Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Ремоделирование сердечно-сосудистой системы при гипертонической болезни (обзор литературных данных) 19
1.1. Ремоделирование сердца при гипертонической болезни: распространенность, варианты, прогностическое значение, гемодинамические и нейрогуморальные детерминанты 19
1.1.1. Понятие о ремоделировании сердца при артериальной гипертензии 19
1.1.2. Ремоделирование сердца и прогноз 20
1.1.3. Эпидемиология и роль демографических факторов в ремоделировании сердца при артериальной гипертензии 25
1.1.4. Детерминанты ремоделирования миокарда 27
1.2. Функциональное состояние сердца при гипертонической болезни 35
1.2.1. Систолическая функция 35
1.2.2. Диастолическая дисфункция 36
1.3. Ремоделирование миокарда на гистологическом уровне. Клеточные и молекулярные аспекты ремоделирования 37
1.3.1. Кардиомиоциты 37
1.3.2. Субклеточные структуры 38
1.3.3. Интерстициум 39
1.4. Экспериментальные модели гипертрофии миокарда 42
1.5. Ремоделирование сосудов при гипертонической болезни, детерминанты, связь с ремоделированием сердца 44
1.5.1. Понятие о сосудистом ремоделировании 44
1.5.2. Эпидемиология ремоделирования сосудов
при артериальной гипертензии 46
1.5.3. Ремоделирование сосудов и прогноз
1.5.4. Характеристика ремоделирования сосудов при гипертонической болезни в зависимости от их калибра...48
1.5.5. Факторы, определяющие развитие ремоделирования сосудов 50
1.5.6. Дисфункция эндотелия при гипертонической болезни 53
1.5.7. Ремоделирование миокарда и сосудов: общность патогенеза и взаимодействие 55
1.6. Роль генетических факторов в сердечно-сосудистом ремоделировании 57
1.6.1. Предпосылки к поиску генетических детерминант ремоделирования 57
1.6.2. Ренин-ангиотензиновая система 60
1.6.3. G-протеин 65
1.7. Возможности коррекции ремоделирования сердца и сосудов при гипертонической болезни 67
1.8. Коррекция сосудистого ремоделирования при гипертонической болезни 77
1.9. Антигипертенэивная терапия и дисфункция эндотелия 79
1.10. Фармакогенетический подход в лечении ремоделирования сердца и сосудов 83
Глава 2. Методы исследования 86
2.1. Оценка структурно-функционального состояния миокарда методом эхокардиографии 86
2.2. Оценка толщины комплекса интима-медиа по данным ультразвукового исследования сонных артерий в В-режиме 88
2.3. Методика определения эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии 90
2.4. Методика суточного мониторирования артериального давления 91
2.5. Оценка симпатической активности при помощи спектрального анализа вариабельности сердечного ритма 92
2.6. Методика сцинтиграфии миокарда с метайодбензилгуанидином 96
2.7. Методика проведения глюкозотолерантного теста 2.8. Определение инсулина в сыворотке крови 97
2.9. Методика определения уровня кортизола плазмы 98
2.10. Методика идентификации ДНК полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента, ангиотензиногена и рецептора к ангиотензину II 98
2.11. Методика идентификации ДНК полиморфизма гена GNB3 99
2.12. Методика неинвазивного определения систолического артериального давления у крыс 99
2.13. Методика морфометрии ткани миокарда 100
2.14. Методика электронной микроскопии 101
2.15. Статистическая обработка полученных результатов исследования 101
Глава 3. Ремоделирование сердца у больных гипертонической болезнью: связь с клиническими, гемодинамическими и нейрогуморальными факторами
3.1. Клиническая характеристика обследованных больных и протокол обследования ЮЗ
3.2. Структурно-функциональное состояние сердца у обследованных лиц, связь с клиническими характеристиками и параметрами гемодинамики 105
3.2.1. Структурно-функциональное состояние сердца у обследованных больных 105
3.2.2. Частота встречаемости гипертрофии левого желудочка в зависимости от пороговых значений диагностики и клинических параметров выборки 106
3.2.3. Распределение больных по видам ремоделирования левого желудочка и его зависимость от клинических параметров 1 ю
3.2.4. Вклад ожирения в характер ремоделирования сердца у больных гипертонической болезнью 114
3.2.5. Характер ремоделирования левого желудочка и уровень артериального давления 119
3.2.6. Результаты многомерного анализа взаимосвязи ремоделирования сердца, клинических и гемодинамических параметров у больных гипертонической болезнью 121
3.3. Функциональное состояние сердца и его связь со структурным ремоделированием 123
3.4. Связь ремоделирования сердца с состоянием углеводного обмена 126
3.5. Уровень кортизола плазмы и ремоделирование сердца 129
3.6. Показатели вегетативной регуляции и ремоделирование сердца при гипертонической болезни 129
3.6.1. Спектральный анализ вариабельности сердечного ритма и структурно-функциональное состояние миокарда левого желудочка 129
3.6.2. Результаты сцинтиграфической оценки симпатической активности, связь с ремоделированием сердца 133
Глава 4. Ремоделирование крупных сосудов и состояние эндотелия у больных гипертонической болезнью. связь с ремоделированием сердца 136
4.1. Клиническая характеристика больных, включенных в исследование 136
4.2. Состояние сонных артерий у больных гипертонической болезнью, связь с клиническими, гемодинамическими и гуморальными детерминантами и ремоделированием сердца. 138
4.3. Состояние эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, связь с клиническими и гемодинамическими параметрами и ремоделированием сердца 142
Глава 5. Вклад генетических фактоюв в ремоделирование сердечно-сосудистой системы у больных гипертонической болезнью (результаты собственных исследований) 147
5.1. Клиническая характеристика больных 147
5.2. I/D полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента и структурно-функциональное состояние сердца у больных гипертонической болезнью 148
5.3. Изучение ассоциации Al 166С полиморфизма гена рецептора к ангиотензину II с сердечно-сосудистым ремоделированием... 152
5.4. Изучение ассоциации полиморфного маркера -6G/A
в промоторной области гена ангиотензиногена со структурно функциональным состоянием миокарда левого желудочка 156
5.5. Изучение ассоциации полиморфного маркера С825Т гена 33-субъединицы G-белка со структурно-функциональным состоянием миокарда левого желудочка у больных гипертонической болезнью 158
5.6. Изучение ген-генных взаимодействий и их вклад в ремоделирование сердца 160
5.7. Изучение ассоциации структурного полиморфизма генотипа АПФ и дисфункции эндотелия у больных гипертонической болезнью 163
Глава 6. Отдаленный прогноз и изменение структурно-функционального состояния сердца у больных гипертонической болезнью в процессе длительного наблюдения (результаты собственных исследований) 165
6.1. Методика динамического наблюдения и характеристика группы больных 165
6.2. Результаты динамического наблюдения и регистрации исходов у пациентов с различными группами ремоделирования сердца. 167
6.3. Результаты повторного эхокардиографического обследования больных через 5-летний промежуток времени 172
6.4. Результаты проспективного наблюдения за больными
с мониторированием эхокардиографических параметров 175
Глава 7. Влияние терапии антигипертензивными препаратами на структурно-функциональное состояние миокарда и сосудов у больных гипертонической болезнью 178
7.1. Влияние антагонистов рецепторов к ангиотензину II
на ремоделирование сердца и сосудов 178
7.1.1. Влияние терапии телмисартаном на структурно функциональное состояние миокарда в условиях длительной терапии (открытое неконтролируемое исследование) 178
7.1.1.1. Клиническая характеристика больных и протокол исследования 178
7.1.1.2.Динамика структурно-функционального состояния миокарда на фоне терапии телмисартаном 179
7.1.1.3.Влияние генотипа ангиотензинпревращающего фермента на динамику структурно-функционального состояния миокарда при терапии телмисартаном 181
7.1.2. Влияние терапии эпросартаном на ремоделирование сердца и сосудов в условиях длительной терапии (открытое неконтролируемое исследование) 183
7.1.2.1. Клиническая характеристика больных и дизайн исследования 183
7.1.2.2.Влияние длительной терапии эпросартаном на структурно-функциональное состояние сердца 183
7.1.2.3. Влияние терапии эпросантаном на структурно функциональное состояние сосудов 185
7.2. Влияние Р-адреноблокаторов на ремоделирование сердца и сосудов (открытое рандомизированное контролируемое сравнительное исследование небиволола и надолола) 187
7.2.1. Характеристика больных и дизайн исследования 187
7.2.2. Сравнительные эффекты небиволола и надолола на структурно-функциональное состояние сердца 188
7.2.3. Сравнительные эффекты небиволола и надолола на вазодвигательную функцию эндотелия 190
Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, диуретиков и их комбинации на ремоделирование сердца (открытое рандомизированное исследование эналаприла и его комбинации с гидрохлортиазидом в сравнении с индапамидом ретард) 191
7.3.1. Характеристика больных и дизайн исследования 191
7.3.2. Влияние терапии индапамидом-ретард на параметры гемодинамики и структурно-функциональное состояние сердца 193
7.3.3. Влияние терапии эналаприлом и комбинированной терапии эналаприлом в сочетании гидрохлортиазидом на структурно-функциональные параметры сердца 195
Влияние агонистов имидазолиновых рецепторов на ремоделирование сердца и сосудов (открытое рандомизированное контролируемое исследование рилменидина в сравнении сатенололом) 198
7.4.1. Характеристика больных и дизайн исследования 198
7.4.2. Сравнительные эффекты рилменидина и атенолола на структурно-функциональное состояние сердца 199
7.4.3. Сравнительные эффекты рилменидина и атенолола на вазодвигательную функцию эндотелия и состояние сонных артерий 201
Анализ влияния клинических, гемодинамических и генетических факторов на динамику ремоделирования сердца и сосудов при антигипертензивной терапии 202
7.5.1. Влияние клинических и гемодинамических параметров на эффекты терапии в отношении ремоделирования сердца .202
7.5.2. Анализ роли используемого препарата в коррекции ремоделирования сердца 210
7.5.3. Роль генотипа ангиотензинпревращающего фермента в обратном развитии ремоделирования сердца .212
7.6. Динамика состояния сосудов на фоне терапии различными препаратами: связь с изменениями гемодинамики и состоянием сердца. 214
Глава 8. Влияние терапии препаратами, блокирующими различные звенья ренин-ангиотензиновой системы на структурные изменения сердца при моделировании различных видов нагрузки (результаты собственных экспериментальных исследований) 217
8.1. Результаты опытов с созданием гипертрофии миокарда вследствие физических перегрузок 217
8.1.1. Характеристика животных и дизайн эксперимента по созданию гипертрофии миокарда вследствие физических нагрузок 217
8.1.2. Влияние эпросартана, эналаприла и спиронолактона на структурное ремоделирование сердца, обусловленного физическими нагрузками 218
8.1.3. Результаты электронной микроскопии ткани миокарда...221
8.2. Результаты опытов на животных генетической линии артериальной гипертензии (SHR) 224
Глава 9. Обсуждение полученных данных 228
Заключение 261
Выводы 265
Практические рекомендации 268
Список литературы
- Эпидемиология и роль демографических факторов в ремоделировании сердца при артериальной гипертензии
- Методика определения эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии
- Структурно-функциональное состояние сердца у обследованных больных
- Состояние эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, связь с клиническими и гемодинамическими параметрами и ремоделированием сердца
Эпидемиология и роль демографических факторов в ремоделировании сердца при артериальной гипертензии
Несмотря на обилие данных о том, что ГЛЖ является самым существенным фактором риска после возраста, имеющиеся в литературе сведения о ее распространенности в общей популяции весьма ограничены. Естественно, что частота выявления ГЛЖ существенно зависит от метода диагностики. В популяции в целом она может быть выявлена в 2,1% случаев при ЭКГ диагностике [Kannel W. et al., 1969], а при использовании ЭхоКГ распространенность достигает 16% [Levy D., 1988; Levy D. et al., 1990].
Говоря о распространенности ГЛЖ, следует помнить, что она существенно зависит от возрастного и полового состава исследуемой выборки. Частота выявления ГЛЖ нарастает с возрастом, причем характер этой зависимости имеет отличия у мужчин и женщин. Так, у мужчин до 30 лет ГЛЖ на ЭхоКГ выявляется в 8%, а после 70 лет достигает 33%. В то же время у женщин эти показатели составляют S и 49% соответственно [Levy D., 1988]. Зависимость от возраста сохраняется при учете таких факторов, как уровень АД, масса тела и клапанные поражения. Так, у мужчин каждые 10 лет жизни увеличивают вероятность развития ГЛЖ на 15%, а у женщин - на 67%. Это приводит к тому, что ГЛЖ в молодом возрасте преобладает у мужчин, а в более пожилом - у женщин [Levy D., 1988].
Одно из наиболее крупных эпидемиологических исследований, посвященное распространенности ГЛЖ в общей популяции, было выполнено в Норвегии (Tromso study). Среди 2794 обследованных лиц распространенность ГЛЖ составила 14,9% у мужчин и 9,1% у женщин и существенно нарастала с возрастом, повышением уровня систолического АД и увеличением индекса массы тела [Schirmer Н. et al., 1999].
Таким образом, наиболее существенными предикторами ГЛЖ в общей популяции являются возраст, пол, а также уровень АД, масса тела, наличие сердечно-сосудистой патологии. Поскольку АГ является наиболее частой причиной ГЛЖ, то распространенность ГЛЖ в популяции существенно меняется по мере улучшения качества лечения АГ. Так, по данным Фрамингемского исследования, за период с 1950 по 1989 год частота использования антигипертен-зивных препаратов в наблюдаемой группе возросла с 2,3 до 24,5% у мужчин и с 5,7 до 27,7% у женщин, что привело к соответствующему снижению распространенности ГЛЖ (по данным ЭКГ) с 4,5 до 2,5 и с 3,6 до 1,1% соответственно [Mosterd A. et al., 1999].
По данным ЭКГ лишь 5-25% больных ГБ имеют ГЛЖ, тогда как при использовании ЭхоКГ частота выявления достигает и даже превышает 50% [Savage D. et al., 1979]. Важно отметить, что данный показатель существенно зависит от применяемых критериев постановки диагноза ГЛЖ, которые на сегодня еще четко не определены. A. Coca с соавт. (1999) показал, что распространенность ГЛЖ по данным ЭхоКГ также колеблется в широких пределах (12 до 96%), в зависимости от используемых пороговых значений для постановки диагноза и особенностей выборки. Например, в Австралии распространенность ГЛЖ среди больных ГБ не отличалась от таковой среди здоровых лиц, что, возможно, было связано с тем, что в исследование были включены больные, получающие терапию [Korner P., Jennings G., 1998].
Вопреки традиционным представлениям об обязательном развитии концентрической ГЛЖ вследствие АГ, показано, что у больных ГБ часто наблюдается эксцентрическая ГЛЖ даже на ранних стадиях заболевания [Wachtell К. et al. 2000; Doba N. et al., 1996; Ganau A. et al., 1992; Coca A. et al., 1999].
Следует принимать во внимание, что на диагностику геометрии ЛЖ может оказывать влияние способ расчета ОТС ЛЖ. Так, использование суммы толщины задней стенки и межжелудочковой перегородки увеличивает квоту больных с эксцентрической гипертрофией и нормальной геометрией в сравнении с применением удвоенной толщины задней стенки ЛЖ [Wachtell К. et al., 2000]. Исследования последних лет показали, что характер адаптации миокарда к повышенному АД, то есть варианты и скорость развития гипертрофии и изменений геометрии, имеет существенные расовые и этнические различия [Olutade В. et al., 1998; Zabalgoitia М. et al., 1998].
В целом сегодня вопрос о распространенности ГЛЖ и вариантов ремоде-лирования сердца при АГ изучен недостаточно, тогда как данных, полученных в популяции жителей России, практически нет, что делает актуальным проведение дополнительных исследований в этом направлении. Кроме того, остается практически неизученным вопрос о динамике состояния геометрии ЛЖ в процессе естественного течения ГБ, равно как и при активной антигипертензивной терапии.
Классически среди факторов, определяющих развитие ремоделирования миокарда, принято выделять гемодинамические и негемодинамические влияния [De Simone G. et al., 2001]. Однако такое деление является относительным, так как практически ни один из факторов нельзя строго отнести к только гемоди-намическому воздействию. И наоборот, факторы гемодинамики в условиях in vivo так или иначе модифицируют нейрогуморальные воздействия. Поэтому, приводимый перечень гипертрофических стимулов является весьма условным, так как каждый фактор должен рассматриваться в контексте его тесного взаимодействия с другими.
Артериальное давление. Собственно АГ является основным фактором, инициирующим и стимулирующим прогрессирование процессов ремоделирования сердца. Многие специалисты ранее полагали, что при АГ ГЛЖ является индикатором выраженности гемодинамической нагрузки в течение длительного промежутка времени [Pfeffer М., Preffer J., 1990; Drayer J. et al., 1983]. Такое видение проблемы справедливо лишь отчасти, поскольку АГ реализует свое гипертрофическое влияние в условиях активации других стимулов, и не может рассматриваться с позиций чисто механической нагрузки.
Начиная с пограничных цифр, чем выше АД, тем чаше встречается ГЛЖ [Drayer J. et al.,1983; Levy D.,1988]. Значимость систолического АД (АДс) для развития ГЛЖ несколько больше, чем диастолического (АДц) [Lauer М. et al., 1991], что подтверждается высокой распространенностью ГЛЖ при изолированной систолической гипертонии [SHEP, Pearson A. et al., 1991]. Ряд данных свидетельствует о том, что уровень пульсового АД является более значимым гемодинамическим параметром для ремоделирования сердца, нежели уровень АДс и АДц [Baguet J. et al., 2000].
Методика определения эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии
Детерминанты и патогенез ремоделирования миокарда и сосудов имеют множество общих черт. Аналогично ремоделированию сердца, сосудистая стенка претерпевает структурные изменения под воздействием гемодинамиче-ской нагрузки и нейрогуморальной стимуляции.
Гемодинамнческие факторы Гемодинамические факторы, воздействующие на стенку сосуда, чрезвычайно сложны и многообразны. Помимо собственно АД, создающего центробежную механическую нагрузку, направленную в основном на растяжение стенки, сосуд параллельно испытывает влияние так называемого напряжения сдвига (shear stress), который имеет большое значение в развитии ремоделирования интимы сосуда, особенно в системе микроциркуляции [Skalak Т. et al., 1996]. Артериальное давление.
Хроническое повышение АД внутри просвета сосуда приводит к гипертрофии ГМК и увеличению отложения в медии коллагена, что сопровождается уменьшением диаметра сосуда и увеличением сосудистого сопротивления [Folkow В., 1971; Weiss L. et al., 1974; Baumbach G. et al., 1991]. АД воздействует на сосудистую стенку через механорецепторы, а также через создаваемую вибрацию за счет эффекта пульсового давления. Значимость пульсового давления в ремоделировании сосудов показана в эксперименте на животных (обезьяны, собаки) с создаваемой коарктацией грудной аорты. При данном вмешательстве происходит снижение пульсового давления при неизменном диастоличе-ском и параллельно снижаются толщина стенки сосуда, синтез белка и коллагена в медии [Lion R. et al., 1987; Bomberger R. et al., 1980].
В эпидемиологических исследованиях показана прямая связь между выраженностью поражения сонных артерий и уровнем АД, что более четко прослеживается при проведении СМАД [Muiesan М, 1996; Salonen J., 1991]. Уровень систолического АД более значим для поражения крупных сосудов, чем диастолическое АД, а также принципиальным является уровень пульсового давления [Zanchetti A. et al., 1999; Baguet J. et al., 2000].
Гемореологические факторы. При АГ может наблюдаться комплекс ге-мореологических расстройств в виде увеличения вязкости цельной крови и плазмы, повышенной аггрегабельности эритроцитов и их ригидности, что, в конечном итоге, ведет к ухудшению доставки кислорода к тканям. Подобные изменения, с одной стороны, являются следствием АГ, а с другой, - могут вносить вклад в ремоделирование сердечно-сосудистой системы и патогенез самой AT[PiirelliA.etal., 1999].
Симпатическая активность. Симпатическая нервная система обладает стимулирующим действием на процессы гипертрофии сосудистой стенки, так же как и в регуляции ремоделирования миокарда. Роль СНС в ремоделировании сосудов была продемонстрирована на мозговых и мезентериальных сосудах экспериментальных животных при помощи симпатической денервации данных зон [Baumbach G. et al., 1989; Lee R., 1985]. Трофическое действие CHC на периферические сосуды было также показано у спонтанных гипертензивных крыс [HartN.etal.,1980].
Реннн-ангнотензиновая система. Ренин-ангиотензиновая система, в особенности локальная, имеет решающее значение в развитии ремоделирова-ния сосудистого русла. В экспериментальных исследованиях показано, что при создании реноваскулярной гипертензии наблюдается выраженная гипертрофия клеток сосудов, тогда как при генетической АГ характерно в большей степени ремоделирование стенки без выраженной гипертрофии [Rozendorff С, 1996, 1998]. Исследование, выполненное на людях - больных с различными формами вторичной АГ в сравнении с пациентами с зссенциальной АГ, также продемонстрировало гипертрофию подкожных мелких резистивных сосудов при реноваскулярной гипертензии и преобладание ремоделирования при ГБ и феохромо-цитоме [Rizzoni D. et al., 1996].
Ангиотензин II вырабатывается в большом количестве благодаря локальной РАС системе и непосредственно стимулирует гипертрофию ГМК, а также выработку фактора роста фибробластов, трансформирующего фактора роста 1-бета, ответственных за превращение фибробластов в миофибробласты и продукцию в них коллагена [Naftilan A. et al., 1990; RosendorfTC, 1996]. Он же активирует продукцию эндотелинов. Под действием All также происходит активация синтеза фактора роста тромбоцитов Р [RosendorfTC., 1996]. All не только активирует продукцию коллагена, но и взаимодействует с системой коллагеназ, осуществляющих его деградацию. Он может также являться индуктором апоп-тоза клеток сосудов, являющегося неизменным атрибутом сосудистого ремоделирования.
Система кнннн-простагландины-окснд азота. Брадикинин, простагландин Ег и оксид азота являются физиологическими ингибиторами ремоделирования сосудистой стенки [Weber К. et al., 1995]. Увеличение содержания брадикинина стимулирует продукцию простагландина Е2 и N0. которые, помимо собственного антипролиферативного действия, активируют металлопротеина-зы, осуществляющие деградацию коллагена. Показано, что увеличение активности системы кининов-простагландинов и оксида азота имеет самостоятельное значение в обратном развитии ремоделирования сердечно-сосудистой системы при применении ИАПФ [Rumble J. et al., 1996]. Прямая протективная роль оксида азота в регуляции ремоделирования сосудов продемонстрирована на линии трансгенных мышей с мутацией гена NO-синтазы, у которых развивается парадоксальное утолщение сосудистой стенки в ответ на стимуляцию [Rudic R., 1998].
Инсулин. Инсулин также является стимулятором гипертрофии сосудистой стенки. Гипертрофия стенок сонных артерий связана с показателем инсу-линорезистентности, а также с уровнем инсулина при глюкозотолерантном тесте [Fujii К. et al., 1997]. В ряде работ жесткость сосудистой стенки коррелировала с уровнем инсулина и глюкозы [Salomaa V. et al., 1995]. Гиперинсулине-мия вызывает пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов [Cruzado М. et al., 1998] и утолщение их стенок [Zimlichman R. et al., 1997]. Кроме этого, инсулин потенцирует вазоконстрикторное действие других нейрогуморальних факторов [van Veen S. et al., 1998].
Структурно-функциональное состояние сердца у обследованных больных
Первоначально было проведено распределение больных на группы ремоделирования с использованием двух методов определения ОТС (с включением толщины МЖП и без - см. методы исследований). В результате было выявлено, что у 14% пациентов включение в формулу расчета ТМЖП (ОТС1) позволяет дополнительно диагностировать концентрическую гипертрофию и ремоделиро-вание. В связи с этим, в дальнейших расчетах использовался именно этот метод оценки ОТС, как более чувствительный, аналогично другим подобным исследованиям [Verdecchia Р., 1998]. Рис. 4 иллюстрирует частоту различных вариантов ремоделирования левого желудочка в целом по группе, а также в зависимости от пола. Поскольку асимметричная гипертрофия выявлена лишь в 1% случаев и по формальным критериям, эти больные могли быть отнесены к концентрической гипертрофии, для дальнейшего анализа группа асимметричной ГЛЖ объединена с группой концентрической ГЛЖ. При анализе распределения больных по группам ремоделирования отчетливо видно, Чіо среди лиц мужского пола концентрическая ГЛЖ встречалась чаще, тогда как у женщин преобладала эксцентрическая ГЛЖ(х2 -18,1, р 0,05).
Таблица 5 иллюстрирует эхокардиографические показатели у больных с различными вариантами ремоделирования. Первоначально различия между группами оценены при помощи дисперсионного анализа. В дальнейшем различия между конкретными группами проверены критерием Стьюдента и непараметрическим критерием Мана-Уитней, результаты которых полностью совпадали. Результаты дисперсионного анализа выявили целый ряд параметров, которые существенно различались в группах с разным ремоделированием: возраст, степень ожирения, уровень АД. Кроме того, группы отчетливо различались по структурно-функциональному состоянию сердца. Максимальные значения ИММЛЖ отмечались в группе КГЛЖ. При этом увеличение массы в группе с КГЛЖ было обусловлено утолщением стенок ЛЖ, а при эксцентрической гипертрофии максимальными были значения КДРЛЖ (р 0,01). Группа КГЛЖ имела несколько больший возраст, чем группы без ГЛЖ, а также максимальную длительность АГ и уровень АД.
Концентрическое ремоделирование по эхокардиографическим характеристикам было значительно более благоприятным, чем группы с гипертрофией, но по сравнению с группой нормальной геометрии характеризовалось большими значениями относительной и абсолютной толщины стенок левого желудочка и уменьшением размеров полости ЛЖ (р 0.01). Значения ОТС были одинаковыми в группах с концентрической гипертрофией и концентрическим ремоделированием, что говорит о схожем характере геометрии ЛЖ в данных группах. Соответственно сопоставимые значения ОТС наблюдались и в группах с эксцентрической гипертрофией и с нормальной геометрией. При этом значения ОТС существенно различались между группами концентрического ремоделирования и нормальной геометрии (0,48±0,08 и 0,38±0,05 соответственно, р 0,01) и КГЛЖ и ЭГЛЖ (0,48±0,09 и 0,40±0,07, соответственно, р 0,01). В группах больных с концентрической и эксцентрической гипертрофией были увеличены также размеры левого предсердия и правого желудочка, что отражает ремоделирование всего сердца. Наблюдалась отчетливая связь между выраженностью гипертрофии ЛЖ и размерами левого предсердия (г=0,42 р 0,01) и правого желудочка (г=0,34, р 0,05).
На рисунке 5 приведена доля больных с различным распределением типов ремоделирования в зависимости от возраста. Выявлено, что для лиц старших возрастных групп характерно нарастание доли пациентов с гипертрофией, в большей степени концентрической. Различия в распределении между группой лиц в возрастном диапазоне 30-40 лет и среди лиц старше 70 лет были достоверными (х2=Ю,4, р 0,01).
Таким образом, на выраженность структурных изменений миокарда и их характер оказывали влияние пол пациентов и их возраст. Это делает необходимым учитывать эти демографические показатели при анализе вклада в ремоделирование других факторов. Кроме того, распределение вариантов ремоделирования отличалось среди женщин в репродуктивном периоде и у постменопаузальных женщин. Так, если различия в частоте выявления ГЛЖ в постменопаузе были незначительны, то увеличение доли больных с эксцентрической гипертрофией в постменопаузаль-ном периоде оказалось существенным (х2 - 21,3, р 0,01) (рис. 6.). Относительное преобладание пациентов с эксцентрической гипертрофией миокарда среди больных ГБ в постменопаузальном периоде, по-видимому, связано с дополнительной нагрузкой объемом.
Первоначально было проанализировано влияние индекса массы тела на показатель встречаемости ГЛЖ у больных ГБ. Рисунок 7 иллюстрирует частоту выявления ГЛЖ у больных с нормальной массой тела и различной степенью ожирения (по классификации ВОЗ, 1997). В целом по группе масса миокарда нарастала по мере увеличения массы тела. Однако при разделении больных по полу было выявлено, что в группе мужчин влияние ИМТ было менее существенным. Коэффициент корреляции между ИМТ и ИММЛЖ в общей группе был низким, но достоверным и составил 0,11 (р=0,04), при этом он оказался значимым только в группе женщин (г=0,16, р 0,01), тогда как у мужчин зависимости ИММЛЖ от ИМТ не было (г=0,17, р=0,07). Относительно низкие коэффициенты корреляции говорят об отсутствии определяющего вклада ожирения в выраженность ГЛЖ, однако связь с данным параметром присутствовала и сохраняла свое значение при устранении влияния таких факторов как возраст, уровень АД и длительность АГ (частный коэффициент корреляции г=0,17, р 0,05). 80« 70«
Поскольку характер распределения жира по андроидному или ганоидному типу имеет значение в отношении особенностей метаболизма, а гипер-инсулинемия является одним из ростовых факторов гипертрофии миокарда, то мы проанализировали структурно-функциональное состояние миокарда у больных с различными типами ожирения и сопоставили их с аналогичными параметрами у пациентов с нормальной массой тела (табл. 6). Представленные данные свидетельствуют о том, что масса миокарда выше у лиц с ожирением, особенно с андроидным, чем у больных с нормальной массой тела, что сопровождается несколько худшими показателями диастолической функции. При этом увеличение ИММЛЖ отмечено за счет большей толщины стенок левого желудочка и увеличения ОТС, т.е. степени «концентричности» ремодели-рования, тогда как КДРЛЖ не различался между группами. Все выявленные различия в структурно-функциональном состоянии отмечены на фоне сопоставимых значений возраста, длительности заболевания и уровня АД, что может свидетельствовать в пользу самостоятельного вклада ожирения в выявляемые признаки ремоделирования сердца.
Состояние эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, связь с клиническими и гемодинамическими параметрами и ремоделированием сердца
Следующим этапом исследования явился анализ динамики структурных изменений левого желудочка в группах с различным генотипом АПФ. В таблице 40 приведены сравнительные данные динамики эхокардиографических показателей в группах больных с генотипами II, ID и DD соответственно. Достоверное снижение выраженности гипертрофии миокарда было достигнуто только в группе генотипа Ш, тогда как в группе DD генотипа снижение массы миокарда было минимальным. Кроме того, в группе с генотипом DD у одной пациентки отмечалось существенное нарастание массы миокарда (на 12%) при удовлетворительном контроле АД, а у одного пациента значения ИММЛЖ не изменились.
При анализе групп с различными генотипами было выявлено, что зависимость процента снижения массы миокарда от исходного ее значения была наиболее существенна в группе с генотипом ID (г=0,74, р 0,01), менее выражена в группе с генотипом II (г=0,54, р 0,05) и отсутствовала в группе с генотипом DD. При этом в группе с ID генотипом степень регресса ГЛЖ не зависела от степени снижения АД, а в группе с генотипом II отмечена зависимость от снижения АД (г=0,41 для систолического АД, р 0,01), тогда как в группе с генотипом DD эта зависимость была менее выражена (г=0,21, р 0,05). Отметим, что исходная выраженность ГЛЖ в группе с генотипом DD была больше, чем при II (р 0,01).
Таким образом, телмисартан на фоне отчетливого антигипертензивного эффекта приводил к улучшению структурно-функционального состояния миокарда. Данный эффект зависел от исходной выраженности ремоделирования сердца, степени снижения АД, а также в определенной степени от генотипа гена АПФ.
В исследование было включено 14 больных гипертонической болезнью 2-й степени (6 мужчин и 8 женщин) в возрасте от 44 до 64 лет (54±3 года). Все больные подписывали информированное согласие на участие в исследовании.
Больные женского пола были предупреждены о возможных последствиях при наступлении беременности и включались только при использовании надежных методов контрацепции. Средняя длительность АГ в группе составила 9±3 года, средний ИМТ 28±3 кг/м2. Исходно у всех пациентов определялась ГЛЖ по ЭхоКГ критериям.
Больным назначалась терапия эпросартаном (Теветен, Солвей-Фарма) в открытом неконтролируемом исследовании дозе 600 мг в сутки. Дальнейшее титрование дозы и назначение сопутствующей терапии не предусматривалось. Общая длительность терапии составила 24 недели.
В целом по группе нормализация АД была достигнута у 5 больных (38%). 1 пациентка была исключена из исследования через 8 недель в связи с отсутствием эффекта и необходимостью сопутствующей терапии. Еще один пациент был исключен по той же причине на 16-й неделе. Окончательному анализу было подвергнуто 11 пациентов, у которых было произведено 2 эхо-кардиографических исследования с хорошим качеством изображения, позволяющим выполнить измерения с достаточной степенью точности, и, которые закончили полный курс лечения в соответствии с протоколом. В дальнейшем все данные приведены для данной группы больных. Побочных эффектов на приеме препарата зарегистрировано не было. Остальные пациенты продолжали участие в исследовании, не достигнув целевого АД. Эффекты эпросартана на АД и структурно-функциональное состояние сердца приведены в таблице 41. Дпя оценки антигипертенэивного эффекта всем пациентам проводилось СМАД. На фоне терапии отмечалось снижение как среднесуточного систолического, так и диастолического АД (последнее снизилось недостоверно).
Как видно из представленных данных, при длительной терапии наблюдалось существенное уменьшение ИММЛЖ. Данный эффект аналогично группе, получавшей телмисартан, был отмечен за счет уменьшения толщины стенок ЛЖ при отсутствии динамики КДРЛЖ.
Данные корреляционного анализа показали, что уменьшение индекса массы миокарда было связано с исходными его значениями (г=0,32, р 0,05), а также зависело от динамики систолического АД (г=0,23, р 0,05).
На фоне терапии уменьшилось также время изоволемического расслабления ЛЖ, степень изменения которого зависела от изменений ИММЛЖ (г=0,42, р 0,01). Скоростные показатели наполнения ЛЖ в раннюю и позднюю диастолу существенно не изменились.
Динамика параметров состояния сонных артерий и эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии на фоне терапии эпросартаном представлена в таблице 42. Наиболее значимые изменения были получены в отношении эндо-телиальной функции. Длительная терапия эпросартаном сопровождалась существенным улучшением ЭЗВД. Исходно у 8 из обследованных пациентов имелась вазоконстрикторная реакция при пробе с реактивной гиперемией, по окончании исследования у 7 из этих пациентов отмечалось полное или частичное восстановление эндотелийзависимой вазодилатации. Степень эндотелийне-зависимой вазодилатации на фоне лечения существенно не изменилась.
В отношении изменений в стенке сонных артерий была выявлена лишь тенденция к снижению толщины КИМ. Бе абсолютные значения снизились у 6 пациентов, тогда как у остальных - практически не изменились. Растяжи-месть и диаметр сонных артерий в процессе лечения также практически не менялись.
Корреляционный анализ не выявил связи между динамикой АД и степенью изменений структурно-функциональных параметров сосудов при терапии. При этом было обнаружено, что более существенно улучшение функции эндо 186 телия выявлялось у больных с более значимым снижением ИММЛЖ в процессе лечения (г=0,49, р 0,05).
В исследование были включены 24 больных (20 женщин и 4 мужчины) ГБ 1-2 ст. (ВОЗ, 1999) в возрасте от 44 до 64 лет (средний возраст 55±7 лет). Длительность АГ колебалась от 25 до 5 лет, в среднем составила 14±5 лет. Индекс массы тела в среднем составил 31,5±4,1 кг/м2. Сопутствующее ожирение было у 20 (83%) больных. Все больных подписывали информированное согласие при включении в исследование.
Больные были рандомизированы по методу «несимметричной монеты» на две группы. 12 получали небиволол (НЕБИЛЕТ Берлин-Хеми, Группа Ме-нарини) в дозе 5 мг/сут с последующим титрованием дозы до 10 мг/сут, а 12 -надолол (КОРГАРД Бристол-Майерс Сквибб) в дозе от 80 с титрованием до 240 мг/сут. Всем пациентам исходно и через 24 недели выполнялось суточное мониторирование АД, ЭхоКГ, оценка ЭЯВД плечевой артерии.
Сравнительная характеристика больных в группах, получавших длительную терапию, приведена в таблице 43. Как видно из представленных данных, больные не различались существенно по возрасту, исходному уровню артериального давления, ЧСС, индексу массы тела и исходному ИММЛЖ.
