Содержание к диссертации
Введение
Обзор литературы. 12
Эволюция метода коронарной ангиопластики. 12
Основные осложнения коронарного стентирования 16
Изменения в стенке сосуда при проведении ангиопластики. 19
Причины потери просвета сосуда после успешной ангиопластики. 20
Основные этапы образования неоинтимы 21
Повреждение эндотелия инициирует процесс образования неоинтимы. 22
Последствия деэндотелизации при коронарном стентировании. 24
Роль лейкоцитарной инфильтрации в формировании неоинтимы. 25
Фенотипический сдвиг гладкомышечных клеток в поврежденной сосудистой стенке. 27
Изменения в межклеточном матриксе при формировании неоинтимы. 28
Стенты с антипролиферативным покрытием препятствуют образованию неоинтимы 29
Изменения в стенке сосуда после имплантации стентов с антипролиферативным покрытием. 30
Механизмы резистентности к антипролиферативному покрытию стентов. 32
Концепция «замедленного ранозаживления» 34
Системные маркеры воспалительной реакции в качестве предикторов рестеноза 34
Блокада цитокинов для предотвращения развития рестеноза 36
Применение системных противовоспалительных препаратов для предотвращения рестеноза. 38
Заключение по обзору литературы: 40
Материалы и методы исследования. 41
Пациенты 41
Критерии включения в исследование: 41
Критерии невключения в исследование: 41
Конечные точки: 42
Обоснование размера групп при исследовании результатов применения препарата инграмон . 43
Клинические характеристики пациентов 45
Оценка клинического состояния пациента 47
Коронарная ангиография 48
Коронарное стентирование 50
Лабораторные показатели: 54
Статистическая обработка данных. 55
Результаты. 56
Клинические исходы по данным годичного наблюдения. 56
Результаты контрольной ангиографии. 57
Причины повторной реваскуляризации у включенных в исследование пациентов . 58
Выраженность стенозирования в различных отделах коронарных артерий. 60
Характеристики стентов, установленных в различные сегменты коронарных артерий. 62
Зависимость отдаленных результатов стентирования от количества пораженных магистральных артерий. 64
Зависимость отдаленных результатов стентирования от количества стентов, имплантированных одному пациенту. 65
Зависимость потери просвета в стентированном участке от диаметра стента. 68
Зависимость частоты рестенозирования от длины имплантированных стентов с антипролиферативным покрытием 70
Прогрессирование атеросклероза коронарных артерий. 70
Прогрессирование стеноза ствола левой коронарной артерии 73
Анализ клинических результатов применения инграмона 76
Концентрация маркеров воспалительной реакции в крови 78
Концентрация вчСРБ в различные сроки после вмешательства. 78
Зависимость между концентрацией вчСРБ в крови и суммарной длиной установленных стентов. 83
Концентрация вчСРБ в крови после стентирования у пациентов, получавших инъекции инграмона. 85
Связь концентрации СРБ с развитием рестеноза после стентирования 86
Связь концентрации СРБ с прогрессированием коронарного атеросклероза 91
Связь концентрации вч СРБ с количеством пораженных артерий 93
Содержание лейкоцитов в периферической крови 96
Концентрация холестерина в крови и прогрессирование атеросклероза. 98
Концентрация фибриногена в различные сроки после вмешательства 101
Концентрация миелопероксидазы (МРО) в крови 103
Концентрация хемотаксического белка моноцитов (MCP-1) в крови 104
Содержание растворимых молекул клеточной адгезии в крови. 110
Концентрация ММР-9 и TIMP-1 в крови 112
Концентрация CD25 в крови. 116
Концентрация bFGF в крови 118
Концентрация TGF в крови 120
Концентрация PDGF и VEGF после стентирования 122
Концентрация sCD40L 124
Концентрация HGF в крови 127
Обсуждение результатов 129
Выводы: 154
Практические рекомендации. 157
Список использованной литературы. 158
- Основные осложнения коронарного стентирования
- Роль лейкоцитарной инфильтрации в формировании неоинтимы.
- Обоснование размера групп при исследовании результатов применения препарата инграмон
- Причины повторной реваскуляризации у включенных в исследование пациентов
Введение к работе
Актуальность проблемы. Атеросклероз в настоящее время рассматривается как воспалительный процесс в артериальной стенке, течение которого состоит из чередования периодов длительных ремиссий, когда системные проявления воспалительной активности минимальны, и обострений, когда активация воспаления приводит к росту и деструкции бляшки на местном уровне и повышению концентрации маркеров воспаления в крови. В настоящее время доказано, что концентрация маркеров воспалительной реакции в крови, таких как высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ) и фибриноген, может служить прогностическим фактором в отношении вероятности развития ИБС, возникновения сердечнососудистых осложнений (инфаркт, инсульт, внезапная смерть) и темпов прогрессирования заболевания [Koenig W, 2013]. Данные исследования JUPITER свидетельствуют о том, что вчСРБ может быть независимым ориентиром при определении показаний к терапии статинами. Одним из наиболее распространенных вмешательств при стенозирующем коронарном атеросклерозе стало стентирование коронарных артерий, в ходе которого суженый участок сосуда расширяется за счет баллонной дилятации и в дальнейшем просвет сосуда армируется установленным стентом. На ранних этапах развития метода проведение процедуры было сопряжено с высокой вероятностью развития рестеноза - повторного сужения в зоне вмешательства, возникающего в результате чрезмерного разрастания неоинтимы. Кроме того, внедрение коронарных стентов обозначило проблему тромбоза при установке инородного тела в просвет сосуда [Haude M, 1993]. Значительную роль в возникновении обоих этих осложнений может играть воспалительная реакция в сосудистой стенке, возникающая в ответ на травму и имплантацию инородного тела [Simon DI, 2012]. Повышение концентрации маркеров воспалительной реакции в крови в периоперационный период коррелирует с вероятностью развития отсроченных осложнений у пациентов [Khouzam RN, 2012]. Внедрение стентов с антипролиферативным покрытием (рапамицин или таксол)
существенно уменьшило частоту рестенозирования, но не решило проблему полностью. Сиролимус и его производные, наиболее часто используемые для покрытия стентов, оказывают выраженный противовоспалительный эффект [Yin H, 2013]. Имплантация стента с антипролиферативным покрытием уменьшает выраженность воспалительной реакции в травмированной стенке сосуда, при этом растягивается продолжительность воспалительного ответа, что приводит замедленной эндотелизации и к более позднему возникновению рестеноза [Finn AV, 2005]. Противовоспалительными свойствами также обладают клопидогрел и аспирин, используемые у каждого пациента для предотвращения тромбоза покрытого стента.
Таким образом, после имплантации сиролимус-содержащего стента сталкиваются два противоположных процесса: воспалительной реакции в травмированной сосудистой стенки противостоит иммуносупрессивный эффект сиролимуса и сопутствующей медикаментозной терапии. Долгосрочныйэффект такого взаимодействия провоспалительных и противовоспалительных факторов к настоящему моменту мало изучен.
Параллельно с использованием для уменьшения объема формирующейся в стентированном участке неоинтимы препаратов широкого спектра действия активно ведутся работы по поиску более специфических препаратов, воздействующих на ключевые звенья этого процесса. Внедрение таких препаратов позволило бы снизить частоту рестенозирования без нарушения эндотелизации стента и, соответственно, снизить вероятность отсроченного тромбоза стента. Среди потенциальных направлений для фармакологического воздействия большой интерес представляет лейкоцитарная инфильтрация сосудистой стенки. Данный процесс является ключевым в определении выраженности воспалительной реакции после травмы. В настоящее время ведутся активные попытки подавления лейкоцитарной миграции после коронарного стентирования за счет блокады определенных ключевых для этого процесса хемокинов. В частности, ведутся экспериментальные работы по применению блокаторов действия MCP-1, ключевого хемокина для процесса миграции гранулоцитов.
В институте экспериментальной кардиологии РКНПК был синтезирован пептидный препарат Инграмон, являющийся функциональным антагонистом MCP-1 [Красникова Т.Л, 2009]. В экспериментальных работах данный пептид подавлял миграцию гранулоцитов в очаг воспаления и уменьшал объем формирующейся неоинтимы после баллонной ангиопластики [Kukhtina NB, 2009]. Результаты испытаний на здоровых добровольцах свидетельствовали о безопасности применения данного препарата у человека. Таким образом, сложились предпосылки для оценки эффективности применения препарата Инграмон с целью профилактики развития рестеноза после стентирования коронарных артерий.
Цель исследования.
Изучить изменения концентрации маркеров воспалительной реакции в крови в ранние и отдаленные сроки после имплантации сиролимус-содержащих коронарных стентов. Оценить связь между содержанием воспалительных маркеров в крови и отдаленным прогнозом после коронарного стентирования. Оценить влияние применения противовоспалительного препарата Инграмон на выраженность воспалительной реакции и отдаленный прогноз после коронарного стентирования.
Задачи исследования.
-
Оценить ближайший и отдаленный прогноз у пациентов со стабильной стенокардией напряжения после имплантации сиролимус- содержащих коронарных стентов по результатам клинического наблюдения.
-
Оценить частоту рестенозирования и прогрессирования коронарного атеросклероза у пациентов со стабильной стенокардией напряжения в течение года после коронарного стентирования по результатам контрольной ангиографии, а также частоту повторных реваскуляризаций коронарных артерий у этих пациентов.
-
Оценить изменения концентрации в крови основных системных маркеров воспалительной реакции (вчСРБ, фибриноген, миелопероксидаза,
количество лейкоцитов в крови), в различные сроки в течение первого года после коронарного стентирования.
-
Определить концентрацию в крови хемокинов MCP-1и CD40L, факторов роста VEGF, PDGF, HGF, TGF beta, bFGF, металлопротеиназы MMP-9 и ее ингибитора TIMP-1, растворимых молекул клеточной адгезии sICAM-1 и sVCAM-1, а также молекулы CD25 на протяжении первого года после коронарного стентирования.
-
Оценить связь между концентрацией маркеров и медиаторов воспалительной реакции в крови и прогнозом после коронарного
стентирования.
6. Изучить влияние применения противовоспалительного препарата
инграмон в периоперационном периоде на концентрацию маркеров
воспалительной реакции и на отдаленный прогноз после стентирования.
Научная новизна работы
Впервые был продемонстрирован двухфазный характер воспалительного ответа на процедуру имплантации сиролимус-содержащих коронарных стентов: вслед за повышением концентрации воспалительных маркеров в крови в раннем послеоперационном периоде отмечается отсроченное и более длительное снижение концентрации маркеров воспаления в сравнении с исходным
уровнем.
Показано, что основной причиной повторных реваскуляризаций в течение первого года после имплантации сиролимус-содержащих коронарных стентов является не нарушение проходимости стентированного участка, а прогрессирование атеросклеротических поражений других локализаций. Продемонстрирована зависимость между длительностью воспалительного ответа на имплантацию коронарных стентов, покрытых сиролимусом, и вероятностью развития рестеноза. Показано отсутствие связи между выраженностью воспалительного ответа в раннем послеоперационном периоде и вероятностью развития рестеноза.
Впервые была изучена возможность применения противовоспалительного препарата Инграмон, обладающего свойством подавлять хемокин-опосредованную миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, для профилактики рестенозирования после стентирования коронарных артерий у человека. Продемонстрирована противовоспалительная активность препарата в раннем послеоперационном периоде. Показано отсутствие влияния препарата инграмон на вероятность возникновения рестеноза после имплантации сиролимус-содержащих коронарных стентов.
Практическая значимость.
Результаты работы показали, что вероятность развития рестеноза после имплантации стентов с антипролиферативным покрытием зависит не от выраженности, а от длительности воспалительного ответа на процедуру стентирования. Определяя содержание в крови вчСРБ перед проведением стентирования и в отдаленные (3 месяца) сроки после процедуры можно спрогнозировать вероятность развития рестеноза. В разработке новых фармакологических стратегий профилактики коронарного рестенозирования следует учитывать необходимость длительного применения препаратов после проведения процедуры. Данные исследования позволили использовать новые методы прогнозирования прогрессирования коронарного рестеноза после стентирования коронарных артерий, исходя из концентрации воспалительных маркеров в крови и выраженности исходного атеросклеротического поражения.
Положения, выносимые на защиту.
-
Основной причиной повторных реваскуляризаций в течение 1-го года после имплантации сиролимус-содержащих коронарных стентов является прогрессирование атеросклеротических поражений коронарных артерий на участках, не связанных с проведением стентирования.
-
Воспалительный ответ после имплантации сиролимус-содержащих коронарных стентов носит двухфазный характер.
-
Вероятность прогрессирования коронарного атеросклероза в течение первого года после коронарного стентирования у пациентов со стабильной стенокардией сопряжена с исходной концентрацией СРБ в крови.
-
Вероятность рестенозирования после имплантации сиролимус-содержащих коронарных стентов связана не с выраженностью, а с длительностью воспалительного ответа на процедуру стентирования.
-
Применение противовоспалительного препарата Инграмон в раннем периоде после коронарного стентирования позволяет уменьшить выраженность воспалительного ответа на процедуру стентирования, но не снижает вероятность развития рестеноза.
Внедрение в практику полученных результатов.
Результаты работы внедрены в клиническую практику клинических и диагностических подразделений НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "РКНПК" Минздрава России.
Апробация диссертации состоялась 20 октября 2013 года на заседании Ученого Совета НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова. Диссертация рекомендована к защите.
Публикации по результатам работы.
По результатам исследования опубликованы 18 статей в отечественных и международных журналах, 1 руководство для врачей и 1 глава в руководстве для врачей. Результаты доложены на 19 отечественных и международных конференциях с последующей публикацией тезисов.
Структура работы.
Основные осложнения коронарного стентирования
В настоящее время коронарное стентирование стало используемой по умолчанию технологией, поскольку имплантация коронарного стента резко снижает вероятность острой окклюзии артерии, существенно уменьшает вероятность рестенозирования у большинства пациентов и позволяет добиться большего просвета артерии, чем баллонная ангиопластика. При этом баллонная ангиопластика остается базовой технологией вмешательства: подготовка пораженного участка к стентированию, особенно в случае жестких кальцинированных поражений [33], состоит в предварительной баллонной дилятации, пораженные боковые ветви диаметром до 2,5 мм в большинстве случаев подвергаются баллонной дилятации без стентирования, а постдилятация стента зачастую захватывает прилежащие к краю стента участки артерии. Основные осложнения, с которыми приходится сталкиваться в настоящее время при проведении ангиопластики – это тромбоз стента и образование рестеноза в стентированном участке. Тромбоз стента представляет собой наиболее опасное осложнение, поскольку приводит к внезапному прекращению кровотока в крупной артерии. В настоящее время принята классификация тромбозов стентов Академического Исследовательского Консорциума Управления по контролю за Лекарствами и Пищевыми продуктами США [34].
Определенный (подтвержденный) тромбоз стента – симптомы соответстуют острому коронарому синдрому, тромбоз стента подтвержден ангиографически или при патологическом исследовании. Вероятный тромбоз стента – внезапная смерть в течение 30 дней после стентирования или инфаркт миокарда в бассейне сосуда, подвергшегося стентированию баз ангиографического подтверждения. Возможный тромбоз стента – любая необъяснимая смерть через 30 суток после стентирования. По срокам возникновения тромбоз стента подразделяют на: Ранний – до 30 суток после стентирования Поздний – от 30 суток до 1 года после стентирования Очень поздний – позднее 1 года после стентирования. Как легко заметить, из данной классификации ускользают тромбозы, не приводящие к развитию острого коронарного синдрома и выявленные при проведении коронароангиографии: отличить окклюзию стента в результате развития рестеноза от тромбоза стента по ангиографическим признакам практически невозможно. Так, по данным Флоренсийского регистра окклюзий, частота реокклюзии стентированных участков реканализованных хронических окклюзий составила 7,5% через 6-9 месяцев после вмешательства – цифра, намного превышающая общепринятую статистику по тромбозам стентов [35]. Частотатромбозовстентовв 1-йгодпослеимплантациистентасоставляетоколо 1,5% [36], при этом тромбоз стента может в 50-80% случаев приводить к инфаркту миокарда и к смерти больных – в 40% случаев. Частота ранних тромбозов одинакова у покрытых и непокрытых стентов, а в отношении поздних тромбозов стентов существует тенденция к более частому развитию событий в стентах с антипролиферативным покрытием [37].
Во 2-й половине 2000х годов развернулась довольно активная дискуссия относительно безопасности стентов с антипролиферативным покрытием, начало которой положил известный доклад Camenzind в Барселоне [37]. Дальнейшая полемика сосредоточилась вокруг тезиса о том, что стенты с антипролиферативным покрытием не более тромбогенны, чем голометаллические стенты[39,40]. Современные данные говорят о том, что проблема ранних тромбозов стентов в большей части носила технический характер и была обусловлена недораскрытием стента либо наличием других гемодинамически значимых стенозов в стентированном сосуде [41]. В то же время, поздние тромбозы стента в большей степени связаны с неполной эндотелизацией стента [42, 43], что может быть следствием либо мальаппозиции - неполного прилегания балок стента к стенке сосуда, либо нарушенного заживления сосудистой стенки. Большинство исследователей считают стенты с антипролиферативным покрытием более тромбогенными, чем непокрытые стенты. Косвенным подтверждением этого являются различия в рекомендованных сроках приема двойной антиаггрегантной схемы после имплантации голометаллических стентов и стентов с антипролиферативным покрытием: 4 недели в 1-м случае и 6-12 месяцев во втором [44].
Рестеноз после успешной ангиопластики длительное время считался «ахиллесовой пятой» интервенционной кардиологии и по сей день лидирует по частоте среди прочих осложнений. Рестеноз представляет собой отсроченное формирование гемодинамически значимого сужения на участке сосуда, где была выполнена успешная ангиопластика. Существуют несколько определений рестеноза, в которых учитывается степень потери просвета в сосуде, но наиболее применимым является определение рестеноза как бинарного события: появление 50% или большей степени стеноза на участке сосуда, подвергшемся успешной ангиопластике. Частота возникновения рестеноза после ангиопластики варьирует в зависимости от примененного метода вмешательства, наличия установленного стента и его типа, а также наличия у пациента сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность). Публикации, относящиеся к периоду баллонных ангиопластик, свидетельствовали о развитии рестеноза как минимум в каждом третьем случае после успешной баллонной ангиопластики[45]. Внедрение коронарных стентов снизило частоту рестенозирования до 20-30%, а появление стентов с антипролиферативным покрытием позволило уменьшить частоту рестенозов ниже 10%. Применение антипролиферативных стентов второго поколения (эверолимус- и зотаролимус- содержащие стенты с растворимым биополимерным носителем) практически не повлияло на частоту рестенозирования, поскольку последние изменения дизайна и конструкции стентов были преимущественно направлены на снижение тромбогенности стентов и улучшение их операционных характеристик. Следует отметить, что данные по конкретной частоте рестенозирования носят ориентировочный характер и во многом зависят от популяции пациентов, подвергшейся вмешательству, от характеристик пораженного участка сосуда, от сроков проведения контрольного обследования и от охвата исследуемой популяции контрольной коронароангиографией.
Роль лейкоцитарной инфильтрации в формировании неоинтимы.
Концепция «фенотипического сдвига» гладкомышечных клеток при повреждении сосуда является широко распространенной [90]. Суть ее сводится к тому, что при повреждении сосудистой стенки под влиянием воспалительных факторов гладкомышечные клетки могут трансформироваться из сократительных в секреторные, приобретая таким образом свойства фибробластов. В результате ГМК приобретают способность синтезировать компоненты межклеточного матрикса, увеличивая таким образом объем неоинтимы. В неповрежденной артерии гладкомышечные клетки располагаются главным образом в медии и служат для обеспечения эластичности, прочности и придания тонуса сосудистой стенке. ГМК представляет собой высокодифференцированную клетку, характеризующуюся определенным набором биохимических маркеров и экспрессией определенных генов. Этот набор включает в себя специфические для гладкой мускулатуры белки: гладкомышечный -актин [91], тяжелая цепь гладкомышечного миозина [92], h1-кальпонин, SM 22 [93] и смузелин [94]. Следует отметить, что каждый из перечисленных маркеров неспецифичен для ГМК: так, макрофаги при определенных условиях синтезируют -актин [95]. И наоборот, ГМК при холестериновой нагрузке начинают синтезировать маркеры, типичные для моноцитарных клеток [96].Действие провоспалительных факторов в очаге повреждения изменяет фенотип ГМК от сократительного к секреторному. Так, PDGF, в изобилии появляющийся в сосудистой стенке при травме внутренних слоев, и TGF–, выделяющийся из клеток при механическом повреждении стимулируют продукцию коллагена гладкомышечными клетками в то время как интерферон –, выделяющийся Т-лимфоцитами в воспалительном очагенаоборот, подавляет синтез коллагена[97].В результате создаются условия для пролиферации ГМК, их активной миграции и образования компонентов межклеточного матрикса. Реализация фенотипического сдвига ГМК под влиянием воспалительных цитокинов считается через систему нуклеарного фактора -кВ. Подавление этого фактора у мышей, подвергавшихся баллонной ангиопластике, уменьшало фенотипический сдвиг ГМК и объем формирующейся неоинтимы [98].
Помимо клеточного компонента, в формировании неоинтимы существенную роль играют компоненты межклеточного матрикса, синтезируемые видоизмененными ГМК. При этом объем межклеточного матрикса может составлять более 50% объема формирующейся неоинтимы [99].В отсроченном после стентирования периоде состав межклеточного матрикса неоинтимы активно изменяется: в срок от 3 до 9 месяцев среди протеогликанов матрикса преобладают верискан и гиалуронидан, после 18 месяцев - более плотный декорин. В ранние сроки преобладает коллаген III типа, который впоследствии замещается коллагеном I типа[99]. Преобладание гиагуронидана в составе неоинтимы в первые 6 месяцев после стентирования облегчает клеточную миграцию и может рассматриваться в качестве проявления ремоделирования, развивающегося в фибропролиферативном поражении [101]. Преобладание более плотных белков в более поздние сроки соответствует стадии контракции рубца на раневой поверхности [102].Образцы, полученные из неоинтимы внутри стентов с антипролиферативным покрытием содержали меньшее количество клеточных элементов и большее количество межклеточного матрикса, чем образцы, полученные из голометаллических стентов [103].
В настоящее время наиболее успешной тактикой в профилактике коронарных рестенозов является использование стентов с антипролиферативным покрытием. Подавляющее большинство стентов с антипролиферативным покрытием несут на своей поверхности производные одного из 2-х препаратов: таксола или рапамицина. Механизм действия этих препаратов существенно различается, но клиническая эффективность этих препаратов в качестве покрытия стента сопоставима. Таксол блокирует дезагрегацию микротрубочек веретена деления, останавливая митотическое деление клеток, при этом индуцируется апоптоз блокированных в фазе деления клеток [104]. В итоге под действием паклитакселапролиферациягладкомышечных клеток неоинтимыостанавливается [105].
Механизм действия сиролимуса более сложен. Препарат связывается с цитозольным белком FKBP12, а образовавшийся комплекс взаимодействует с белком mTOR, в результате чего нарушается внутриклеточная передача сигнала от IL-2 [106]. В гладкомышечных клетках, которые формируют основу неоинтимы после стентирования отмечается активация системыFKBP12 [107], на подавление которой направлено действие сиролимуса. Таким образом, рапамицин напрямую противодействует пролиферации ГМК в формирующейся после стентирования неоинтиме [108]. Помимо того, что рапамицин препятствует клеточной пролиферации, этот препарат может индуцировать апоптоз клеток сосудистой стенки, что было продемонстрировано в эксперименте с наложением аутовенозных шунтов. [109].Морфологически это проявляется замедлением процесса стенозирования в аутовенозных шунтах [110]. Кроме того, сиролимус может оказывать прямой противовоспалительный эффект,подавляямиграциюлейкоцитоввочагвоспаления[111;112]. Помимовыраженногопротивовоспалительногоэффекта, блокаторы mTOR, вчастности, эверолимус [113], могут способствовать высвобождению макрофагами провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF) и хемокинов (MCP-1, Rantes), проявляя, таким образом, некоторую провоспалительную активность. В настоящее время наибольшее распространение получили производные рапамицина – эверолимус и зотаролимус. Применение этих препаратов позволило говорить о внедрении «второго поколения» стентов с лекарственным покрытием, но основные отличия таких стентов от стентов первого поколения состоят в другом дизайне матрицы стента и использовании биорастворимых полимеров в покрытии[114]. Клинические же результаты применения стентов 1-го и 2-го поколений сопоставимы. [115].
Обоснование размера групп при исследовании результатов применения препарата инграмон
Смерть, развитие инфаркта миокарда либо инсульта, возникновение 50% или большего стеноза в стентированном сегменте артерии, возникновение нового гемодинамически значимого стеноза в коронарной артерии, проведение повторной реваскуляризации.
Каждому пациенту, включенному в исследование, выполнялось стентирование коронарных артерий с имплантацией от 1 до 5 стентов. На протяжении года после стентирования осуществлялось наблюдение за пациентом; по истечении года после стентирования проводилось контрольное обследование на предмет оценки состояния пациента, верификации ишемии и оценки переносимости физических нагрузок. Образцы венозной крови для проведения клинических анализов и определения концентрации маркеров воспалительной реакции были получены у каждого пациента непосредственно перед проведением вмешательства, через сутки, 2, 7 суток, через 1, 3, 6 и 12 месяцев после стентирования. Контрольная коронароангиография проводилась при согласии пациента и отсутствии противопоказаний через год после стентирования либо ранее в случае прогрессирования проявлений ишемии миокарда.
В соответствии с данными литературы, у пациентов, подвергающихся коронарному стентированию, суммарная частота связанных с процедурой неблагоприятных событий (рестеноз, тромбоз стента, осложнения, связанные с сопутствующей терапией) в течение первого года после процедуры составляет от 7 до 10%. При ожидаемой частоте событий 10% для того, чтобы подтвердить двукратное снижение частоты событий под воздействием препарата, минимальные размеры контрольной группы и группы лечения должны составить по 200 пациентов (р=0,04 в соответствии с критерием Фишера). Планируя данное исследование, мы должны были допускать возможность неблагоприятного действия препарата и обеспечить своевременное выявление такой ситуации. Если препарат увеличивает частоту событий вдвое, то для достоверного подтверждения этого численность основной и контрольной групп должна составить по 90 пациентов (р=0,047). При этом численность основной группы можно снизить до 60 человек, если вдвое увеличить численность контрольной группы (n=120, р=0,054), осуществляя рандомизацию в отношении 1:2. Таким образом, на первом этапе исследования нами было запланировано включение 60 пациентов в группу лечения и 120 пациентов в контрольную группу на первом этапе исследования (рандомизация 1:2). В дальнейшем предполагалось проанализировать полученные первичные результаты и при обнаружении отчетливой тенденции в пользу группы лечения продолжить набор пациентов, доведя численность каждой из групп до 200 человек.
Схема введения препарата инграмон представлена на рисунке 2. Инграмон вводился 60 пациентам внутривенно в дозе 2,5 мг/70 кг массы пациента. Препарат вводился за 1 час до проведения стентирования, через 6 ч, 24,48 часов, а также на 4-е и 6-е сутки после проведения процедуры.
Основные клинические характеристики пациентов, включенных в исследование, представлены в таблице 1. В исследование включались пациенты, у которых стенокардия была обусловлена атеросклеротическим поражением магистральных коронарных артерий либо боковых ветвей диаметром 2,25 мм и более. Пациенты, у которых выполнялось вмешательство по поводу ранее развившегосярестеноза, вмешательство на стволе левой коронарной артерии, либо на шунтах к коронарным артериям, не включались в исследование. Пациенты, которым предполагалось выполнение бифуркационногостентирования, также не включались в данное исследование. Каждому пациенту по истечении года после стентирования либо ранее в случае появления приступов стенокардии или нарастания функционального класса стенокардии предлагалось выполнить тредмил-тест и контрольную коронароангиографию. Каждый включенный в исследование пациент получал аспирин 100 мг/сут, клопидогрел 75 мг/сут минимум за 3 дня до стентирования и в течение всего периода наблюдения. Статины назначались каждому пациенту (аторвастатин в начальной дозе 20 мг/сут) на протяжении всего периода наблюдения.
Оценка клинического состояния выполнялась для каждого пациента перед проведением стентирования, после вмешательства перед выпиской из стационара, а также при каждом последующем визите: через 7 суток, месяц, 3 месяца, 6 месяцев после стентирования и при проведении контрольного обследования через 12 месяцев после стентирования. Оценивалась толерантность к физическим нагрузкам, наличие и частота приступов стенокардии, приверженность приему назначенной терапии, наличие и изменение характера течения сопутствующих заболеваний, наличие осложнений после вмешательства.
Переносимость физических нагрузок оценивалась по результатам опроса пациента, а также в ходе проведения нагрузочного теста, который выполнялся на тредмиле производства CardioControl(Нидерланды) по протоколу Брюса.Тест выполнялся каждому пациенту при отсутствии противопоказаний перед проведением стентирования и спустя год после проведения процедуры. Оценивались объем выполненной работы, максимальная достигнутая ЧСС, АД на высоте нагрузки, а также изменения на электрокардиограмме в 12 стандартных изменениях. Проба на ишемию считалась положительной при возникновении горизонтальной депрессии сегмента STглубиной не менее 1 мм на расстоянии не менее 8 мм от точки J. При возникновении дискомфорта в области сердца без динамики на ЭКГ, появлении депрессии STглубиной менее 1 мм или появлении частой желудочковой экстрасистолии проба считалась сомнительной.
Коронароангиография выполнялась на аппарате Allura Xper FD 10/10 (производство Philips, Нидерланды) радиальным либо феморальным доступом. Для каждой магистральной коронарной артерии проводилась оценка состояния проксимальной, средней и дистальной трети сосуда, а также боковых ветвей диаметром 2 мм и более. Для оценки выбирались как минимум две ортогональные проекции в плоскостях, параллельных продольной оси анализируемого сегмента сосуда. Диаметр и степень сужения коронарной артерии оценивались после внутрикоронарного введения 125 мкг нитроглицерина при отсутствии противопоказаний для его применения. Для количественной оценки степени стенозирования артерии и протяженности поражения, помимо визуальной оценки, использовалась программа XceleraR2.2L 1 SP2 (Philipsmedicalsystems, Нидерланды, 2009). Калибровка выполнялась относительно дистального кончика диагностического либо направляющего катетера диаметром 6 F (2 мм).
Причины повторной реваскуляризации у включенных в исследование пациентов
Повторная реваскуляризация коронарных артерий в течение года посла перенесенного коронарного стентирования была выполнена у 34 пациентов. Причины повторных вмешательств, выполненных у пациентов, включенных в исследование, суммированы в таблице 5. Среди всех повторных вмешательств, выполненных включенным в исследование пациентам, большую часть составили вмешательства, связанные с прогрессированием коронарного атеросклероза. Прогрессирование атеросклероза отмечалось у включенных в исследование пациентов чаще, чем развитие рестеноза или окклюзия стентов.
Стентирование коронарных артерий в качестве процедуры повторной реваскуляризации было выполнено у 28 пациентов, 6 пациентов были направлены на коронарное шунтирование. У 4 из них поводом к вмешательству послужило прогрессирование пораженияствола левой коронарной артерии с развитием гемодинамически значимого стенозирования, у 2 - одномоментное развитие рестеноза в 2-х магистральных коронарных артериях, подвергшихся стентированию.
Выраженность стенозирования в различных отделах коронарных артерий.
Средние значения диаметра и выраженности стенозирования в различных отделах коронаных артерий перед проведением вмешательства и через год после стентирования представлены в таблице 6. Как следует из таблицы, достигнутое в ходе ангиопластики увеличение просвета артерии сохранялось через 12 месяцев после вмешательства. Перед проведением коронарного стентирования максимально выраженное стенозирование отмечалось в проксимальных (для правой коронарной артерии – в проксимальном и среднем) сегментах магистральных артерий; в проксимальной и средней третях передней нисходящей и правой коронарных артерий через год после стентирования выраженность стенозирования была достоверно ниже исходной; в других участках коронарных артерий аналогичные по направленности изменения не достигали уровня статистической достоверности.
Средний диаметр, исходный процент стеноза и процент стенозаразличных участков коронарных артерий через 12 месяцев после стентирования. Процент стеноза представлен как среднее [доверительный интервал для среднего] ПНА - передняя нисходящая артерия, ОА- огибающая артерия, ПКА - правая коронарная артерия, ИА - интермедиарная артерия. Достоверность различий между средним исходным процентом стеноза в сегменте и процентом стеноза по данным контрольной коронароангиографии. Боковые ветви – диагональная артерия в системе ПНА, артерия тупого края в системе ОА, а также артерия острого края и заднебоковая либо задняя межжелудочковая ветвь правой коронарной артерии в зависимости от того, какая из них является продолжением основного хода артерии.
Основные ангиографические характеристики различных участков магистральных коронарных артерий, а также характеристики имплантированных стентов приведены в таблице 7. Диаметр имплантированных стентов уменьшался от проксимального к дистальному отделу сосуда. В нашем исследовании стентирование дистальной трети передней нисходящей артерии не было выполнено ни у одного пациента. Сегменты артерии, расположенные дистальнее участков окклюзии, исключались из анализа в том случае, если окклюзия не подвергалась реканализации и заполнение сосуда по коллатералям не позволяло добиться хорошей визуализации контуров сосуда.В некоторых случаях имплантируемый стент захватывал сразу 2 соседних сегмента артерии; при этом местом имплантации стента считался сегмент артерии, на который приходилась наибольшая протяженность стента. В связи с этим приводимое в таблицах количество сегментов артерий с гемодинамически значимым поражением превышает количество имплантированных стентов. Кроме того, в дистальных отделах магистральных их артерий и боковых ветвях диаметр сосуда в ряде случаев составлял менее 2,25 мм, в связи с чем такие пораженные участки оставлялись без вмешательства. Обращает на себя внимание отчетливая тенденция к большему проценту рестенозирования в правой коронарной артерии в сравнении с другими магистральными артериями (частота рестенозирования покрытых стентов 9,2% в проксимальной и средней трети ПКА против частоты рестенозирования 4,1% для покрытых стентов, установленных в ПНА, р=0,07). Значимых отличий по длине имплантированных стентов в различных отделах коронарных артерий не отмечалось.
Доказано, что пациенты с поражением трех магистральных коронарных артерий имеют худший долгосрочный прогноз в сравнении с однососудистыми больными[166]. В наше исследование были включены пациенты с различным количеством пораженных магистральных коронарных артерий, поэтому имелась возможность сопоставить прогноз после вмешательства с исходным количеством пораженных сосудов. Среди пациентов, включенных в исследование, 46% составили пациенты с однососудистым поражением, 37% - пациенты с поражением 2-х магистральных артерий, а в 17% случаев вмешательство выполнялось у пациентов с поражением трех магистральных коронарных артерий. Результаты выполненных вмешательств в зависимости от количества пораженных магистральных артерий у пациентов приведены в таблице 8. У пациентов с двух- и трехсосудистым поражением количество имплантированных стентов на 1 пациента было больше, чем у пациентов с однососудистым поражением. Отмечалась тенденция к более частому развитию рестеноза у пациентов с двух- и трехсосудистым поражением в сравнении с однососудистыми пациентами, однако, различия не достигали достоверного уровня. Частота прогрессирования коронарного атеросклероза и частота проведения повторных реваскуляризаций была выше в группе пациентов с трехсосудистым поражением коронарного русла.
