Введение к работе
Актуальность работы. Известно, что адаптация к физической нагрузке обладает прямыми и перекрестными защитными эффектами, то есть способна увеличить не только физическую работоспособность организма, но и его устойчивость к различным повреждающим воздействиям. Применительно к сердцу доказано, что такая адаптация приводит к существенному повышению устойчивости органа к ишемнческим, реперфузионным (Bersohn et al., 1978), и стрессорным повреждениям (Меерсон, Малышев 1985). Кардиопротекторные эффекты адаптации могут обеспечиваться двумя основными механизмами: первый с помощью ограничения стресс-реакции и ее повреждающего действия и второй за счет повышения эффективности локальных цитопротекторных систем. Ограничение стресс-реакции может происходить за счет активации стресс-лпмнтнрующих систем организма, таких как ГАМК, серотонин и опионд-ергическпх систем и антиоксидантної! системы и системы простагландинов. В частности было показано, что адаптация к физической нагрузке вызывает активацию серотонин - и опиоид-ергическнх систем (Орлова и др., 1988; Soares et al., 1994). Вместе с тем активность стресс-лнмитирующнх систем и локальных цитопротекторных механизмов при адаптации к физической нагрузке изучена недостаточно. В соответствии с этим наша работа была направлена на оценку выраженности стресс-реакцпн у адаптированных к физической нагрузке животных и активность стресс-лпмитнрующеіі системы простагландинов в крови.
Адаптационное повышение эффективности локальных цитопротекторных
механизмов может реализоваться за счет структурных изменений в самих
кардноцнтах: увеличения количества митохондрии, объема
саркоплазматического ретнкулума, эффективности работы ионного транспорта (Меерсон, Пшешшкова, 1988).
Принципиально важную роль в этом механизме могут играть цитопротскторные белки теплового шока HSP70, в 1988 году Currie et al. (1988) показали, что вызванное тепловым шоком локальное накопление стресс белков из семейства HSP70 в миокарде коррелирует с увеличением устойчивости сердца к ишемнческим и реперфрионны.м повреждениям. В нашей лаборатории было также установлено, что накопление HSP72 в сердце, вызванное адаптацией к стрессу, сопровождается увеличением устойчивости изолированного сердца к широкому спектру повреждающих факторов (Меерсон. Малышев 1993).
Исследования последних лет показали, что адаптация к физической нагрузке вызывает повышение резистентности организма к нарушениям сердечнососудистой системы при эмоциональном стрессе, а также при ишемических и реперфузионных повреждениях (Меерсон, Сауля, 1986: Bersohn et al., 1978: Billman et al., 1984; Меерсон, Малышев B.B.,1985; Орлова и др., 1988; Лишманов и др., 1992: Меерсон, Пшенникова, 1988).
Было также продемонстрировано, что подобные защитные эффекты формируются не только за счет ненро-эндокринной регуляции, глубокие изменения которой развиваются в процессе адаптации, но также за счет локальных механизмов, реализующихся в самом сердце (Меерсон, Капелько, 1974; Меерсон, Сауля. 1984; Bowles et al., 1994). Известно, что одна из главных эндогенных систем защиты сердца связана со стресс-белками HSP70. Вместе с тем, роль HSP70 при физической нагрузке
-2-до недавнего времени была почти неизученной. Единичные исследовани проведенные в последние годы показали, что увеличение HSP72 в миокар, после трехдневного курса бега на тредмнлле сопровождалось улучшение постишемического восстановления сократительной функции сердца (Locke eta 1995). Этот результат относится к эффектам аварийной срочной стаді адаптации при беге на тредбане, которая сопровождается значнтельш гипертермией (Locke et al., 1990).
Однако, при долговременной адаптации к физическим нагрузкам, ро локальной системы HSP70 в защите сердца не изучалась. В целом, в пробле: защиты сердца при долговременной адаптации к физическим нагрузка оставались невыясненными следующие вопросы:
Во-первых, за счет каких механизмов адаптация к физическим нагрузк; может ограничивать чрезмерную стресс-реакцию и каковы изменения в одной главных систем защиты, связанной с простагландинами.
Во-вторых,, насколько значимы локальные механизмы защиты п; долговременной адаптации к плаванию, насколько широк спектр этих защитні эффектов и каковы сезонные особенности формирования локальні механизмов.
В-третьих, какова роль HSP70 в развігпш локального карднопротекторно эффекта при адаптации.
В-четвертых, каковы возможности влияния на синтез HSP70 для повышен эффективности защитных эффектов адаптации.
Цель настоящего исследования состояла в том. чтобы изучить влияй адаптации к физическим нагрузкам на выраженность стресс-реакции содержание протекторных простагландшюв в нормальных условиях и пос стрсссорного воздействия влияние; адаптации к физической нагрузке устойчивость изолированного сердца к широкому спектру повреждают факторов; сопоставігть изменение содержания белков теплового шока миокарда при адаптации с изменением устойчивости изолированного сердца также исследовать возможность использования модуляторов синтеза белк теплового шока для увеличения выносливости животных и повышен устойчивости сердца к повреждающим факторам.
В рамках этой общей цели решались следующие конкретные задачи:
1. Изучить влияние адаптации к физическим нагрузкам на выраженность стре
реакции по содержанию кортизола, инсулина, а также на содержав
протекторных простагландинов Е2 и 12 в сыворотке крови в покое и по(
стрессорного воздействия;
-
Оценить влияние адаптации к физической нагрузке на устойчиво< изолированного сердца к ишемии. реперфузни, гипертермии кардиотоксическим концентрациям кальция и адреналина;
-
Изучить сезонные особенности адаптационного повышения устойчивое изолированного сердца к ишемии, реперфрии и токсическим дозам кальция;
4. Оценить динамику развития устойчивости изолированного сердца
ишемическому и реперфузионному повреждению в процессе долговремень
адаптации.
5. Оценить динамику содержания HSP72 в цитоплазме миокарда в проце
адаптации и сопоставить динамику развития кардиопротекторного эффект;
накопления HSP72 при адаптации к физическим нагрузкам.
6. Изучить влияние; адаптогена АДАЛТ на синтез HSP72 и разви'
выносливости при адаптации к физическим нагрузкам.
-3-7.Изучить влияние модулятора синтеза HSP72 кверцетина на развитие устойчивости изолированного сердца к ишемии и реперфузии в процессе адаптации к физической нагрузке.
Научная новизна. Показано, что стресс вызывал у адаптированных крыс в 2 раза меньшую стресс-реакцию по показателям содержания кортикостерона и по соотношению содержания кортнкостерон/инсулин. В основе антистрессорного действия адаптации к физическим нагрузкам может лежать, доказанное в работе, увеличение концентрации протекторных простагландинов группы Е2 и 12.
Показано, что адаптация организма к долговременной физической нагрузке обладает прямым карднопротекторным действием: адаптация практически полностью предупредила развитие контрактуры при тотальной ишемии, в 6 раз снизила депрессию амплитуды сокращения сердца, в 3,8 раза уменьшила длительность аритмии и существенно ограничила выход ферментов в перфузат изолированного сердца при реперфузии. При гипертермическом воздействии на изолированное сердце адаптация в 3,2 раза уменьшила контрактуру и в 2,3 раза увеличила амплитуду сокращения сердца. При действии токсической концентрации кальция адаптация в 3 раза снизила развитие контрактуры. При действии токсической дозы адреналина такая адаптация в 1,5 раза увеличила амплитуду сокращения сердца.
Впервые показано, что развитие локальных защитных эффектов адаптации к физической нагрузке имеют существенные сезонные особенности. Зимой адаптация приводит к повышению устойчивости сердца к контрактурному и аритмогенному действиям ишемии и реперфузии; летом - антиконтрактурный эффект отсутствует, а антнаритмическнй значительно снижен. Напротив, при действии токсической концентрацией кальция на изолированные сердца адаптированных животных антиконтрактурный эффект адаптации был выражен одинаково и зимой и летом, в то время как ограничение депрессии амплитуды сокращения было более выражено летом.
Впервые показано, что долговременная адаптация организма к умеренной физической нагрузке плаванием сопровождается накоплением в сердце белков теплового шока HSP72. Установлено, что накопление HSP72 предшествует развитию защитных эффектов долговременной адаптации и максимальный кардиопротекторный эффект такой адаптации развивается на фоне значительного увеличения HSP72 в миокарде.
Впервые обнаружено, что с помощью воздействия на системы синтеза HSP70 можно управлять формированием адаптации к физическим нагрузкам. Введение кверцетина перед физическими нагрузками способно значительно увеличить устойчивость изолированного сердца к ишемическнм и реперфузионным повреждениям: так сочетаное использование адаптации к физическим нагрузкам и введения кверцетина в 2 раза уменьшало развитие контрактуры при ишемии и в 5 раз снижало депрессию амплитуды сокращения и уменьшало контрактуру сердца при реперфузии. Введение адаптогена АДАПТА приводило к органоспецифпчному модулированию синтеза HSP72 и сопровождалось повышением устойчивости организма к тепловому шоку и увеличением эффективности адаптации к физическим нагрузкам.
Теоретическое значение работы. Определяется вкладом в понимание фундаментальных механизмов перекрестных кардиопротекторных эффектов адаптации. Показано, что адаптацияувелнчивает активность системы простагландинов Е2 и 12 и ограничивает выраженность стресс-реакции. Установлено также, что адаптация к физической нагрузке приводит к
-4-накоплению цптопротекторного белка HSP72 в самом сердце. Оба эт изменения могут играть роль в кардиопротекторном механизме адаптации.
Практическое значение работы. Полученные результаты по динамик развития локальных механизмов защиты сердца, а также сезонных отличий и развития создают основу для разработки рекомендаций по выбор оптимального режима адаптации с помощью плавания для получения нанболе эффективной защиты сердца. Кроме того, в работе обоснованы новы возможности управления формированием адаптации к физическим нагрузкам помощью фармакологических веществ, влияющих на синтез HSP72.
Положения, выносимые на защиту:
-
Долговременная адаптация к физическим нагрузкам обеспечнвае ограничение стресс-реакции и увеличение синтеза протекторны простагландинов Е2 и 12.
-
При долговременной адаптации к физической нагрузке плавание: развиваются локальные механизмы, обеспечивающие повышение устойчивост сердца к широкому спектру повреждающих факторов, таких как, тотальна ишемия, реперфузия. гипертермия, а также токсические концентрации кальция адреналина.
-
Адаптация организма к регулярной физической нагрузке сопровождаете накоплением в миокарде белков теплового шока HSP72. Причем, накопленп HSP72 предшествует развитию адаптационной зашиты сердца. Это согласуется гипотезой о том, что белки теплового шока составляют важное звен (регуляторное и /или защитное) в формировании локальных, адаптационны механизмов защиты.
-
С помощью фармакологических воздействии на систему синтеза HSP7 возможно управлять формированием адаптации к физическим нагрузкам.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены: on "XVt World Congress of the Inthemational Society for Heart Rescart"(npara 1995г.); н Всероссийском симпозиуме "Физиология экстремальных состояний" (Саша Петербург 1995г.); на Всероссийской конференции "Прикладные аспекті исследования скелетных, сердечных и гладких мышц"(Пущино 1996г.); на Всероссийском патофизиологическом конгрессе (Москва 1996 г.) и н межлабораторной конференции в Институте общей патологии патофизиологии РАМН (Москва 1997 г.).
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 123 страница машинописного текста и иллюстрирована 21 рисунками и 10 таблнцамі Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описание; материалов и методов исследования, четырех глав с изложением матернало собственных исследований и обсуждения результатов, выводов. Спнсо цитируемой литературы включает 172 публикации.
