Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Современные представления о клинико- гемостазиологических механизмах прогрессирования гломерулонефритов и возможностях воздействия на них методами патогенетического лечения 15
1.1 Острый гломерулонефрит: патогенез, клиническая эволюция и исходы на современном этапе 15
1.2 Состояние системы гемостаза и ее роль в прогрессирова-нии гломерулонефрита 31
1.2.1 Изменение функции сосудистого эндотелия, роль фактора Виллебранда и оксида азота в развитии гломерулонефрита 31
1.2.2 Тромбоциты и их место в патогенезе гломерулонефрита 39
1.2.3 Свертывающие, противосвертывающие механизмы и их влияние на прогрессирование гломерулонефритов. Мембранная активация свертывания крови. Протеин С и его место в антитромботической защите больных гломерулонефритом 44
1.3 Методы патогенетического лечения и их воздействие на состояние системы гемостаза при гломерулонефрите 50
1.3.1 Иммуносупрессия мегадозами циклофосфана и ее влияние на гемостаз 50
1.3.2 Артериальная гипертензия, сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и воздействие гипотензивной терапии 52
1.3.3 Лечение гломерулонефрита дезагрегантами 58
ГЛАВА 2 Критерии диагнозов и методы обследования больных 60
ГЛАВА 3 Эволюция клинического течения и исходы острого постинфекционного гломерулонефрита 72
3.1 Эволюция клинического течения острого постинфекционного гломерулонефрита в условиях Новосибирской области 72
3.2 Исходы острого постинфекционного гломерулонефрита... 80
ГЛАВА 4 Характеристика состояния системы гемостаза 93
4.1 Состояние системы гемостаза в динамике острого постинфекционного гломерулонефрита 93
4.2 Динамическое изучение сосудисто - тромбоцитарного гемостаза при хроническом гломерулонефрите с учетом клинико-морфологической стадии заболевания 100
4.3 Динамика содержания оксида азота крови и мочи у больных хроническим гломерулонефритом на разных стадиях развития воспалительного процесса 109
4.4 Свертывающая система крови, антитромбины и фибрино-лиз при различной клинико-морфологической активности хронического гломерулонефрита 114
4.5 Состояние фосфолипидной активации свертывания крови.. 122
4.6 Базисные показатели гемостаза при лекарственном хроническом тубулоинтерстициальном нефрите 128
ГЛАВА 5 Патогенетическая терапия гломерулонефритов и ее влияние на систему гемостаза 134
5.1 Сравнительная оценка эффективности дипиридамола и пентоксифиллина у больных острым постинфекционным гломерулонефритом затяжного течения 134
5.2 Влияние пульс-терапии циклофосфаном на систему гемостаза у больных хроническим гломерулонефритом... 141
5.3 Воздействие гипотензивной терапии на основные клинические проявления и сосудисто-тромбоцитарную дисфункцию при хроническом гломерулонефрите 146
Заключение 160
Выводы 182
Практические рекомендации 185
Список литературы 187
- Острый гломерулонефрит: патогенез, клиническая эволюция и исходы на современном этапе
- Эволюция клинического течения острого постинфекционного гломерулонефрита в условиях Новосибирской области
- Состояние системы гемостаза в динамике острого постинфекционного гломерулонефрита
- Сравнительная оценка эффективности дипиридамола и пентоксифиллина у больных острым постинфекционным гломерулонефритом затяжного течения
Введение к работе
Актуальность темы. Увеличение числа больных хронической почечной недостаточностью ведет к значительным социальным и экономическим потерям во всем мире. Это побуждает нефрологов к поиску путей, тормозящих прогрессирование диффузных болезней почек, в том числе нефритов: хронического гломерулонефрита (ХГН) и хронического тубуло-интерстициального нефрита (ХТИН), а также заставляет разрабатывать мероприятия по своевременной диагностике и предупреждению хрониза-ции острых болезней почек, в первую очередь острого постинфекционного гломерулонефрита (ОПИГН) [64,105,106,175].
При этом отмечено, что прогноз ОПИГН становится все более неопределенным, чему способствует меняющаяся эпидемиологическая ситуация и ряд медико-социальных факторов, до настоящего времени дискутируемых [89,343,335].
За последние 10-15 лет сформировалась концепция, согласно которой механизмы возникновения, развития и прогрессирования почечных заболеваний, в частности гломерулонефритов (ГН), неоднозначны по своей природе и могут быть разделены на две группы: 1) немодифицируемые (не поддающиеся воздействию в ходе естественной эволюции заболевания) и 2) модифицируемые (потенциально обратимые). К первой группе можно отнести возраст, мужской пол, расу, врожденное уменьшение количества нефронов и генетические факторы. Вторая группа включает: активность основного заболевания (протеинурию), уменьшение числа функционирующих нефронов с развитием гипертрофии, гиперфильтрации и внутри-гломерулярной гипертензии; системную артериальную гипертензию (АГ) и увеличение активности симпатической нервной системы; метаболические нарушения, вызванные высокобелковой диетой, дислипидемией, нефроде-позицией кальция, фосфора, уратов, ряд сопутствующих состояний и заболеваний (инфекция, обструкция мочевыводящих путей, ожирение, бере-
менность, воздействие анальгетиков, нефротоксинов, табакокурение), а также расстройства гемокоагуляции, изученные в первую очередь при активных, прогностически неблагоприятных формах ГН [97, 104, 137, 147, 217, 228, 303, 331]. Таким образом, на смену инициирующей роли иммунного воспаления приходят механизмы невоспалительного прогрессирова-ния нефритов.
Большие серии клинико-экспериментальных исследований посвящены развитию нефросклероза как основы почечной недостаточности [93, 97, 138, 205, 307,330]. Анализируя механизмы формирования гломерулоскле-роза, отдельные авторы пришли к выводу, что многие черты этого процесса сходны с таковыми при развитии атеросклероза. Среди прочих факторов риска атеро- и нефросклероза отмечается роль нарушений свертываемости крови с тенденцией к гиперкоагуляции [41,216,246].
Подчеркивается, что гломерулосклероз в конечном счете является результатом взаимодействия между клетками клубочка (мезангиальными,. эпителиальными) и инфильтрирующими его тромбоцитами, нейтрофила-ми, лимфоцитами, моноцитами. Это взаимодействие опосредует высвобождение широкого спектра медиаторов, цитокинов и факторов роста (в первую очередь тромбоцитарного и трансформирующего), с действием которых связывают синтез внеклеточного матрикса и блокаду металлопротеаз, уменьшение продукции эндотелийрелаксирующего оксида азота и последующее увеличение выделения эндотелина-1 - мощного вазоконстриктора и промитогена, продуцируемого эндотелиальными клетками не только клубочка, но и канальцев [83,325,327,338,438,444].
Параллельно с изучением иммунноцитохимических и клинических аспектов прогрессирования ХГН большое внимание уделяется установлению морфологических изменений, определяющих прогноз заболевания. Выявлена очевидная связь иммунногистологического типа ХГН и темпов развития хронической почечной недостаточности [84,106,120, 204,257], а
также безусловно доказана роль тубулоинтерстициального компонента (ТРЖ) в прогрессировании ХГН [63, 65, 97, 229, 243, 454]. Наряду с этим состояние различных звеньев системы гемостаза, в первую очередь сосу-дисто-тромбоцитарного, у больных с тубулоинтерстициальными изменениями (ХТИН и ТИК при ХГН) остается практически не изученным [83, 226,351].
Таким образом, принципиально определено место гемостатических изменений в патогенезе ГН, однако участие системы гемостаза в персисти-ровании иммуннокомплексного воспаления при ОПИГН, динамика сосу-дисто-тромбоцитарных и коагуляционных сдвигов при неиммунном прогрессировании ХГН, а также воздействие основных методов патогенетического лечения (высокодозной цитостатической терапии, антигипертензив-ных препаратов, дезагрегантов) на эти процессы до конца не изучены.
Цель и задачи исследования. Оптимизация диагностики, патогенетической терапии гломерулонефритов на основе разработки единой клинико-гемостазиологической концепции прогрессирования заболевания и оценки воздействия современных методов лечения гломерулонефритов на узловые изменения в системе гемостаза.
Задачи исследования:
Изучить особенности возникновения и клиническое течение ОПИГН в Новосибирской области за последние 30 лет, оценить ближайшие и отдаленные исходы заболевания.
На основе комплекса высокочувствительных стандартизированных тестов исследовать состояние системы гемостаза в процессе развития ОПИГН и проанализировать влияние дезагрегационной терапии на основные клинико-лабораторные проявления затянувшегося ОПИГН.
Охарактеризовать базисные изменения в системе гемостаза при прогрессирующем течении ХГН с различной степенью клинико-морфологической активности и выраженности ТИК.
Выявить общие патогенетические закономерности в изменении функции сосудистого эндотелия, тромбоцитов и коагуляционной активности крови при ХТИН и ХГН.
Оценить влияние высоко дозного лечения циклофосфаном на основные показатели системы гемостаза у больных ХГН.
Проанализировать влияние стандартных схем терапии эналаприлом ма-леатом, нифедипином и атенололом на клинические проявления и сосудисто-тромбоцитарный гемостаз при ХГН.
Научная новизна. Впервые в условиях Западной Сибири изучена 30-летняя эволюция ОПИГН, на основе чего определены современные тенденции клинического течения и варианты исходов заболевания.
Комплексное динамическое исследование системы гемостаза при ГН острого и хронического течения, у больных тубулоинтерстициальным нефритом позволило впервые:
обосновать ведущую роль эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции в гемостазиологических механизмах прогрессирования гломеруло-нефритов как в период иммунновоспалительных реакций, так и на стадии невоспалительного развития болезни;
показать, что наступление клинической ремиссии ХГН не сопровождается нормализацией состояния сосудистого эндотелия и агрегацион-ной активности тромбоцитов;
выделить отличительные особенности, присущие нарушению функций сосудистого эндотелия, тромбоцитов при активном и неактивном ХГН, при присоединении ТИК;
охарактеризовать состояние фосфолипидной активации свертывания крови, содержание прокоагулянтов и антитромбинов в зависимости от клинико-морфологической стадии ХГН, ХТИН.
Проспективное наблюдение за клинико-лабораторными проявлениями активности ХГН и состоянием системы гемостаза при использовании
11 пульс-терапии циклофосфаном подтвердило высокую клиническую эффективность лечения мегадозами цитостатика; при этом впервые продемонстрирована частичная обратимость эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции и уменьшение выраженности фоновой тромбинемии.
Сравнительная оценка результатов 4-недельного лечения эналапри-лом малеатом, нифедипином, атенололом и фуросемидом показала способность антигипертензивных препаратов и их комбинаций ограниченно влиять на выраженность дисфункции сосудистого эндотелия и тромбоцитов при АГ вследствие ХГН; одновременно подтверждено эксклюзивное антипротеинурическое действие ингибитора АПФ эналаприла малеата и не доказана способность кальциевого антагониста нифедипина усиливать протеинурию при краткосрочном приеме.
Сопоставление клинико-лабораторных эффектов пентоксифиллина и дипиридамола при затянувшемся ОПИГН показало целесообразность использования пентоксифиллина у больных ГН, учитывая его позитивное влияние на экскрецию белка с мочой, гиперагрегацию тромбоцитов и отсутствие побочных реакций.
Практическая значимость работы заключается в том, что результаты исследования позволяют проследить клиническую эволюцию ОПИГН за последние 30 лет, выделить основные тенденции в изменении клинического течения заболевания, повысив тем самым адекватность диагностики и лечения. Предлагаемая схема исходов ОПИГН базируется на комплексной оценке прогностических признаков, в том числе акцентирует внимание на факторах риска скрытой хронизации ОПИГН и предикторах быстрого прогрессирования болезни. Разработана концепция об универсальном и устойчивом характере эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции и инициируемом ею протромботическом статусе при нефритах, доказаны нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза не только при обострении заболевания, но и вне клинической активности процесса, на стадии невос-
палительного прогрессирования ГН и присоединения ТИК, сформулированы принципы лабораторной диагностики эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции и тромбинемии.
Таким образом, обоснована необходимость оценки влияния лечебных программ на состояние функции сосудистого эндотелия, тромбоцитов, коагуляционную и антитромбиновую активность крови, фибринолиз, целесообразность воздействия на базисные гемостатические нарушения для предупреждения прогрессирования ГН. Показана возможность нормализации функции тромбоцитов при лечении затяжного ОПИГН пентоксифил-лином, а также позитивное влияние пульс-терапии циклофосфаном и анти-гипертензивного лечения на узловые изменения в системе гемостаза.
Основные положения, выносимые на защиту.. Г.. Эволюция клинического течения ОПИГН в Новосибирской области характеризуется усилением роли дерматогенных штаммов стрептококка, увеличением заболеваемости среди юношей и относительным преобладанием женщин в возрастной категории 20-29 лет, значительным ростом развернутых, осложненных форм болезни.
Особенности дебюта ОПИГН определяют возможные исходы: выздоровление, явный или скрытый переход в ХГН медленно прогрессирующего течения, быстропрогрессирующее развитие ГН. Факторами риска скрытой хронизации ОПИГН являются возраст после 20 лет, женский пол, связь заболевания с хроническим тонзиллитом, кожной стрептококковой инфекцией или ОРВИ, развернутая форма, осложненное, затяжное течение, фоновые аномалии почек. Выявление факторов риска скрытой хронизации требует индивидуального пересмотра сроков и методов диспансеризации.
Эндотелиально-тромбоцитарная дисфункция является ведущим фактором гемостатических нарушений при нефритах, носит универсальный характер, персистирует независимо от степени активности нефритиче-
ского процесса и выраженности ТИК, а также инициирует коагуляци-онные изменения, характеристика которых определяется типом нефрита и его стадий.
Высокодозная цитостатическая терапия эффективно влияет на клинико-лабораторные проявления активного ХГН, частично устраняет основные нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и уменьшает фоновую тромбинемию.
Антигипертензивная терапия эналаприлом малеатом, нифедипином, атенололом, фуросемидом способна позитивно воздействовать на эндо-телиально-тромбоцитарные нарушения при хроническом ГН с синдромом АГ.
Применение дезагрегантов является патогенетически обоснованным методом лечения затянувшегося ОПИГН. Антипротеинурическое действие, влияние на функцию эндотелия и тромбоцитов у пентоксифил-лина сопоставимы с таковыми у дипиридамола, при этом переносимость пентоксифиллина лучше, чем дипиридамола.
Публикации, апробация работы и практическое внедрение.
Материалы диссертации отражены в [70 научных публикациях. Результаты исследований докладывались на II съезде нефрологов России (Москва, 1999 год), Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты» (Новосибирск, 2002 год), а также на ежегодных научно-практических конференциях «Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине» (Новосибирск, 1987-2003 гг.), заседаниях научного терапевтического общества врачей г. Новосибирска. Данные, полученные в ходе настоящей работы, активно используются в работе Новосибирского областного нефрологического центра, на их основе подготовлено информационно-методическое письмо для врачей-терапевтов «Ошибки в диагностике острого гломерулонефрита». Элементы научного исследования вне-
дрены в преподавание раздела нефрологии на VI курсе лечебного факультета НГМА, при подготовке методических рекомендаций для студентов и врачей «Тубулоинтерстициальные нефриты» (Новосибирск, 1999 год).
Острый гломерулонефрит: патогенез, клиническая эволюция и исходы на современном этапе
ОГН вновь оказался в поле зрения экспериментальной и клинической нефрологии как болезнь, позволяющая проследить естественную эволюцию этиологии, трансформацию клинического течения и морфопатоге-нез острого воспаления почек, а также искать пути прогнозирования исходов [207,262,335, 390,456].
Истинная распространенность ГН неизвестна. Предполагают, что на одного пациента с диагностированным ГН приходится два случая нераспознанного заболевания [64]. Заболеваемость ОГН остается невысокой (на уровне 10 % всех форм ГН), однако выявляемость его у детей, особенно в организованных коллективах, а также у солдат срочной службы достаточно велика [95, 115]. Кроме того, на возникновение ОГН оказывают большое влияние климатические условия: если частота болезни в Ташкенте и Фрунзе составляет 0,4-0,9 на 10 тыс. населения, то в Санкт-Петербурге этот показатель равен 6,2 на 10 тыс. [89]. Наблюдается определенная тенденция к росту ОГН и в некоторых регионах [121,401].
Возникновение ОГН по-прежнему связывают со стрептококковой инфекцией, у 75% больных - стрептококковыми заболеваниями верхних дыхательных путей. После кратковременного спада в середине XX века [25, 131, 133] постстрептококковый ОГН вновь занимает основные позиции среди постинфекционных вариантов этого заболевания [18]. В основе лежат эпидемиологические тенденции: с середины 80-х годов в большинстве стран отмечен очередной рост заболеваний, ассоциированных со стрептококками серогруппы А [19]. По данным Н.И. Брико [19], ежегодно только в г. Москве диагностируется до 1 млн. больных стрептококковыми инфекциями, из них 35 тыс. человек имеют соматические осложнения, 1/5-1/6 из которых приходится на долю ОГН. Среди детей фиксируется высокое бактерионосительство стрептококка (до 15-20 %), что при определенных условиях способно реализоваться в патологию и давать прирост заболеваемости ОГН [405]. Несмотря на то, что в первую очередь увеличилась инфицированность ревматогенными и токсикогенными штаммами, ОГН как причина летальных осложнений стрептококковой инфекции, особенно у детей и лиц пожилого возраста, стоит на третьем месте после скарлатины и активного ревматизма [18]. Поэтому трудно согласиться с предположением некоторых авторов [339] об уменьшении роли стрептококка в развитии ОГН в ближайшее время.
Наряду с респираторными заболеваниями повсеместно отмечается рост кожных инфекций, в том числе стрепто- и стафилококковых, как причины ОГН у детей и взрослых [151, 262]. Дерматогенные формы ОГН (по Е.М. Тарееву, 1983) ранее носили эпидемический характер в странах с жарким климатом [237, 390]. В настоящее время ситуация изменилась: подобные формы ОГН описаны у 22,3% заболевших в Восточной Сибири [115]. Все чаще публикуются сообщения об ОГН после специфических, грамотрицательных, паразитарных инфекций, микозов [305, 391].
Роль вирусов привлекла к себе внимание в качестве этиологического фактора ОГН с середины 60-х годов XX века [389], когда широко дискутировался вопрос о роли респираторной вирусной инфекции в развитии ОГН [103, 113]. Однако в настоящее время основной интерес представляют вирусы гепатита А, В, С, вирусы герпеса (простого, Эпштейна-Бар, цитоме галовирусы) и их связь с заболеваемостью ОГН [214, 308]. Известная способность вирусов указанных групп персистировать в клетках организма хозяина может служить причиной хронизации ОГН [103]. Заслуживает внимания патология, предшествующая ОГН, так как даже в детском возрасте прогноз заболевания ухудшается при смешанной респираторной вирусно-бактериальной инфекции, носительстве HBS-антигена [123]. Отечественные нефрологи всегда подчеркивали роль переохлаждения в развитии ОГН [101]. В этом отношении поучителен как опыт Великой отечественной войны, так и анализ работы нефрологического диспансера Санкт-Петербурга: переохлаждение, как единственный этиологический фактор, зафиксирован у 4 % больных ОГН [89]. Фоновые заболевания также нередко становятся определяющим моментом в тяжести течения и исходах ОГН у взрослых, а тем более пожилых людей [2,17, 343]. У беременных женщин ОГН встречается редко, но при этом он может обусловить развитие тяжелой острой почечной недостаточности [236]. Новым направлением в изучении этиологии ОГН является развитие данной патологии в пересаженной почке [259]. Авторы описали морфови -русологически подтвержденный случай цитомегаловирусного ОГН у пациента с почечным аллотрансплантантом, у которого удалось купировать кишечную и ренальную симптоматику противовирусным лечением. Многообразие этиологических факторов не исключает общности патогенетических механизмов. Заслуженное внимание при ОГН уделяется взаимодействию макро- и микроорганизмов, клеточным кооперациям, ци-токиновым реакциям и апоптозу. Большое значение придается генетической предрасположенности [340]. Показана ассоциативная связь заболевания ОГН с антигенами основного комплекса гистосовместимости А26, В5-40, А2-В18, А9-В40, разработаны подходы к индивидуальному прогнозированию исходов ОГН с учетом распределения HLA-антигенов [61]. Как пусковой фактор в генезе ОГН рассматриваются: 1) перекрестно реагирующие антигены стрептококка и почечных гломерул; 2) стрептокиназа, аллельные варианты которой образуют комплексы с плазминогеном, трансформируют его в плазмин, что способствует активации и депозиции комплемента, деградации экстрацеллюлярного матрикса и формированию воспаления; 3) полипотентная цистеиновая протеаза (пирогенный экзотоксин В), связывающая плазмин и ламинин, расщепляющий фибронектин и витронек-тин хозяина; 4) повышенная концентрация оксидантов; 5) иммуноглобулиновые Fc- рецепторы стрептококка, относящиеся к семейству М-белков вирулентности, неиммунно связывающие IgG и инициирующие воспалительный каскад. Значение перечисленных факторов как первичного звена патогенеза ОГН, дискутируется, но вклад каждого из них в механизмы развития болезни очевиден [112].
Эволюция клинического течения острого постинфекционного гломерулонефрита в условиях Новосибирской области
Прослеживающаяся в литературе тенденция к изменению клинического течения ОПИГН, а также указания на региональные особенности ОПИГН послужили основанием для разработки клинической характеристики заболевания в Новосибирской области за последние 30 лет. В открытом рандомизированном исследовании сформированы две группы: в 1-ю вошел 131 пациент с ОПИГН, диагностированным в 1971-1984 годах, во 2-ю - 177 заболевших в 1987-1999 годах. Ежегодная специализация по поводу ОПИГН колебалась от 1,2 до 8,1% всех стационарных случаев ГН и не имела каких-либо закономерностей в течение указанного периода времени.
Как видно из таблицы 2, на протяжении всего периода изучения среди больных ОПИГН преобладали мужчины: 69,5 и 60,5 % в 1 и 2-й группах соответственно (Р 0,05). Наиболее уязвимой для ОПИГН была и остается возрастная группа от 15 до 19 лет, составившая в ранний период наблюдения 33,6 % и 45,8 % в 90-ые годы (Р 0,05). Именно в этой возрастной категории заболеваемость мужчин стала достоверно выше, чем женщин. В последующие десятилетия жизни половые различия среди болеющих ОПИГН колеблются, но выявляется следующая тенденция: в первый анализируемый период число женщин 20-29 лет максимально и почти в 2 раза превышает количество заболевших мужчин того же возраста. Во 2-й группе пик выявляемое «женского» ОПИГН также приходится на 20-29 летних и при этом разница с мужчинами еще более ощутима (31,5% против 8,4%, р 0,05). Группа мужчин 20-29 лет обращает на себя внимание при анализе по «вертикали», так как уменьшение количества пациентов данного возраста в последние годы создает феномен «провала» среди больных 2-й группы и в 3 раза меньше соответствующей подгруппы первого этапа наблюдения. Сокращение числа мужчин третьего десятилетия жизни среди больных ОПИГН сочетается с повышенной заболеваемостью женщин этого же возраста. Не исключено влияние демографических и социальных факторов на выявляемость и статистические показатели по обращаемости, т. к. в организованных коллективах, в том числе среди военнослужащих распространенность ОПИГН у 20-29-летних мужчин не снижается [115,121]. Далее число больных как в 1, так и во 2-й группе уменьшается от десятилетия к десятилетию и пациенты 50 лет и старше - самая малочисленная категория среди заболевших ОГН, причем с конца 80-х и до настоящего времени их количество сократилось вдвое.
Этиологическая характеристика ОПИГН отражена в табл. 3. Сопоставление данных, приведенных в таблице, позволяет говорить о сохранении ведущей роли бактериальной, стрептококковой инфекции в возникновении заболевания (от 40,5 до 40,1% больных). Среди стрептококковых причин ОПИГН многократно (с 1,9 до 19,2%) увеличилась группа пиодермии, являющихся, как правило, осложнением чесотки. Немаловажным фактором в возникновении ГН острого течения в условиях Сибири было и остается переохлаждение (практически у каждого пятого госпитализированного). В то же время, несмотря на ежегодные эпидемии гриппа, широкое распространение спорадических случаев острых вирусных заболеваний респираторного тракта (ОРВИ) их доля как этиологических факторов ОПИГН не только не растет, но даже несколько снижается (с 41,2% до 32,8%). Роль других очагов инфекции (острые отиты, гаймориты, бронхиты, пневмонии) невелика, их число не превышает 7,3%.
Распределение больных по вариантам клинического течения [88,101] показало, что в настоящее время диагностируются две формы ОПИГН: развернутая (65 % случаев) и малосимптомная (35%). Ранее [59] нам удавалось выделить нефротический вариант ОПИГН у 10,7% больных, развернутая форма встречалась реже, чем в последние годы (38,9%, р 0,05), а в половине случаев подтверждался малосимптомный ОПИГН (50,4%, р 0,05). Изменения коснулись и симптоматики каждой формы ОПИГН (табл. 4). До середины 80-х годов развернутая форма ОПИГН диагностировалась в 3 раза чаще у мужчин, причем более трети больных были моложе 19 лет. Именно развернутый вариант заболевания развивался после переохлаждений (16 из 22 человек), доля других этиологических факторов была значительной и почти равной. Одним из ярких проявлений этой формы ОПИГН были отеки: у 45,1% больных выраженные, у 54,9% - умеренные. АГ в подавляющем большинстве случаев соответствовала умеренной, и только у 5 человек диастолическое АД превышало 110 мм рт.ст. Мочевые изменения у половины больных характеризовались макрогематурией и протеинурией (в 7,8% до 3 г/сут.).
Состояние системы гемостаза в динамике острого постинфекционного гломерулонефрита
Оказалось, что пол достоверно предопределяет хронизацию ОПИГН у женщин в случаях последующего медленного прогрессирования ХГН, так как из всех заболевших женщин 65,6% вошли во 2-ю группу исходов. В этой же группе было сосредоточено абсолютное большинство больных в возрасте после 20 лет, вплоть до 100% пациентов 50 лет и старше. Юношеский возраст (до 19 лет) доминировал в группе выздоровления от ОПИГН (61,5% всех больных этой возрастной категории).
Распределение заболеваний, предшествующих острому иммуноком-плексному воспалению почек, выявило отчетливую тенденцию к выздоровлению от ОПИГН, связанного с ангиной, т. к. 51,7% всех случаев ГН после острого тонзиллита вошло в эту группу исходов. Остальные этиологические факторы с максимальной частотой проявились в наиболее многочисленной 2-ой группе и «лидером» явилась стрептодермия (78,6%, р 0,05).
Клиническая форма определенно влияла на прогноз при подтверждении ОНС или НС в дебюте ОПИГН. Развернутый вариант заболевания чаще предопределял хронизацию с доброкачественным течением, а нефро-тический - быстропрогрессирующий тип ГН в исходе острого процесса. Малосимптомный ОПИГН характеризуется меньшей определенностью прогноза: 43,2% больных составили группу выздоровления, а 56,8% распределились по трем типам хронизации в зависимости от общего числа больных в группе.
Аналогичная тенденция коснулась других характеристик ОПИГН: частота осложнений, затяжного течения и сопутствующих заболеваний безусловно преобладала во 2-й группе по сравнению как с 1, так с 3-й и 4-й группами отдаленных исходов ОПИГН..
Суммируя результаты проведенного анализа необходимо подчеркнуть, что вероятность выздоровления просматривается, по нашим данным, у мужчин в возрасте до 19 лет, прежде всего с малосимптомным течением ОПИГН, анамнестически связанным с ангиной, при малой склонности к осложнениям острого периода, в первую очередь ОПН, затяжному течению, а также редко отягощенного сопутствующей патологией. Важно обратить внимание на сходные закономерности в распределении основных признаков ОПИГН в группах больных с явной и скрытой хронизацией. Это касается преобладания женщин, пациентов более старшего возраста, спектра предшествующей патологии в виде хронического тонзиллита и ОРВИ, дебюта болезни с ОНС, частоты ОПН и сопутствующих почечных аномалий. В то же время наиболее неблагоприятное течение ОПИГН с трансформацией в быстропрогрессирующий ГН характеризовалось преимущественной заболеваемостью мужчин, но после 19 лет, вирусной этиологией болезни, максимально частой связью с НС, значительной частотой ОПН и сопутствующих болезней, в первую очередь инфекции мочевыводящих путей.
Резюме. Таким образом, прослеживаются принципиальные различия как между больными ОПИГН с последующим выздоровлением или хронизацией ГН, так и среди больных ХГН в исходе острого процесса. Эти раз личия касаются возраста, пола, этиологии, клинических проявлений ОПИГН, а также осложнений и сопутствующей патологии. Выявленные особенности дебюта заболевания, а также отличия в последующем течении ГН подтверждают правомочность рассмотренной градации исходов ОПИГН и прогностическую чувствительность использованных признаков.
Исследование системы гемостаза при ОПИГН имеет значение не только в плане изучения особенностей патогенеза заболевания, но и в силу первичности возникающих изменений у лиц молодого возраста, без сопутствующей патологии, влияющей на гемостазиологический статус. Определение базисных показателей свертывания крови в различные временные интервалы заболевания ОПИГН (дебют, развернутая стадия, затяжное течение) может служить отправной точкой (первичной моделью) в изучении состояния гемостаза как фактора прогрессирования ГН. Кроме того, динамическое наблюдение за системой гемостаза помогает в определении инициирующего звена и определяет направление терапевтического воздействия при затяжных формах ОПИГН.Как видно из таблицы 7, начальные проявления ОПИГН характеризовались усилением внутрисосудистой агрегации при нормальном количестве тромбоцитов крови, активизацией коагулирующей способности крови (сокращение АПТВ и ТТ при недостоверном приросте протромбинового индекса), а также значимым повышением количества растворимого фибриногена (по данным ОФТ) и продуктов ранней и поздней деградации фибрина/фибриногена в плазме. Антитромбиновый резерв крови в дебюте заболевания был достаточен, так как уровень основного антитромбина -AT III не снижался.
Разгар болезни (табл. 8) при всех вариантах течения сопровождался гиперагрегацией и выраженной активацией кровяных пластинок с массивным выделением в плазму антигепаринового фактора (уровень ПФ 4 превысил норму в 20 раз). Содержание ФВ на этой стадии ОПИГН также оказалось повышенным в 3 раза. Обследованная группа характеризовалась ускоренным начальным тромбинообразованием (параметры Аг и ИОТ в АКТ). Уровни МА в АКТ и АПТВ свидетельствовали о фазности процесса коагуляции - наряду с усилением свертывания у ряда больных отмечены гипокоагуляционные сдвиги во внутреннем и внешнем (протромбиновом) механизмах.
Развернутой стадии ОПИГН были присущи гиперфибриногенемия, избыток РФМК и продуктов деградации фибриногена/фибрина в крови, плазме и сыворотке. В отличие от начала заболевания, на 2-3 месяце болезни наблюдался отчётливый дефицит AT III, максимально выраженный у пациентов со значительной мочевой экскрецией белка (3,2±0,6 г/сут.) при ОНС и НС (г=-0,88, р 0,02). Клиническим вариантам ОПИГН были присущи некоторые особенности гемостатических нарушений (табл. 9). Так, прогностически наиболее неблагоприятное течение с НС сопровождалось гипокоагуляцией потребления, достоверным снижением числа тромбоцитов крови и резкой активацией пластинок в циркуляции.
Сравнительная оценка эффективности дипиридамола и пентоксифиллина у больных острым постинфекционным гломерулонефритом затяжного течения
Спонтанная эволюция ОПИГН в течение месяца наблюдения была менее благоприятной, чем на фоне лечения дезагрегантами. Несмотря на то, что по понятным причинам в группу без лечения были включены больные с исходно более низкими показателями суточной потери белка и гематурии, к концу месячного наблюдения динамика мочевых изменений отсутствовала (табл. 28). Стабильно нарушенной оставалась агрегационная функция тромбоцитов (табл. 30). Стимуляция АДФ вызывала интенсивное образование агрегатов и нарушение светопроводимости в богатой тромбоцитами плазме больных как в начале (92,4±4,5%), так и на 2-3-й неделях наблюдения (88,9±2,7 и 90,1±3,9%, р 0,05).
Сравнивая результаты лечения в 1 и 2-й группах, необходимо отметить, что по влиянию на протеинурию и выраженности дезагрегационного действия эффекты дипиридамола и пентоксифиллина оказались сопоставимыми. В то же время динамика гематурии на фоне терапии дипиридамо-лом была более отчетливой, так как средние показатели её через месяц приема препарата достоверно отличались от исходных цифр, чего не произошло при приеме пентоксифиллина. При этом интенсивность гематурии и в этой группе больных несколько уменьшилась. Наряду с этим переносимость дипиридамола в необходимых дозах (не менее 150 мг/сут.) была недостаточной у 22,7% больных, что проявлялось синдромом «обкрадывания» в виде мигреней даже у лиц молодого возраста и потребовало замены на пентоксифиллин через 1-2 дня от начала лечения.
Таким образом, дезагреганты дипиридамол и пентоксифиллин положительно влияют на затяжное лечение ОПИГН в первый месяц лечения.
Это выражается в антипротеинурическом действии обоих препаратов и отчетливой способности дипиридамола контролировать гематурию. Воздействие пентоксифиллина на эритроцитурию слабее, чем у дипиридамола. Антиагрегантные эффекты дипиридамола и пентоксифиллина сопоставимы и проявляются со второй недели приема препаратов. Через 3 недели лечения как на фоне дипиридамола, так и при использовании пентоксифиллина стойко подавляется гиперагрегация и активация тромбоцитов. Переносимость пентоксифиллина лучше, поскольку в отличие от дипиридамола ни в одном случае не наблюдалось синдрома «обкрадывания», свойственного дипиридамолу
Агрессивное патогенетическое лечение активного ХГН проведено 36 больным (табл. 31). Лечение предусматривало ежемесячное внутривенное введение ЦФА из расчета 20 мг/кг массы больного на фоне ежедневного приема преднизолона в суточной дозе 0,5 мг/кг и продолжалось от 6 до 12 месяцев в зависимости от получаемого результата. Эффективность терапии оценивалась не ранее, чем через 6 месяцев. Критерии эффективности определялись согласно рекомендациям F. Shena и J. Cameron (1988).
По окончании лечения сформировано 3 группы: 1-я — (8 больных, 22,2%), характеризовалась наступлением ремиссии, то есть в 7 случаях при исходном НС удалось добиться снижения протеинурии (менее 3 г/сут.), повышения альбуминемии до 35 г/л и более, восстановления или сохранения нормальной функции почек; а у 1 больного с МС протеинурия к концу лечения была менее 1 г/сут.; 2-я - группа улучшения (14 больных или 38,9%), в которой течение ГН отличалось уменьшением признаков НС при нормальной функции почек или исчезновением НС, но в случаях стабильно протекающей почечной недостаточности; 3-я группа - без улучшения (14 больных, 38,9%), так как персистировали НС и почечная недостаточность. .
Данные, приведенные в таблице 31, показывают, что худшие результаты ПТ ЦФА в 3-й группе ассоциировались с достоверно большим возрастом пациентов (47,9±4,4 против 37,2±4,6 в группе с улучшением и 35,8±7,5 у больных, перешедших в стадию ремиссии), а также с высокой частотой АГ (78,6% по сравнению с 28,6 % при улучшении течения ХГН, р 0,05).
Клинические характеристики, влияющие на эффективность лечения, имеют явную корреляцию с морфологическими данными (табл. 32). Из таблицы следует, что ответ на ПТ ЦФА можно ожидать прежде всего при МПГН (61,9% больных с улучшением или ремиссией и только 28,6% без улучшения в течении ХГН, р 0,05). Среди пациентов, не ответивших на ПТ ЦФА, был высок процент ФСГС и ДФГН (третья часть группы, тогда как при других результатах лечения ДФГН не наблюдался) и максимальная частота развития ТИК (92,9%).
Положительная клиническая динамика сопровождалась сходными по большинству позиций изменениями в системе гемостаза (табл. 33). В процессе лечения в 1 и 2-й группах нормализовалось изначально уменьшенное количество тромбоцитов, уменьшилась гиперагрегация пластинок и значимо снизилась активность ФВ в кровотоке. Наступление ремиссии или улучшения в результате ПТ ЦФА характеризовалось ослаблением тромби-немии, что подтверждается повышением АПТВ до нормальных значений и достоверным снижением РФМК, уровень которых в 1,5-2 раза отличается от здоровых доноров. Наряду с этим содержание фибриногена нормализовалось только в 1-й группе, тогда как у больных 2-й группы оно значимо уменьшилось, но имело отличие от нормативных значений.
![Клинико-эпидемиологическая ситуация гипертонической болезни в Ростовской обл. Дифференцированные подходы к лечению [Электронный ресурс]](/i/i/4453/202660.png "Клинико-эпидемиологическая ситуация гипертонической болезни в Ростовской обл. Дифференцированные подходы к лечению [Электронный ресурс] Плескачев Сергей Аркадьевич")
