимость: Проведенная работа позволила выявить закономерности воспалительного ответа и функционального состояния эндотелия при имплантации простых металлических и сиролимус-покрытых стентов. Данные различия следует учитывать в качестве дополнительных параметров, определяющих выбор того или иного типа стентов, что существенным образом может повлиять на исходы интервенционного вмешательства на коронарных артериях. На основании полученных данных обоснована необходимость и безопасность длительного приема аспирина в сочетании с клопидогрелем при использовании сиролимус-покрытых стентов.
В некоторых случаях коррекция выявленных нарушений может диктовать необходимость индивидуального подхода, поэтому как в до-, так и в послеоперационном периоде больным, перенесшим 4KB, необходим мониторинг воспалительного статуса и состояния эндотелиальной функции. В качестве наиболее оптимальных параметров определены CRP, vWF и ЭЗВД ввиду распространенности, относительной простоты исследований, невысокой стоимости и высокой информативности.
Положения, выносимые на защиту: Чрескожные коронарные вмешательства приводят к усугублению местных и системных воспалительных процессов, сопутствующих атеросклерозу и ИБС, причем эти изменения сохраняются в течение длительного времени (до 1 года). Воспалительные реакции, связанные с коронарным стентированием, характеризуются двухфазным ответом: первую фазу составляет локальный компонент, который, в дальнейшем, приобретает свойства системности (вторая фаза). Выраженность нарушений на разных сроках наблюдения зависит от типа имплантируемого стента (с лекарственным покрытием или без него).
Коронарное стентирование приводит к стойкому и длительному усугублению исходно имеющейся дисфункции эндотелия, причем к более выраженным изменениям приводит имплантация сиролимус-покрытых стентов по сравнению с простыми. Эндотелий-независимая вазодилатация не обладает какой-либо диагностической значимостью у этой категории больных. Угнетение функции эндотелия у больных ИБС в целом и перенесших коронарное стентирование в частности, можно классифицировать как один из критериев системного воспалительного ответа.
Стандартный режим приема антиагрегантов не влияет (или влияет несущественно) на выраженность воспалительных изменений после стентирования коронарных артерий: а. Переход с дозы аспирина 300 мг/сут
на 100 мг/сут (независимо от типа стента), а также отмена клопидогреля (при обычных металлических стентах) не способствуют активации процессов воспаления; Ь. Длительный (1 год) прием аспирина в дозе 100 мг/сут и клопидогреля в дозе 75 мг/сут не обладают выраженным противовоспалительным свойством; длительный (1 год) прием клопидогреля в дозе 75 мг/сут не сопровождается провоспалительным эффектом.
Характер воспалительных реакций после проведения эндоваскулярного лечения не связан с использованием антиагрегантных средств, а зависит исключительно от специфики самой процедуры стентирования и типа используемого стента.
Обзор литературы
Относительно быстрый эффект чрескожных коронарных вмешательств делает их необыкновенно популярными методами лечения ИБС. Однако баллонная дилатация артериального сосуда приводит к его деэндотелизации с последующим депонированием слоя тромбоцитов и фибрина на поврежденном участке [217].
Внутрисосудистые стенты сами по себе являются инородными телами и поэтому быстро приводят к адгезии тромбоцитов и активации коагуляционного каскада. Кроме того, ятрогенное повреждение сосудистой стенки при выполнении эндоваскулярных вмешательств с высвобождением в кровоток тромбогенных молекул, включая содержимое самой бляшки, вызывает активацию эндотелия [57; 99; 167; 210], следствием чего является потеря им тромборезистентных свойств [172] и гиперреактивность тромбоцитов [229; 254]. Эти процессы молниеносно запускают каскад гемореологических нарушений: результат - немедленное формирование тромба, острая окклюзия дилатированного сосуда. Внезапное закрытие сосуда может закончиться инфарктом миокарда (70%) и смертью (31-45%), несмотря на экстренное повторное вмешательство [47; 73; 81; 84; 102; 127; 128; 140; 189; 229; 271].
Механизмы острого закрытия сосуда после баллонной ангиопластики. Авторы исследований, изучавших данные ангиоскопии [87; 179; 244] и посмертных наблюдений [58; 156; 258] полагают, что баллонная ангиопластика очень часто приводит к разрыву стенозирующей бляшки и диссекции сосудистой стенки, что сопровождается образованием пристеночного тромба. Этиология внезапного закрытия сосуда многофакторная: диссекция, ведущая к окклюзии отслоившимся материалом; спазм; а таюке потеря эластичности и формирование интрамуральной гематомы. Пристеночный тромбоз рассматривается как важная взаимосвязанная причина в этом процессе [189; 250; 269], особенно когда повреждение, подвергающееся воздействию, имеет большое липидное ядро [101] и когда пристеночный тромб присутствует еще до вмешательства [43; 85; 93; 190]. ч
Механизм тромбоза стента. Патофизиология тромбоза стента полностью не понятна. В первую очередь тромбоз стента относят к активации тромбоцититаоных GP ПЬ/Ша рецепторов для связывания с фибриногеном и агрегации тромбоцитов [118; 146; 190]. Однако при повреждении сосудистой стенки в результате стентирования высвобождается также тканевой фактор, который впоследствии ведет к активации внешнего пути коагуляционного каскада с образованием тромбина [118]. Учитывая описанные выше механизмы понятно, что только совокупность усилий, первостепенно направленных на мощное и длительное подавление гиперреактивности тромбоцитов обеспечивает принципиальную возможность выполнения таких процедур [2; 3; 14; 21; 51; 266]. Антиагрегантная терапия при эндоваскулярных вмешательствах на коронарных артериях Аспирин (ацетилсалициловая кислота — АСК) - дозозависимый ингибитор активности тромбоцитарной циклооксигеназы (ЦОГ), частично подавляющей активацию тромбоцитов. Кроме того, АСК блокирует реакцию освобождения тромбоцитов, в результате которой выделяется большое количество субстанций - аденозиндифосфат (АДФ), серотонин, фактор активации тромбоцитов и др., которые также усиливают агрегацию тромбоцитов. В дозе 100 мг аспирин почти полностью прекращает синтез тромбоксана Аг (ТХ-Аг) как у здоровых лиц, так и у больных атеросклерозом. Данное лекарственное средство начинает действовать очень быстро (антитромбоцитарный эффект проявляется уже через 1 час после приема таблетированной формы) [7; 27; 29; 194]. Однако вплоть до сегодняшнего дня к единому мнению относительно оптимальной дозировки ацетилсалициловой кислоты не пришли. Проблема заключается в двух причинах: 1) доза, требуемая для ингибирования агрегации тромбоцитов, различна для каждого субъекта [131]; 2) эффект от лечения аспирином, как оказалось, со временем уменьшается [130]. Поэтому с целью немедленного ингибирования активности тромбоцитов можно использовать нагрузочную дозу (500 мг) однократно перед ангиопластикой всем пациентам, включая тех, кто находился на ежедневной плановой терапии аспирином [211]. Дополнительным фактором для назначения нагрузочных доз являются данные, что при дозах менее 2 мг/кг массы тела в сутки может понадобиться несколько дней, чтобы проявился максимальный эффект, и что большие дозы ( 300 мг) уменьшают образование тромбина [194; 257]. Эффект, связанный с образованием тромбина, может быть особенно важен во время проведения 4KB, так как разорвавшаяся бляшка и поврежденная сосудистая стенка активируют тромбоциты непосредственно через тромбин. Этот путь активации не блокируется аспирином [27; 29; 203]. Тромбин играет основную роль в формировании тромба, поскольку превращает фибриноген в фибрин. Его собственное образование усиливается путем активации тромбоцитов, коагуляционных факторов крови (V, VIII и XIII), которые впоследствии принимают участие в стабилизации фибринового тромба [186].
Несмотря на то, что аспирин наиболее широко применяемое антиагрегантное средство, его клинические эффекты во время баллонной ангиопластики активно не изучались. Проведены только единичные рандомизированные плацебо-контролируемые исследования у небольшого количества больных [74; 216; 268], которые в большинстве случаев исходно разрабатывались для изучения ангиографических рестенозов [74; 216]. Тем не менее, авторы пришли к единодушному мнению, что прием аспирина способствует снижению частоты развития острых осложнений после интервенционных процедур (табл. 1).
Материал и методы исследования
Учитывая, что пролиферация неоинтимы, в конечном счете, связана с масштабами и стойкостью местного и системного воспаления, рациональный терапевтический подход должен быть направлен на оба патогенетических механизма. Местное воздействие посредством использования металлической основы самого стента применяется для доставки лекарственного вещества непосредственно к стенке артерии. Suzuki Т. с соавт. (2001) в экспериментальной модели показали, что сиролимус- и дексаметазон-покрытые стенты вызывают сокращение продукции моноцитами хемотаксического протеина (МСР-1) и ИЛ-6 по сравнению с простыми металлическими стентами, таким образом влияя на процессы местного воспаления [231]. Вместе с тем, дексаметазон-покрытые стенты оказались не способны предотвратить гиперплазию интимы, таюке как и усилить действие сиролимуса, поэтому основной антипролиферативный эффект вряд ли связан с уменьшением местного воспаления. С другой стороны, согласно имеющимся клиническим данным у пациентов, направленных на имплантацию дексаметазон-, сиролимус- или паклитаксел-покрытых стентов, увеличение CRP после вмешательства аналогично тому, которое наблюдается при использовании простых металлических стентов [114]. Однако, поскольку применение стентов с лекарственным покрытием привело к существенному сокращению количества рестенозов при 9-месячном сроке наблюдения, была выдвинута гипотеза о том, что в клинических условиях, местная резистентность к системным воспалительным факторам под воздействием лекарственных средств играет более важную роль в предотвращении пролиферации неоинтимы, чем местное воспаление [114]. Не так давно появились сведения, что сиролимус является антагонистом ядерного фактора кВ, важного посредника активации генов воспалительных цитокинов и молекул адгезии. По всей видимости, макролиды могут модулировать функцию этого цитокина от провоспалительной до апоптотической [205]. Дополнительным лечебным подходом, помимо того, который направлен на повышение локальной устойчивости к пролиферации клеток и апоптозу, является снижение объема системного воспаления в ответ на имплантацию стента. С этой целью изучается воздействие различных групп препаратов, в том числе и антиагрегантов. Как аспирин, так и тиенопиридиновые производные (клопидогрель и тиклопидин) относятся к базовым препаратам при ИБС, тем не менее, клинические исследования, в которых бы изучалось их влияние на параметры воспаления, крайне малочисленны и в достаточной степени противоречивы. Так, некоторые авторы сообщают о положительном влиянии аспирина и клопидогреля на снижение уровня маркеров воспаления при атеросклеротическом поражении различных артериальных бассейнов, причем более выраженный эффект отмечен у клопидогреля [197; 226; 274]. Особая роль при этом отводится тромбоцитам, которые не только вовлечены в процессы гемостаза и тромбообразования, но могут моделировать острые и хронические воспалительные ответы, представляя важный альянс между воспалением, тромбозом и атерогенезом [23; 117]. Поэтому положительный эффект клопидогреля на маркеры воспаления связывается с его мощным ингибирующим воздействием при повышении активности этих клеток [45]. Hermann А. с соавт. (2001) считают, что клопидогрель может влиять на воспалительные реакции путем снижения экспрессии Р-селектина, который играет ключевую роль в процессах межклеточного (тромбоциты/нейтрофилы) взаимодействия, а также в результате уменьшения АДФ-зависимой экспрессии CD40L, основного медиатора взаимодействия тромбоцитов с клетками воспаления [135]. В то же время, Walter Т. с соавт. (2008) не нашли значимых различий в экспрессии молекул адгезии (CD54, CD 11 a, CD lib, CD40, CD40L, CD41, CD42b, CD62L) на поверхности лейкоцитов и в крови (sICAM-1, sVCAM-1, sP-селектин) пациентов с ИБС на фоне изолированного назначения аспирина или в сочетании его с клопидогрелем, как в сравнении с исходными результатами, так и при сопоставлении данных между группами с разными режимами приема антиагрегантов [259]. Аналогичные сведения при оценке динамики С-реактивного белка, TNF-oc, ИЛ-6, ИЛ-10, МСР-1, CD40L, Р-селектина и TGF при длительном приеме аспирина или в комбинации его с клопидогрелем представлены и другими авторами [223]. Не так давно в английском журнале «Journal of thrombosis and haemostasis» появилось сообщение Waehre Т. с соавт. (2006) о достоверном негативном воздействии клопидогреля на экспрессию хемокинов и- хемокиновых рецепторов в мононуклеарных клетках периферической крови, что дало основание предполагать потенциальный провоспалительный эффект этого препарата, причем развивающийся через 7-10 дней от начала его приема [256].
В свете изучения влияния клопидогреля на локальную и системную воспалительные реакции в ответ на интервенционную процедуру, информация еще более ограничена. Так, в одной из экспериментальных работ в моделях на свиньях авторы пришли к заключению о существенном снижении концентрации CRP после чрескожных коронарных вмешательств на фоне длительного (до 3-х месяцев приема клопидогреля) [44]. В клинических исследованиях было продемонстрировано, что клопидогрель обладает высоким лечебным эффектом среди пациентов, направленных на чрескожные коронарные вмешательства с исходно повышенным уровнем CRP [75]. Gurbel Р. с соавт. (2006) определяли снижение концентрации CRP, а также TNF-oc у больных ИБС при лечении клопидогрелем, причем в комбинации с эптифибатидом достигнуты более значимые различия [124]. В противоположность этому, по результатам испанских ученых, усиление антиагрегантного эффекта клопидогреля дополнительным использованием блокатора GP IIb/ІІІа рецепторов (тирофибан) до стентирования не привело к снижению активности воспалительных реакций [207]. В то же время, именно с отменой Плавикса Yip Н. с соавт. (2005) связывали повышение концентрации CD40L, начиная с 3-ей недели после эндоваскулярного вмешательства [275], a Angiolillo D. с соавт. (2006) - CRP и Р-селектина [40].
Методы исследования
Эхокардиографическое исследование в покое проводилось на аппаратах «Sonos-5500» с использованием трансторакальных датчиков 3.5/2.7 МГц, S4 (Hewlett-Packard, США) и «HDI-5000 SonoCT» с использованием трансторакального датчика Р5-1 (ATL, США). Визуализация проводилась с использованием стандартных проекций - парастернально по длинной и короткой осям, по короткой оси на 3-х уровнях - на уровне митрального клапана, на уровне папиллярных мышц и на верхушечном уровне; апикально - в позиции двух-, четырех- и пяти-камерного изображения.
При анализе ЭхоКГ в покое оценивались следующие параметры: передне-задний размер полости левого предсердия, диаметр кольца аортального клапана и восходящей аорты, систолическое расхождение створок аортального клапана, размеры правых отделов сердца, функция клапанного аппарата с использованием импульсной и постоянно-волновой доплер-эхокардиографии и цветного доплеровского картирования, конечно-систолический размер ЛЖ (КСР), конечно-диастолический размер ЛЖ (КДР), конечно-систолический объем ЛЖ (КСО), конечно-диастолический объем ЛЖ (КДО), ударный объем (УО), фракция выброса ЛЖ, наличие аневризмы, внутриполостных образований ЛЖ.
Конечно-систолический и конечно-диастолический объемы рассчитывали по формуле площадь-длина в модификации Simpson (метод «дисков») из апикальной позиции. Фракцию выброса рассчитывали по формуле: ФВ = КДО-КСО/КДО (%).
По изображению в М-режиме рассчитывались % утолщения стенки миокарда - межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ. По площади ЛЖ в систолу и диастолу рассчитывалась фракция укорочения.
Полуколичественный анализ сократительной функции ЛЖ проводился с использованием общепринятой 4-х бальной системы оценки, где за 1 балл принимался нормокинез, за 2 - гипокинез, за 3 - акинез и 4 - дискинез и определялся индекс нарушения сегментарной сократимости (ИНСС) -отношение суммы баллов к общему количеству сегментов (в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации эхокардиографистов - 16 сегментов). В случаях неадекватного «ультразвукового окна» и плохой визуализации полости ЛЖ из трансторакального доступа проводилась чреспищеводная эхокардиография по общепринятой методике с использованием чреспищеводного мультипланового датчика «OmniPlane II» (Hewlett Packard, США). Исследование выполнялось натощак, стандартная премедикация, проводимая за 15 минут до исследования, включала седативные препараты (мидазолам, диазепам) и, при необходимости, препараты, угнетающие саливацию (атропин). Непосредственно перед исследованием проводилась местная анестезия ротоглотки 10% спреем лидокаина. Оценка анатомического и функционального состояния миокарда соответствовала таковым для трансторакальной ЭхоКГ.
Диастолическая функция левого желудочка изучалась у всех больных по трансмитральному кровотоку. Доплер-эхокардиография проводилась в режиме импульсного доплера из апикального доступа в 4-х камерной позиции. Контрольный объем располагался в полости ЛЖ на уровне кончиков створок митрального клапана так, чтобы амплитуда раннего диастолического пика была максимальной. ЭхоКГ в покое выполнялась при поступлении пациента в стационар и при выписке; на 10 сутки после стентирования коронарных артерий; через 1, 3, 6 месяцев после вмешательства, затем каждые полгода. Данные ультразвукового исследования записывались на цифровой носитель для последующей количественной обработки. При обработке данных вычислялись средние показатели по 3-6 доплеровским комплексам. Стресс-эхокардиография с дозированной физической нагрузкой Стресс-эхокардиография проводилась в первой половине дня, после предварительной отмены антиангинальных препаратов за 24 часа и за 36 часов - Р-блокаторов. При возникновении приступов стенокардии за этот период времени больные пользовались нитратом ультракороткого действия -нитроглицерином. В качестве метода индукции ишемии применялась дозированная физическая нагрузка на тредмиле. Тредмил-тест выполнялся по протоколу Bruce на беговой дорожке «Case-2000» (General Electric, США). Грудные отведения ЭКГ, накладывались таким образом, чтобы не создавать помех для ультразвуковой локации. Пробу начинали с предварительной регистрации ЭКГ в 12 стандартных отведениях в положении больного лежа и стоя, а также АД и ЭхоКГ в покое. Для определения порога толерантности использовался метод непрерывной ступенчато-возрастающей нагрузки, которую увеличивали каждые 3 минуты на 1 ступень до достижения общепринятых критериев прекращения нагрузки. Толерантность к физической нагрузке рассматривали как низкую при выполненной I ступени, средней - при II ступени и высокой - при III и более ступени теста. Критериями прекращения пробы являлись: развитие типичного для больного приступа стенокардии, горизонтальное или косонисходящее смещение сегмента ST 1 мм от изолинии, инверсия зубца Т, нарушения ритма и проводимости, снижение артериального давления во время нагрузки на 20 мм рт. ст. или достижение цифр артериального давления, превышающих исходное на 50%, появление слабости, головокружения, одышки, достижение субмаксимального ритма (в зависимости от возраста больного) или невозможность продолжения пробы в связи с усталостью пациента.
Результаты собственных исследований
Быстрое достижение эффекта, малоинвазивность, низкая частота осложнений, кратковременность пребывания в стационаре и возможность неоднократного выполнения делают чрескожные коронарные вмешательства необыкновенно популярными методами лечения ИБС. Однако баллонная дилатация коронарного сосуда приводит к его деэндотелизации с последующим депонированием слоя тромбоцитов и фибрина на поврежденном участке [217].
Внутрисосудистые стенты сами по себе являются инородными телами и поэтому быстро приводят к адгезии тромбоцитов и активации коагуляционного каскада. Кроме того, ятрогенное повреждение сосудистой стенки при выполнении эндоваскулярных вмешательств с высвобождением в кровоток тромбогенных молекул, включая содержимое самой бляшки, вызывает активацию эндотелия, следствием чего является потеря им тромборезистентных свойств [172] и гиперреактивность тромбоцитов [229; 254]. Эти процессы практически молниеносно запускают каскад гемореологических нарушений, способных привести к формированию тромба, острой окклюзии дилатированного сосуда [127]. С другой стороны, интервенционные методы воздействия инициируют запуск реакций локального и системного воспаления, которые, согласно современным представлениям, являются важными компонентами как прогрессирования сосудистой патологии, так и развития такого специфического осложнения 4KB, как рестеноз [242; 254].
Понимание воспалительного каскада позволяет классифицировать ряд маркеров воспаления в качестве потенциальных предикторов риска развития и прогрессирования ИБС или ее осложнений. К ним относятся: провоспалительные факторы риска (липопротеиды низкой плотности); провоспалительные цитокины (интерлейкин-1, фактор некроза опухоли-а), молекулы адгезии (молекула межклеточной адгезии 1 типа, селектины); белки острой фазы (фибриноген, сывороточный амилоид А, С-реактивный белок), количество лейкоцитов и некоторые другие (например, уровень седиментации эритроцитов) [26; 32; 195].
На основании уже имеющегося отечественного и зарубежного опыта, в качестве белка острой фазы нами проанализированы показатели С-реактивного белка, который, в настоящее время рассматривается как важный независимый предиктор развития сердечно-сосудистых осложнений [7; 26; 195].
Как уже упоминалось в более ранних публикациях, эндоваскулярное вмешательство является мощным стимулом, инициирующим воспалительный ответ сосудистой стенки, одним из основных критериев которого являются изменения в динамике С-реактивного белка [114; 242]. Согласно данным ряда сообщений, резкое увеличение концентрации CRP наблюдается через 24-48 ч после процедуры [62; 64]. По результатам нашей работы, хоть значимое повышение этого маркера и отмечалось с 1-х суток (р =0,002), но пиковые его величины пришлись на 10-е сутки. Этот контрольный срок был нами выбран как промежуточный этап месячного наблюдения; в то же время в соответствии с протоколами других исследований забор крови, как правило, осуществлялся в 1-2 сутки и далее только через 1 месяц.
Несмотря на то, что CRP - один из наиболее активно изучающихся маркеров воспаления, сведений, характеризующих его поведение при использовании различных видов стентов крайне мало, а те, которые имеются на сегодняшний день, нельзя трактовать однозначно. Так, группа американских ученых из Cleveland Clinic Foundation [150] продемонстрировала существенно более низкий уровень CRP при имплантации сиролимус-покрытых стентов по сравнению с простыми металлическими. Аналогичные результаты были получены и в некоторых других центрах [119; 164; 192], что дало основание выдвинуть гипотезу о противовоспалительном эффекте стентов с лекарственным покрытием, особенно сиролимус-покрытых, объясняя снижение количества рестенозов по отношению к простым металлическим стентам [164]. В то же время, Gogo P.-Jr с соавт. (2005), сравнивая динамику CRP после применения SES и BMS, указывают на отсутствие значимых различий [120], a Gaspardone А. с соавт. (2006) не выявили существенных изменений по его концентрации, сопоставляя исходы коронарного стентирования при использованием стентов с разным лекарственным покрытием (с сиролимусом, паклитакселом, дексаметазоном) и простых металлических стентов [115]. Схожие данные продемонстрировали и другие авторы [86; 88].
В соответствии с проведенным нами исследованием, в группе пациентов с сиролимус-покрытыми стентами CRP достоверно возрос по сравнению с исходным результатом через 24 ч, на 10 сутки и через 1 месяц (р =0,005, р =0,004, р =0,042 соответственно) в отличие от группы с обычными металлическими стентами, где он существенно превышал исходную величину только на 10 сутки (р =0,018). На протяжении 6-ти месяцев наблюдения после стентирования средние показатели CRP были выше при имплантации SES, но достоверные межгрупповые различия по этому параметру, мы определили только через 1 сутки после эндоваскулярной процедуры (р =0,020). Поэтому, несмотря на выявленные особенности динамики CRP в зависимости от типа стента (SES или BMS) можно говорить о сопоставимости полученных данных в этих двух группах пациентов и схожести черт по вариабельности данного маркера воспаления, что можно тесно ассоциировать с непосредственным воздействием самой эндоваскулярной процедуры.
Другим аспектом является интенсивность воспалительной реакции после вмешательства. В мировой литературе активно обсуждаются вопросы относительно причастности реакций воспаления и, в первую очередь, наличия высоких уровней С-реактивного белка, к клиническим исходам интервенционного лечения [88; 114; 164]. Исходя из собственного опыта, в обеих группах на протяжении года наблюдения средние значения CRP остаются более высокими по сравнению с исходным результатом, что свидетельствует о длительности восстановительного периода после вмешательства, независимо от типа имплантируемого стента. То, что это имеет определенное значение - бесспорно, а вот объем проблемы и методы ее решения - вопросы, которые требуют дальнейшего изучения и всестороннего анализа.
