Содержание к диссертации
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ 6
ВВЕДЕНИЕ 7
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 15
1.1 Хронический панкреатит - современные аспекты этиологии и патогенеза. 15
1.2 Иммунологические патогенетические механизмы хронического панкреатита 30
1.2.1 Роль цитокинов в развитии заболеваний поджелудочной железы 39
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 56
2.1 Материал исследования 56
2.1.1 Критерии диагностики хронического панкреатита 57
2.1.1.1 Клинические и лабораторные критерии диагностики ХП: 57
2.1.1.2 Критерии диагностики ХП по данным лучевых методов исследования: 57
2.1.1.3 Критерии диагностики экзокринной недостаточности ПЖ: 58
2.1.1.4 Критерии диагностики стадий ХП: 58
2.1.2 Основные клинические исследования: 59
2.2 Иммунологические методы исследования 63
2.2.1 Методы определения концентрации цитокинов 65
2.2.2 Метод определения панкреатической эластазы-1 (копрологический тест) 65
2.3 Методы изучения перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты 67
2.4 Методы статистического анализа полученных данных 67
ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ 68
3.1 Общая характеристика обследованных больных 68
3.1.1 Данные клинического исследования больных 68
3.2 Сравнительная характеристика обследованных больных 76
3.2.1 Сравнительная характеристика обследованных больных по этиологии ХП 76
3.2.2 Сравнительная характеристика обследованных больных по классификации ХП-Марсель-Рим-1988 84
3.2.3 Сравнительная характеристика обследованных больных по Кембриджской классификации структурных изменений в ПЖ при ХП 1983г. 91
ГЛАВА 4. СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ И ЦИТОКИНОВОИ СИСТЕМ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ПАНКРЕАТИТОМ 101
4.1 Состояние клеточного иммунитета у больных хроническим панкреатитом в периоде обострения 101
4.2 Состояние гуморального иммунитета у больных хроническим панкреатитом в периоде обострения 104
4.3 Состояние неспецифической резистентности у больных хроническим панкреатитом 106
4.4 Иммунологические показатели крови у больных хроническим панкреатитом в зависимости от этиологии заболевания 108
4.5 Иммунологические показатели крови больных при различных морфологических формах хронического панкреатита 111
4.6 Показатели способности клеток крови к продукции провоспалительных, регулирующих и ростовых цитокинов у больных хроническим панкреатитом в зависимости от этиологии и морфологической формы 132
4.6.1 Показатели способности клеток крови больных хроническим панкреатитом к продукции цитокинов 132
4.6.2 Показатели способности клеток крови к продукции цитокинов у больных ХП в зависимости от морфологических форм , 140
ГЛАВА 5. СОСТОЯНИЕ СИСТЕМ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ И АНТИОКСИДАНТНОИ ЗАЩИТЫ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ПАНКРЕАТИТОМ 149
5.1. Показатели интенсивности свободорадикального перекисного окисления липидов и состояния системы антиоксидантной защиты у больных хроническим панкреатитом 149
5.2 Состояние системы антиоксидантной защиты у больных хроническим панкреатитом 151
5.3 Изменения содержания в плазме продуктов перекисного окисления липидов в зависимости от длительности заболевания хроническим панкреатитом , 153
5.4 Изменения содержания в плазме продуктов перекисного окисления липидов и активности ферментов системы антиоксидантной защиты в зависимости от возраста пациентов 154
5.5 Изменения содержания в плазме продуктов перекисного окисления липидов и активности ферментов системы антиоксидантной защиты в зависимости от пола пациентов 156
5.6 Изменения содержания в плазме продуктов перекисного окисления липидов и активности ферментов системы антиоксидантной защиты в зависимости от этиологии хронического панкреатита 156
5.7 Изменения содержания в плазме продуктов перекисного окисления липидов в зависимости от частоты обострений ХП 158
5.8 Результаты корреляционного анализа показателей перекисного окисления липидов и активности ферментов системы антиоксидантной защиты у больных хроническим панкреатитом 158
5.9 Изменения содержания в плазме продуктов перекисного окисления липидов и активности ферментов системы антиоксидантной защиты в зависимости от морфологических форм ХП 159
ГЛАВА 6. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУННОГО, ЦИТОКИНОВОГО СТАТУСА, ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ И АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ПАНКРЕАТИТОМ ПОД ВЛИЯНИЕМ ТЕРАПИИ 163
6.1 Клинико-иммунологическая эффективность применения циклоферона в комплексном лечении больных хроническим панкреатитом 163
6.2 Влияние лечения на показатели иммунного статуса больных хроническим панкреатитом 167
6.3 Влияние лечения на показатели цитокинового профиля больных ХП 175
6.4 Влияние лечения на показатели ПОЛ и АОЗ у больных хроническим панкреатитом 179
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 183
ВЫВОДЫ 214
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 217
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 219
Введение к работе
Актуальность проблемы. Одной из актуальных проблем современной гастроэнтерологии является проблема эффективной диагностики и лечения хронического панкреатита (ХП). ХП составляет 8 - 9% в структуре заболеваний органов пищеварения и является частой причиной временной и стойкой нетрудоспособности, высокой смертности больных наиболее трудоспособного возраста, что определяет социально-экономическое значение данной патологии [Ивашкин В.Т, 1993; Комаров Ф.И., 1996; Охлобыстин А.В., 1999; Хазанов А.И. с соавт.,1999; Губергриц Н.Б., 2000; Lowenfels А.В. et al., 1994; Lohr J. M., 1998].
Последнее десятилетие ознаменовалось ростом исследований о нарушениях иммунного и цитокинового статуса при заболеваниях поджелудочной железы [Хазанов А.И. с соавт., 1999; Буеверов А.О.,1999; Трухан Д.И. и соавт.,1999; Маев И.В., 2003; Царегородцева Т.М. с соавт., 2003; Jankish P.G., 1993; Neoptolemos J.P. et. al., 1996; Gough A.C., 1996].
Ряд авторов считают, что в основе хронизации воспалительного процесса поджелудочной железы (ІГЖ) лежит дисбаланс между активностью про- и противовоспалительных цитокинов [Осадчук М.А., 1999; Губергриц Н.Б, 2000].
Однако, остаются не до конца изученными иммунологические механизмы цитокиновых взаимодействий в развитии воспалительных изменений ПЖ, взаимосвязи между уровнем различных групп интерлеикинов, характером и степенью воспалительных и структурных изменений при различных этиологических и морфологических формах ХП, что, несомненно, является важным при оценке клинического, иммунного и цитокинового статуса больных ХП.
Кроме того, реальной клинической значимостью может обладать определение не отдельных цитокинов, чем ограничивается большинство исследователей, а комплекса этих медиаторов, поскольку только интегральная характеристика всей совокупности различных цитокинов может отражать степень активации иммунной системы.
Большинство научных работ по изучению профиля цитокинов при остром и хроническом панкреатите носит экспериментальный характер [Маев И.В.,2003; Царегородцева Т.М., Серова Т.И.,2003], что не всегда находит реальное подтверждение в клинической практике..
Со времени установления роли медиаторов воспаления в механизмах повреждения ПЖ многие исследователи ведут поиск возможностей коррекции нарушений иммунного и цитокинового статуса больных ХП [Галина Г.М., 2002:, Трубицина СТ., 2003] с целью оптимизации лечения. Учитывая то, что иммунная недостаточность часто протекает с выраженными расстройствами интерферонового статуса, представляется актуальной возможность коррекции возникших иммунных нарушений с помощью низкомолекулярных интерфероногенов.
Эта группа соединений отличается рядом положительных фармакологических свойств, приближающих их к созданию идеального" индуктора интерферона, сочетающего высокую биологическую активность с низкой токсичностью и отсутствием аллергенного, мутагенного и эмбриотоксического действия на организм человека [Романцов М.Г., 2000]. Таким препаратом является циклоферон - низкомолекулярный индуктор эндогенного интерферона. Циклоферон, посредством регуляции активности иммунной системы, включается в процессы элиминации самых разнообразных инфекционных агентов, проявляет иммуномодулирующее и противоопухолевое действие [Ершов Ф.И., 1997]. У индукторов интерферона есть достоинства, выходящие за рамки только включения системы интерферона. Так, было показано, что циклоферон является биорегулятором цитокиновой сети [Романцов М.Г., 2002]. Исследования, касающиеся применения циклоферона с целью коррекции иммунных нарушений при ХП единичны [Галина Г.М., 2002; Трубицина С.Т.,2003], что обусловливает необходимость дальнейшего изучения механизмов его иммуномодулирующего действия, и представляется нам достаточно важным для клинической практики.
Цель работы:
Обосновать роль иммунной и цитокиновой систем, процессов липопероксидации и их взаимосвязей в патогенезе, оптимизации диагностики и лечения различных форм хронического панкреатита.
Задачи исследования:
1. Провести комплексное клиническое обследование больных хроническим панкреатитом в соответствии с классификациями - Марсель-Рим (1988), Кембридж (1983), TIGAR-O, основанными на морфологических, клинических и этиологических принципах.
2. Изучить особенности функционального состояния иммунной системы больных различными этиологическими и морфологическими формами хронического панкреатита по показателям клеточного, гуморального и неспецифического иммунитета.
3. Исследовать способность клеток крови к продукции провоспалительных, противовоспалительных и ростовых цитокинов (ФНО-а, ИФН-у, ИЛ-lb, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-4, G-CSF, TGF-b) у больных с различными этиологическими и морфологическими формами хронического панкреатита.
4. Изучить состояние систем перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных с различными формами ХП и определить их значение в иммунопатогенезе данного заболевания.
5. Оценить взаимосвязи показателей клеточного, гуморального и неспецифического иммунитета, цитокинового профиля, перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и определить их значение в иммунопатогенезе различных форм хронического панкреатита.
6. Определить наиболее значимые маркеры для оценки клинической картины заболевания и степени активности воспалительного процесса, а также диагностики иммунных нарушений при различных формах хронического панкреатита.
7. Оценить клинико-иммунологическую эффективность препарата циклоферон в комплексной терапии хронического панкреатита.
8. Разработать схемы диагностики и патогенеза хронического панкреатита, основываясь на полученных клинических, этиологических и морфологических данных, с учетом роли иммунной и цитокиновой систем в развитии и течении заболевания.
Основные положения выносимые на защиту:
1. У больных с различными формами ХП развивается вторичная иммунная недостаточность характеризующаяся дисбалансом цитокиновой регуляции иммуннокомпетентных клеток, опосредующих неспецифический, клеточный и гуморальный иммунный ответ и способствующая персистенции воспалительного процесса, развитию фиброза и экзокриннои недостаточности, наиболее выраженная при кальцифицирующем панкреатите алкогольной этиологии.
2. Хронический кальцифицирующий панкреатит алкогольной этиологии представляет наиболее тяжелую форму заболевания по течению и прогнозу. Билиарно-обструктивная по этиологии, обструктивная и воспалительная формы ХП по морфологии предполагают более благоприятное течение заболевания.
3. Оценка этиологии ХП, морфологической формы, степени тяжести структурных изменений и внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, стадии течения воспалительного процесса при ХП на этапе клинического обследования позволяет прогнозировать степень выраженности патологического процесса в ПЖ, а также недостаточную эффективность работы иммунной системы и определить дальнейшую тактику лечения.
4. Уровень продукции трансформирующего фактора роста (TGF-b) у больных ХП достоверно коррелирует со степенью структурных изменений и экзокриннои недостаточности поджелудочной железы, является маркером фиброза и имеет прогностическое значение. Снижение уровня колониестимулирующего фактора роста (G-CSF) является характерным для больных кальцифицирующим хроническим панкреатитом алкогольной этиологии и обусловливает нарушения неспецифического и Т- клеточного звеньев иммунитета. Повышение уровня продукции основных провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1, ИФН-у, ИЛ-6, ИЛ-8) и их корреляционные зависимости с показателями клинико-биохимической и иммунологической активности у больных ХП свидетельствуют о степени активности воспалительного процесса при всех формах ХП.
5. Традиционная терапия хронического панкреатита не приводит к нормализации измененных показателей иммунитета, процессов липопероксидации и уровней продукции цитокинов, что свидетельствует о незавершенности воспалительного процесса и недостаточной эффективности этой терапии.
6. Применение иммуномодулятора - циклоферона в комплексной терапии повышает эффективность лечения больных хроническим панкреатитом.
Научная новизна.
На основании комплексного клинического обследования больных хроническим панкреатитом, в соответствии с классификациями - Марсель-Рим (1988), Кембридж (1983), TIGAR-O, изучена частота различных этиологических и морфологических форм ХП, степень выраженности клинических симптомов, структурных изменений в ПЖ, внешнесекреторной недостаточности ПЖ, активности воспалительного процесса при различных формах ХП, зависимость данных параметров от пола, возраста и длительности анамнеза, частоты обострений, что позволило выделить наиболее неблагоприятные формы ХП по течению и прогнозу.
Впервые проведена интегральная оценка клеточного, гуморального и неспецифического иммунитета, состояния системы провоспалительных, противовоспалительных и ростовых цитокинов, процессов липопероксидации у больных с различными этиологическими и морфологическими формами хронического панкреатита в периодах обострения и перехода в ремиссию.
Выявлено, что у больных панкреатитом хроническое воспаление сопровождается различными нарушениями в иммунной системе - супрессией неспецифической резистентности, дисфункцией Т- и В- клеточного звеньев иммунитета, а также дисрегуляцией цитокиновой сети, что сочетается с клиническими проявлениями недостаточной эффективности работы иммунной системы -• частыми острыми респираторными заболеваниями, эндогенной депрессией, непрерывно прогрессирующим течением заболевания - и сопровождается формированием симптомокомплекса иммунной недостаточности, способствующей персистенции воспалительного процесса, развитию фиброза и имеющей качественные и количественные особенности при различных этиологических и морфологических формах заболевания.
На основании анализа взаимосвязей показателей способности клеток крови к продукции цитокинов с показателями основных звеньев иммунитета, перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных с различными этиологическими и морфологическими формами хронического панкреатита в фазе обострения воспалительного процесса выявлены нарушения соотношений между отдельными компонентами иммунной системы, соответствующие перенапряженности ее функционирования, обусловленной наличием длительного хронического воспалительного процесса в организме и являющейся отражением сдвигов в цитокиновой регуляции иммунной системы. Дополнены отдельные патогенетические механизмы развития и течения хронического панкреатита.. Аргументирована девиация иммунного ответа в сторону Т- хелперов I типа с преобладанием цитотоксического иммунного ответа.
Показано, что после проведенного курса базисной терапии хронического панкреатита на фоне клинической ремиссии не наблюдается нормализации показателей иммунного и цитокинового статуса, что свидетельствует о незавершенности воспалительного процесса и, соответственно, недостаточной эффективности данной терапии.
Диагностика вторичной иммунной недостаточности при хроническом панкреатите определяет целесообразность включения в программу комплексной терапии данного заболевания имммуномодуляторов с целью купирования воспалительного процесса.
Установлена клинико-иммунологическая эффективность применения иммуномодулирующего препарата циклоферон в комплексной терапии хронического панкреатита.
Практическая значимость работы.
Показано, что комплексная оценка этиологии ХП, его морфологических форм, степени тяжести структурных изменений и внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, особенностей течения воспалительного процесса при ХП уже на этапе клинического обследования больных позволяет врачу прогнозировать недостаточную эффективность работы иммунной системы и определить дальнейшую тактику лечения.
Определены наиболее значимые цитокиновые маркеры: ФНО-а, ИФН-у, ИЛ-lb, ИЛ-6, ИЛ-8, как показатели воспалительной реакции и цитолиза, TGF-b - тяжести структурных изменений и внешнесекреторной недостаточности ПЖ у больных ХП и ростового G-CSF, ответственного за состояние неспецифического иммунного ответа при кальцифицирующем панкреатите алкогольного генеза.
Предложена иммунокорригирующая лечебная программа с использованием иммуномодулятора - циклоферона, что позволило оптимизировать терапию данного заболевания.
На основании полученных результатов исследования представлена комплексная клинико-иммунологическая характеристика различных форм хронического панкреатита, разработаны их диагностические критерии, предложена модифицированная схема патогенеза заболевания с акцентом на иммунологические механизмы развития ХП.
Внедрение в практику
Разработанные диагностические критерии и схема комплексной терапии больных ХП с использованием иммуномодулирующего препарата- циклоферон внедрены в лечебно-профилактических учреждениях Республики Башкортостан: в гастроэнтерологическом отделениии Республиканской клинической больницы им. Г.Г.Куватова, межрайонных гастроэнтерологических отделениях РБ (города Белорецк, Белебей, Салават, Стерлитамак), ГКБ №21, ГКБ №13 г.Уфы. Теоретические и практические рекомендации по материалам диссертации включены в программу обучения врачей- терапевтов, врачей общей практики, гастроэнтерологов на кафедрах терапии Института последипломного образования Башкирского государственного медицинского университета, в программу школы гастроэнтерологов г.Уфы. Разработаны методические рекомендации для врачей-терапевтов, гастроэнтерологов, студентов медицинских ВУЗов и курсантов ИПО "Современное лечение хронических панкреатитов" и учебное пособие "Современная диагностика и классификация хронического панкреатита", опубликована монография "Хронический панкреатит современные аспекты".
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано -32 работы, в том числе 1 монография.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 244 страницах, иллюстрирована 49 таблицами и 57 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, раздела собственных исследований (5 глав), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 269 источников (143 - отечественных и 126 -зарубежных).
![Диагностика, лечение и профилактика реактивного панкреатита, возникающего после эндоскопических операций на большом дуоденальном сосочке [Электронный ресурс]](/i/i/4373/176758.png "Диагностика, лечение и профилактика реактивного панкреатита, возникающего после эндоскопических операций на большом дуоденальном сосочке [Электронный ресурс] Мороз Елена Викторовна")
