Введение к работе
Актуальность темы. Проблема желчнокаменной болезни сохраняет свою актуальность до настоящего времени как в теоретическом, так и в практическом отношении. Это заболевание охватывает наиболее работоспособную часть населения, имеет отчетливую тенденцию к распространению, возникновению в молодом и детском возрасте (Куpилович С.А. и др., 2000; Ильченко А.А., 2006; Иванченкова Р.А., 2006; Ткачева О.Н., 2007; Лазебник Л.Б., 2007, Kono S., et al, 1988, 1992;). Основные методы лечения ЖКБ – холецистэктомия и экстракорпоральная литотрипсия - в ряде случаев не предотвращают рецидивов камнеобразования, приводят к нарушению процессов пищеварения и не решают проблем, связанных с патогенетическими факторами ЖКБ, в частности, вызванных нарушениями метаболизма холестерина (Петухов В.А., Савельев В.В., 2004, Ильченко А.А., 2006).
В индустриально развитых странах и в России, в том числе, холестериновые камни составляют 70–90% от всех выявляемых желчных конкрементов (Acalovschi M., 1988; Ивашкин В.Т., 2002). Несмотря на большое число отечественных и зарубежных исследований, посвященных проблеме холестеринового холелитиаза, многие аспекты патогенеза, диагностики и профилактики остаются до конца неизученными (Максимов В.А., 1998, Шерлок Ш, Дули Дж., 2001).
Данные о влиянии гиперхолестеринемии и дислипидемии на процесс камнеобразования и о вкладе этих факторов риска в развитие холелитиаза противоречивы (Ahlberg J. et al., 1980; Mittal B. Mittal RD., 2002; Pundir CS et al., 2002). Недостаточно освещены вопросы, касающиеся клинических особенностей течения, профилактики и лечения желчнокаменной болезни у больных с атерогенными сдвигами крови. Повышение активности фермента эндогенного синтеза ХС в гепатоците ГМГ-КоА-редуктазы (Hmgcr) и снижение активности фермента окисления ХС в желчные кислоты (7-холестерол-гидроксилазы), играющих важную роль в поддержании гиперхолестеринемических и дисхолических состояний при холелитиазе, определяют целесообразность проведения гипохолестеринемической терапии, направленной на первичную и вторичную профилактику камнеобразования (Петухов В. А., 2002, Онищенко А.В., 2006). Вопрос о клинической эффективности статинов и фибратов у данной категории больных остается открытым. Это связано с тем, что они могут способствовать повышению литогенности желчи и оказывать токсическое влияние на печень (Williams D.H., 1995, Russel D.W., 2000, Salonen J.T., 2003). Отдельное интересное направление в лечении гиперхолестеринемий – стимуляция синтеза желчных кислот (то есть усиление эвакуации холестерина из печени через кишечник). В этой связи актуален поиск гепатопротективных препаратов, действие которых направлено не на снижение синтеза холестерина, а на ускорение его катаболизма путем индукции фермента 7-ХС-гидроксилазы (Izzat NN, Deshazer ME, Loose–Mitchell SL, 2000 г.)
Органопрепараты энтеросан и гепатосан хорошо зарекомендовали себя в гастроэнтерологической практике [Тарасов К.М.., 2001, Гладских Л.В., Штукарева М.Ю., 2002; Минушкин О.Н., Елизаветина Г.А., 2002; Ардатская М.Д., 2003; Бунтин Д.В., 2003; Голофеевский В.Ю, 2006, Максимов В.А., 2006, Ильченко А.А., 2007]. Мы полагаем, что гепато- и энтеропротективные действия этих препаратов могут способствовать адекватной регуляции метаболизма холестерина в организме.
Изучение клинических, лабораторных и инструментальных особенностей ЖКБ, ассоциированной с гиперхолестеринемией, и эффективности препаратов гепатосан и энтеросан у данной категории больных может способствовать улучшению диагностики заболевания на физико-химической стадии, терапии больных и профилактике камнеобразования.
Цель работы: изучить особенности клинического течения и метаболизма холестерина у больных с желчнокаменной болезнью на фоне гиперхолестеринемии; оценить значение органопрепаратов для профилактики литогенеза.
Задачи исследования:
1. Выявить особенности клинического течения желчнокаменной болезни у больных с нарушениями метаболизма холестерина.
2. Оценить состояние органов желчевыводящей системы и желчного пузыря, а также физические свойства желчи у больных желчнокаменной болезнью на фоне гиперхолестеринемии по данным ультразвукового исследования.
3. Исследовать биохимический состав желчи и определить степень билиарной недостаточности у больных ЖКБ с нормальным и высоким уровнем холестерина крови.
4. Оценить функциональное состояние кишечной микробиоты по содержанию короткоцепочечных жирных кислот в кале, а также значимость данных метаболитов в сыворотке крови у больных желчнокаменной болезнью при гиперхолестеринемии.
5. Изучить влияние препаратов гепатосан и энтеросан на желчесекреторную, желчевыделительную системы и функциональное состояние кишечной микробиоты у больных с холелитиазом.
6. Определить влияние гепатосана и энтеросана на показатели липидного спектра сыворотки крови больных желчнокаменной болезнью
7. Провести сравнительный анализ эффективности органопрепаратов и производных урсодезоксихолевой кислоты на клиническую картину и функциональное состояние органов гепатобилиарной системы, состав и свойства желчи, липидный спектр сыворотки крови и энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот на фоне гиперхолестеринемии у больных с желчнокаменной болезнью.
8. Изучить в условиях экспериментальной гиперхолестеринемии у животных
– состояние систем синтеза холестерина путем исследования экспрессии гена ГМГ-КоА-редуктазы;
– интенсивность катаболизма холестерина путем определения активности 7-a-холестерол-гидроксилазы;
– воздействие ряда лекарственных средств, включая органопрепараты, на скорость метаболизма холестерина.
9. Предложить план углубленного обследования больных желчнокаменной болезнью на ранней стадии с целью выявления сопутствующих нарушений холестеринового обмена, подбора рациональной терапии и своевременной профилактики литогенеза.
Научная новизна исследования
Впервые проведено комплексное обследование больных желчнокаменной болезнью c I и II стадией с учетом различного уровня холестерина сыворотки крови.
У больных ЖКБ, протекающей на фоне гиперхолестеринемии выявлены особенности клинического течения, выражающиеся в более раннем литогенезе, увеличении частоты камнеобразования у мужчин и увеличении числа мужчин со второй стадией заболевания, имеющих повышенный индекс массы тела.
У больных ЖКБ с гиперхолестеринемией установлены большая распространенность жирового гепатоза, холестероза желчного пузыря, билиарного сладжа в виде замазкообразной и эхонеоднородной желчи, повышение литогенности желчи и степени билиарной недостаточности по сравнению с больными без нарушений липидного профиля сыворотки крови.
Впервые показаны характерные изменения содержания и качественного состава короткоцепочечных жирных кислот в кале и сыворотке крови у больных желчнокаменной болезнью с различным уровнем сывороточного холестерина, имеющие диагностическое и прогностическое значение. На основании этого разработаны патогенетически обоснованные показания для проведения дифференцированной терапии заболевания.
Впервые доказано, что прием энтеросана и гепатосана приводит к улучшению состояния желчесекретирующей функции печени, моторики желчного пузыря и восстановлению кишечного микробиоценоза, а также сопровождается гипохолестеринемическим и гиполипидемическим эффектами у больных желчнокаменной болезнью.
Впервые на модели экспериментальной гиперхолестеринемии у животных уточнен механизм действия энтеросана и гепатосана, заключающийся в стимулирующем влиянии на активность фермента 7-альфа- холестерол гидроксилазы с максимальным эффектом гепатосана.
Практическая значимость работы
Уточнены клинические, лабораторные и инструментальные особенности течения желчнокаменной болезни, протекающей на фоне гиперхолестеринемии, которые следует учитывать в клинической практике с целью рационального подхода к обследованию, лечению и профилактике камнеобразования.
Доказана возможность исследования метаболитов кишечной флоры (в частности, КЖК) в кале и сыворотке крови для ранней диагностики, уточнения прогноза холелитиаза, ассоциированного с гиперхолестеринемией и оценки эффективности проводимого лечения и дифференцированного подбора терапии.
Показана целесообразность применения энтеросана и гепатосана для восстановления внешнесекреторной функции печени и химизма желчи, улучшения моторной функции желчного пузыря и нормализации кишечного микробиоценоза у больных желчнокаменной болезнью.
На основании выявленного гиполипидемического и гипохолестеринемического действия органопрепаратов расширены показания к их применению для коррекции нарушений метаболизма холестерина у больных ЖКБ.
Внедрение результатов работы в практику
Разработанные критерии диагностики и лечение больных ЖКБ с применением органопрепаратов внедрены в практику лечебных учреждений г.Уфы на базе Клиники БГМУ, РКБ №1 им. Куватова, ГКБ № 13 и ГКБ № 21 г. Уфы.
Теоретические и практические рекомендации по материалам диссертации включены в программу обучения врачей терапевтов, врачей общей практики, гастроэнтерологов на кафедре терапии ИПО БГМУ в рамках циклов усовершенствования врачей и используются в учебных программах на кафедре госпитальной терапии №1 на учебных занятиях, посвященных изучению ЖКБ, и .при чтении лекций студентам 5–6 курсов БГМУ..
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Особенности течения желчнокаменной болезни, протекающей с гиперхолестеринемией, проявляются формированием конкрементов в более молодом возрасте у лиц обоего пола, увеличением частоты камнеобразования у мужчин и преобладанием лиц с повышенным индексом массы тела среди мужчин со II стадией заболевания.
2. По данным ультразвукового исследования у больных ЖКБ с гиперхолестеринемией чаще встречаются холестероз желчного пузыря, билиарный сладж в виде замазкообразной и эхонеоднородной желчи, жировой гепатоз, сниженная сократительная способность желчного пузыря по сравнению с больными с нормальным липидным спектром крови.
3. Желчнокаменная болезнь у больных с гиперхолестеринемией отличается более высоким литогенным потенциалом желчи и глубокой степенью билиарной недостаточности.
4. Качественные и количественные сдвиги кишечной микрофлоры при холестериновом холелитиазе, более выраженные у пациентов с гиперхолестеринемией, проявляются преобладанием дисбиоза 2-ой и 3-ей степени и более выраженными характерными изменениями содержания и профиля короткоцепочечных жирных кислот в кале и в сыворотке крови.
5. Применение гепатосана и энтеросана у пациентов с ЖКБ приводит к улучшению функционального состояния желчесекреторной и желчевыводящей систем в виде повышения сократительной функции желчного пузыря, снижения литогенности желчи, полного или частичного регресса сладжа и уменьшения степени билиарной недостаточности. Наибольшим нормализующим действием на качественный состав кишечной микробиоты, ее метаболическую активность, а также на энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот обладает комбинированное назначение гепатосана и энтеросана, превышающее по указанным эффектам препараты урсодезоксихолевой кислоты. На основании изучения метаболитов в различных биологических субстратах разработаны дифференцированные показания для назначения энтеросана и гепатосана.
6. Применение гепатосана и энтеросана у больных ЖКБ, сопряженной с гиперхолестеринемией, сопровождается гипохолестеринемическим и гиполипидемическим эффектами, наиболее выраженными при приёме гепатосана, обладающего стимулирующим влиянием на активность микросомального фермента желчегенеза.
7. В комплексную терапию больных ЖКБ I и II стадии с целью профилактики литогенеза целесообразно включать гепатосан и энтеросан, эффективность которых сопоставима с препаратами желчных кислот, а по гипохолестеринемическому и гиполипидемическому эффектам превосходит их.
Материалы диссертации доложены и представлены на Международных симпозиумах Славяно-Балтийский научный форум «Санкт-Петербург – Гастро-2005, 2006», XXII–XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2005–2007, 49 конференции Американской Ассоциации клинической химии, Сан-Диего, 2007 г. По материалам диссертации сделано 6 докладов.
Апробация диссертации состоялась 10 сентября 2007 года на межкафедральном совещании БГМУ с представителями кафедр: терапии и общеврачебной практики ИПО, факультетской терапии, пропедевтики внутренних болезней, клинической фармакологии, терапии ИПО, лабораторной диагностики ИПО, Центральной научно-исследовательской лаборатории БГМУ, а также с представителями Института генетики УНЦ РАН.
Публикации. По теме диссертации опубликованы 30 научных работ. Разработан 1 патент РФ на изобретение, 3 методические рекомендации.
Структура и объём диссертации. Диссертация состоит их введения, 5 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Материалы изложены на 273 страницах, представлены в 29 таблицах, иллюстрированы 47 рисунками. Список литературы содержит 216 отечественных и 182 зарубежных источника.
