Введение к работе
.Актуальность проблемы. Несмотря на определенные успехи, достигнутые із лечении, язвенная болезнь (ЯБ.) продолжает оставаться одним из наиболее распространенных заболеваний желудочно-кишечного тракта (Филимонов P.M. и соавт., 1994) и остается основной причиной потери трудоспособности среди больных гастроэнтерологического профиля (Гиткнна Л.С. и соавт., 1990). Отмечается отчетливый рост (в несколько раз) осложнении этого заболевания в виде кровотечений, перфораций, а также хронического атр'офического гастрита"(Шептулин Л.Л.. 1994).
В настоящее время не вызывает сомнении ключевая роль пилорического хеликобактера (ПХ) в запуске каскада воспалительных изменений іасгродуодснальной слизистой оболочки (СО). Пыявленне инфекционной природы гастрита, дуоденита, ЯБ стало важнейшим открытием, потребовавшем пересмотра вопросов их диагностики, .лечения и профилактики (Григорьев П.Я.п Яковснко Э.П.. 1994).
Большое количество исследовании направлено па изучение модулирующей роли внутриклеточных биорегуляторов метаболизма1 СО желудочно-кишечного тракта - простаглапдпнов (ПГ ) и ленкотрпенов (ЛТ) - в норме и патологии. Эшкненлый дисбаланс между синтезом этих соединении, сопровождающийся воспалительно-дистрофическими изменениями эпителия желудка, двенадцатиперстной кишки (ДПК} рассматривается как важный фактор язвообразования.
Данных о влиянии ПХ на течение ЯБ через призму вызываемых им
нарушений циклоокснгеназного и лнпоксигеназного путей метаболизма
арахидоновой кислоты совершенно недостаточно. Так, до сих пор неясно,
как ПХ влияет на синтез ПГ и ЛТ п СО желудка и ДПК, насколько
глубоки и обратимы последствия персистирования инфекции. В
литера туре отсутствует одновременная оценка содержания в области ГІХ-
познтивныч/негатгокых ,, язв эйкозаноидов, обладающих
разнонаправленным влиянием на функции желудка н ДПК, данные об
особенностях взаимосвязей этих соединении в разные стадии заоолевания и при различных вариантах течения ЯБ.
Остаются невыясненными причинно-следственные связи между ПХ-ассоцинрованноїі воспалительно-клеточной инфильтрацией и нарушениями выработки эйкозаноидов в СО желудка и ДПК как в отсутствии, так и при наличии язвообразования.
Выяснение этиопатогенстических влияний бактерии на развитие ЯБ
открывает перспективы для использования антнхелнкобактерной
терапии в гастроэнтерологической клинике. Подобное лечение может
сократить количество обострении заболевания, а следовательно, число
возможных осложнении и хирургических вмешательств при
обсуждаемой патологии.
Все вышеперечисленное предопределяет актуальность исследований
сопричастности нарушений процессов метаболизма и ПХ-
ассоциированпых воспалительных изменений гастродуоденальноп СО,
обобщения результатов сравнения клинико-эндоскопическнх
характеристик ПХ-познтивных и ПХ-негатпвных язв желудка, выяснения динамики клеточных реакций при проведении различных методов лечения.
Цель исследования. Изучение роли цнклоокстеназных и липоксгигеназных метаболитов в развитии и саногенезе ЯБ, ассоцированной с ПХ.
Основные задачи исследования:
-
Изучить зависимость концентраций ииклооксигенашых и липоксигеназных продуктов от наличия в СО ПХ и степени связанного с ним воспаления.
-
Сопоставить показатели ПГ и ЛТ с основными клиннко-зндоскопическими критериями заболевания (тяжестью и длительностью течения ЯБ, сроками рубцевания и размерами язвенных дефектов. активностью воспаления в гастродуоденальной слизистой) при ПХ-
позитивных/негативных язвах желудка.
-
Оценить влияние ПХ на метаболизм СО антрального отдела желудка -"экологическом ниши" бактерии - при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки ГЯБДІС).
-
Изучить взаимосвязь между показателями энкозанондов и соттствующей ЯБ патологией - гастритом, дуоденитом.
-
Определить влияние различных методов лечения (коллоидного субцитрата висмута, блокаторов Нг-реценторов гнстампна) на биосинтез ПГ и ЛТ в гастродуоденальной СО с учетом наличия/отсутствия ПХ, а также возможности прогнозирования рецидивов ЯБ на основе этих показателей.
-
Заложить теоретические основы для перспективного применения антнхелнкобактерной и антнеекреторнон терапии с целью стимуляции регрессии воспаления или его активности.
Научная новизна работа. Предпринято изучение нарушении процессов циклооксигеназного и липокспгеназного метаболизма в присутствии ИХ. Доказана причастность бактерии к нарушениям синтеза энкозанондов в пернульцерозной СО.
Впервые получены данные о выраженности метаболических расстройств в антральном отделе желудка при локализации ПХ-ассоцинроваиных язв в ДПК-
Обосновано значение, различных вариантов колебаний показателей ПГ (от повышенных до пониженных) как признака диерегуляции регенераторного потенциала. стадии активности воспаления, "деструктивных" последствий влияния ПХ на СО желудка и ДПК.
Изучено влияние воспалительно-клеточной инфильтрации на степень нарушения метаболических процессов. их диагностическое и прогностическое значение.
Подтверждено предположение, что одной из прнчиц сохранения в стадии клинической ремиссии дисбаланса между циклооксигеназными и
лнпоксигеназными продуктами метаболизма арахидоновоп кислоты может быть обсеменение гастродуоденальной СО ПХ, которое является прогностически неблагоприятным признаком.
Установлен факт сохранения воспалительно-клеточной инфильтрации на фоне терапии блокаюрами Н:-рецспторов гистамина (БРП и редукции ее в ходе лечения Де-Нолом.
Патогенетически обосновано применение фармакологических срелств, устраняющих выявленные нарушения и обладающих противорецидивными свойствами. Определено место антисекреторных препаратов, в частности БРГ, в терапии ЯБ.
1 Ірактпческая значимость работы.Продемонстрированы существенные различия показателен ЛТ и ПГ при ПХ-нозитнвных и ПХ-негативных язвах желудка. Установлен факт сохранения ПХ-ассоцнпрованного воспаления СО желудка и ДПК в фазу ремиссии - возможною составляющего главной причины рецнднвирования ЯБ.
Выявлена взаимосвязь изменений показателей зйкозанондов с длительностью и тяжестью течения заболевания, сроками рубцевания и размерами язвенных дефектов, выраженностью воспалительных реакций в гастродуоденальной СО, что дополняет представления о повреждающем влиянии ПХ на эпителий желудка н ДПК.
Проведено сопоставление клинических. биохимических и иммунологических показателен эффективности влияния .лекарственных средств на ПХ-ассоцпированную воспалительную инфильтрацию и уровни зпкозаноидов. Заложены теоретические основы для целенаправленной коррекции метаболических расстройств/Особенности динамики значений ЛТ. ПГ, титров антител к ПХ, индекса нейтрофильнон инфильтрации и уреазиого теста могут быть использованы при выборе метода лечения Я Б.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
- морфофункцнональное состояние перпульцерозной зоны СО желудка и ДПК у больных .ЯБ характеризуется нарушениями целостности
цптопротективного барьера и воспалительно-клеточной инфильтрацией как при наличии, гак и в отсутствие ПХ:
-- в пернульцерозной зоне больных Я Б содержание ИГЕ и nTFic, снижено, а ЛТВ4, ЛТС* и ЛТС4П4Е4 - повышено независимо от ПХ-статуса;
степень метаболических расстройств при ПХ-ассоцнированной язвенной болезни желудка (ЯЬЖ) значительно выше, чем при ПХ-негатнвноп. их выраженность зависит от длительности и тяжести течения болезни, сроков рубцевания и размеров язвенного дефекта, локализации язв и активности воспаления гастродуоденальнон слизистой, а также возраста больных:
результатом жизнедеятельности бактерии является сдвиг метаболизма в сторону преобладания синтеза и накопления ЛТ -"агрессивных" продуктов арахндоновой кислоты, который наблюдается в антральном отделе желудка даже в отсутствие язвообразования;
наиболее часто сопутствующая ЯБ патология - хронический бактериальный гастродуоденит - усугубляет метаболические сдвиги, способствуя повышенному высвобождению как ПГ, гак и ЛТ, что предрасполагает к развитию процесса язвообразования:
сохранение воспалительно-клеточной инфильтрации и сопутствующих сдвигов метаболизма арахндоновой кислоты в период начинающейся ремиссии может служить прогностическим признаком быстрого развития рецидива;
рефрактерность части больных к проводимому лечению, а также частое реиидивирование ЯБ связаны с отсутствием патогенетических воздействии БРГ на процессы воспаления в гастродуоденальнон СО и неполным восстановлением молекулярно-клеточных взаимодействии, поэтому применение этих антисекрегорных препаратов при ПХ-ассоцнированной ЛБ целесообразно в комплексе с антибактериальными средствами;
- антнхелігеобактсрная терапия Дс-Нодом является наиболее обоснованной и эффективной тактикой лечения ПХ-ассоцинрованных язв желудка и ДПК, его следует использовать в качестве базисного средства в сочетании с антибактериальными препаратами.
Внедрение результатов работы, В практику работы
гастроэнтерологических стационаров краевой клинической больницы и городской больницы №2 внедрены методики оценки ПХ-стагуса. воспалительно-клеточной инфильтрации гастродуоденальной СО больных ЯБ и терапевтические подходы к лечению указанной патологии с точки зрения наличия/отсутствия ПХ-ішфекшш. Полученные данные используются в лекциях и практических занятиях по курсу гастроэнтерологии со студентами и слушателями лечебного факультета кафедры внутренних болезнен №1 и факультета последипломного образования врачей Ставропольской государственной медицинской академии.
Апробация работы. Материалы диссертации изложены в 11 печатных работах, доложены на: Всесоюзной конференции "Методы исследования и лечения, аппаратные системы и ЭВМ в гастроэнтерологии. Механизмы действия минеральных вод и грязи на функциональное состояние органов пищеварения'' (Желсзноводск-ЕссентукП, 1991); 2-ой Всесоюзной конференции "Фармакологическая коррекция гипоксическнх состояний" (Гродно. 1991); Межрегиональных конференциях "Развитие идей академика В.Х. Наснленко в современной гастроэнтерологии" (Москва 1992. 1993); 2-ом объединенном Европейском конгрессе гасгроэнтеролого) и эндоскопистов (Барселона, 1994): 5-м объединенном конгрессе хирургої и гастроэнтерологов (Мюнхен, 1994): 10-м Всемирном конгрессе гастроэнтерологов (Лос Анжелес. 1994); 1-й Международной конференції! "Последние достижения в области заболеваний пищеварительной тракта" (Кисловодск, 1995).
Структура її объем уаботы. Диссертация /пложена на 180 страницах машинописи и состоит m введення, 5 глав, обсуждения, выводов, указателя литературы, включающего 48 работ отечественных и 268 -иностранных авторов, иллюстрирована 24 таблицами и 53 рисунками.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ'"
Обследовано 102 человека (92 мужчин и 10 женщин) в возрасте от 17 до 69 лет: 42 больных ЯБЖ и 60 - ЯБДК. Из числа наблюдавшихся пациентов 62 человека находились на лечении в 'клинике кафедры внутренних болезней Л'?1, 40-кафедры терапіш'"последипломного образования врачей Ставропольской государственной медицинской академии на базе гастроэнтерологических отделений Краевой клинической больницы №1 и городской больницы №2. Контрольную группу составили 15 здоровых люден с морфологически неизмененной гастродуоденальноп слизистой.
Извлечение крови из локтевой вены для определения уровней антител к ПХ проводилось у всех больных утром после 12-часового голодания. Исследование антн-ПХ-пМмуноглобулннов в сыворотке крови осуществлялось иммунофериентным методом при помощи тест-наборов фирм НПО. "Биотехнология' (Россия), '"Roche" (Швейцария)". Уровни антител к бактерии выражали в международных единицах в 1 мл (МЕ/мл).
Показатели уреазной активности изучали при помощи CLO-теста фирмы "Delta" (Австралия! у 2t больного ЯБЖ и 26 - ЯБДК. Исследование считалось положительным (+). если цвет среды, в которую помешался бпоптат из СО антрального отдела н/илн пернульцерозноп обласні изменялся с желтого на малиновый, отрицательным <-.) - при отсутствии перемен.
' Нммуноферменгные ігсследпвакия выполнены в лзбораї орин нммунофермгнтныя и радпопммунны.ч исследовании Краевого диагностического центра
Определение уровня мнелопероксндазы (МПО) - маркера иеіітрофпльнон инфильтрации в СО желудка и ДПК у 24 больных ЯБЖ и такою же количества больных ЯБДК проводили шектрофотометрическн по методу Krawisz и соавт. (1984) в модификации Grisham и соавт. (1986;. Полученные результаты выражали в условных единицах на 1 мг белка (17мг белка).
Бноптаты СО жепдка и ДПК для определения показателен ЛТ. ПГ, МПО п уреазноіі активности получали во время диагностической гасіродуоденоекопшґ. Образцы периульцерошой слизистой получали у всех пациентов, околоязвенного и антрального отдела желудка - у больных ЯБДК.
Содержание ПГ и ЛТ в СО желудка и ДПК определяли методом радиопммунологнческого аналича с нспользонаиием наборов реактивов фирм "Travenol Genetech Diagnostic" (США). "Amersham'' (Англия) и института изотопов АН Венгрии.
Дли предварительного разделения чйкозаноидо» на серии использовали хроматографию на мнниколонках Sep PacOs cartage фирмы "Waters Division Millipore Corporation" (США) но методике Powell (1982) и Zipser и соапт. (1987). Количество ПГ и ЛТ выражали в нанограммах на 1 мг белка (нг/мг белка).
Содержание белка в пробах определяли по методу Lowry и соапт. (1951).
Показатели ,'JT. ГІГ. МПО. активности уреазы, анти-ПХ-пммунопшбулннов изучали в динамике двух видов противоязвенной терапии - одним из БРГ (ииметидином. раннтндпком. фамотнднном) и Де-Нолом.
Полученные данные обработаны «атпетнчеекп с оценкой достоверности срапниваемых неличпн по критерию Стъюдента и
" Гастродуоденосхотія проїодилась совые-n но с ирачамч-чндоскоттами В.В. Павленко >і А.К*. Лавришевыч на базе Краевой клинической больницы .\й I и Ставропольской городском больницы ЛЬ 2.
вычислением коэффициента парной корреляции.
