Введение к работе
Актуальность проблемы. Одной из актуальных проблем современной реаниматологии вот уже на протяжении более полувека является проблема длительности клинической смерти (Негов-ский В. А., 1986), а точнее, того периода полного прекращения кровообращения в организме, после которого возможно восстановление его жизненных функций. Профилактическое снижение чувствительности мозга к гипоксии возможно разными способами —-искусственная гипотермия (В. А. Неговский и В. И. Соболева, 1956), гинобноз (Бекпаева Ч. К., 1988). Исследованием профилактического протекторного эффекта искусственной гипотермии занимались и занимаются многие ученые (Мурский Л. И., 1958; Павлова Т. К, Соболева В. И.. 1968; Белопольскнй Л. Я-, 1964; Сум-батов Л. А., 1985; Клатцо И. и соавт., 1980; While, 1978).
Общая гипотермическая защита позволяет выключить сердце из кровообращения и широко используется в кардиохирургической практике (Мешалкин Е. Н., Верещагин И. Ы., 1985; Литасова, Е. Е. и соавт., 1987). Кранноцеребральная гипотермия также нашла применение в кардиохирургии (Сергиевский В. С. и др., 1981).
Известно, что применение как гипотермии, так и гипобиоза сопряжено с определенными трудностями — наличием специальной охлаждающей аппаратуры или приспособлений, а также затратами времени для создания этих состояний.
Способность слабых растворов альдегидов предотвращать развитие необратимых ишемическнх изменений в головном мозге экспериментальных животных была показана в ряде работ, выполг пенных под руководством академик;! В. В. Кованова (Тельпу-хов В. И. и др., 1985; Щербакова Л. Н. и др., 1986; Лапкнна Т. Й. и др.; 1987; Щербакова Л. Н., 1988; Кованов В. В. и др., 1989; Лисенков А. Н. и др., 1989; Хохлов А. В. и др., 1989).
Известны и другие фармакологические подходы для продления сроков клинической смерти и ишемии головного мозга — это и профилактическое введение индерала (Долгих В. Т., Меер-соп Ф. 3., 1989), антиоксндантов (Яхина С. А., 1984; Долгих В: Т., 1991; Билснко М. В. и др., 1988; Бородич С. А. и соавт., 1990), но-отропила и контрикала (Дарбнпян Т. М. и соавт., 1980), водорастворимой формы аспирина-ацелизина (Тельпухов В. И. и др., 1992), гепарина (Неговский В. А., 1966; Хучуа А. В., Безарашвили Л. Т., 1973; Шим Н. В., 1979; Пермяков Н. Д. и соавт., 1986) и др.
Несмотря на это, использование внутривенного введения фор-
м альдегид а в клинической практике, по известным причинам, невозможно, а применение других фармакологических агентов не дает существенного продления безопасного срока полной ишемии головного мозга.
Существует и другой аспект проблемы, а именно, более значимым является не профилактическое снижение чувствительности мозга к гипоксии, а увеличение сроков ишемии головного мозга или клинической смерти с помощью воздействий, применяемых с началом реанимационных мероприятий (Неговский В. А. и соавт., 1987). В постреанимационном периоде мозг становится объектом весьма мощных патологических факторов, которые оказались неотъемлемой чертой самого восстановительного процесса (Гур-вич А,М., 1988).
Появились сообщения, свидетельствующие о возможности заметного увеличения в условиях эксперимента сроков клинической "смерти с помощью лечебных воздействий, начатых уже после оживления — плазмаферез, гемосорбция, замещение крови, введение нативнои плазмы и др. (Шикунова Л. Г., 1967, Закс И. О. и Шапиро В. М., 1980). В основной мере эти воздействия направлены на снижение степени интоксикации в организме, перенесшем терминальное состояние, то есть устранение действия экстрацеребральных факторов постишемического повреждения. Результаты большинства исследователей показывают, что существенная часть ранних постреанимационных повреждений мозга обратима. Судьба мозга решается в основном в пределах первых минут до 1 часа после возобновления оксигенации и кровообращения; именно в этот период максимально эффективны все ориентированные на мозг лечебные мероприятия, способные смягчить последствия умирания (Гурвич А. М-., 1983).
Положительный эффект слабых растворов формальдегида для профилактики постишемических повреждений мозга побудил нас заинтересоваться антигипоксическими свойствами формалина. Идея использовать свойства формальдегида была реальна при применении гексаметилентетрамина (ГМТА) или уротропина. Последний применяется в клинической практике как антисептик (Машковский М. Д., 1993). Действующим компонентом этого фармакологического препарата является фоомальдегнд. Однако в доступной литературе мы не встретили работ по изучению антигипоксических свойств этого вещества.
Цель исследования. Целью работы явилось изучение профилактического и лечебного эффекта гексаметилентетрамина на течение постреанимационного периода, а также исследование возможности пролонгирования безопасного срока клинической смерти у животных посредством введения ГМТА.
Задачи исследования.
-
Обосновать методический подход в изучении эффекта препарата гексаметилентетрамин продлевать безопасные сроки тотальной ишемии организма, и с этой целью пронести сравнительную характеристику степени тяжести постреанимацнонного периода при двух экспериментальных моделях остановки кровообращения в организме.
-
Исследовать выживаемость животных, перенесших длительную клиническую смерть (20—-25 минут) на фоне профилактического введения ГМТА, а также при лечебном использовании одного препарата и комплекса его с гепарином.
-
Исследовать показатели кислотно-основного равновесия (КОР), газового состава, электролитов венозной крови живот-пых, перенесших 20-минутную клиническую смерть, а также клиническую смерть с профилактическим и лечебным использованием препарата ГМТА.
-
Изучить влияние 20-минутной остановки кровообращения в организме, а также влияние препарата на некоторые показатели липидпого обмена, показатели переписного окисления липидов в ткани мозга и крови животных в раннем периоде после оживления.
-
Изучить влияние профилактического и лечебного применения препарата ГМТА при 20-минутной: клинической смерти па проницаемость гематоэнцефалического барьера в ранние сроки после реанимации.
-
Исследовать динамику восстановления ЭЭГ — показателен в раннем постреаиимацнонном периоде после клинической смерти на фоне применения препарата ГМТА, а также при его лечебном введении.
-
Изучить нарушения условнорефлекторных показателей у животных, перенесших 15, 20-минутную остановку кровообращения с лечебным и профилактическим использованием ГМТА.
-
Исследовать степень повреждения клеток Пуркинье мозжечка у животных после длительных сроков клинической смерти без применения препарата, а также с его введением.
-
Обосновать целесообразность применения ГМТА с целью пролонгирования сроков клинической смерти при его профилактическом введении, а также возможность лечебного применения уротропина для повышения выживаемости и для более полного восстановления функций ЦНС после перенесенной длительной остановки кровообращения в организме.
Научная новизна. Экспериментальные данные, полученные в ходе выполненного исследования, вносят вклад в проблему о пределах длительности клинической смерти, после которых возможно полное восстановление функций головного мозга в условиях нор-мотермии. В работе впервые доказано, что применение гексаме-
тилентетрамипа позволяет существенно продлить безопасные сроки клинической смерти в эксперименте до 20—25 минут. Подтверждены теоретические предположения о возможном защитном (для ІДНС) эффекте препарата ГМТА, рапсе использовавшегося по другим показаниям. Сделаны первые попытки объяснения возможного механизма протекторного действии гексаметилентетрами-ііа посредством предотвращения или отдаления им необратимых изменений в клетках головного мозга. Выявлены антиоксидантные, мембранопротекторные, антигипоксические свойства, а также способность препарата существенным образом повышать выживаемость животных после 20—25 минут остановки кровообращения.
В работе впервые на модели 20-минутной остановки сердца изучены показатели кислотно-основного равновесия крови, водно-электролитного состояния, скорость восстановления ЭЭГ-парамет-ров, показатели перекисного окисления липидов в головном мозге и крови, проницаемость ГЭБ, условнорефлекторные показатели, а также проведена оценка тяжести поражения одних из самых чувствительных к гипоксии клеток Пуркинье коры мозжечка. Показано, что в 93% случаев эти изменения носят необратимый характер.
Установлено, что применение ГМТА существенно улучшает основные показатели гомеостаза, нормализует проницаемость ГЭБ, ускоряет восстановление ЭЭГ, уменьшает постреанимационную активацию процессов ПОЛ, снижает степень повреждения нейронов головного мозга, одновременно способствуя повышению выживаемости и более быстрому восстановлению нарушенных функций мозга у оживленных животных.
Научно-практическая значимость. В работе дано патофизиологическое, биохимическое й морфологическое обоснование применения препарата ГМТА при угрожающих гнпоксических состояниях и в постреанимационном периоде.
Результаты данного исследования необходимо учитывать при разработке профилактических и лечебных мероприятий в условиях клиники. В комплекс реанимационных мероприятий целесообразно включение внутривенного введения ГМТА для предотвращения необратимых изменений в головном мозге во время гипоксии, при терминальных состояниях и постреанимациоинон болезни.
Положения, выносимые на защиту:
1. Клиническая смерть продолжительностью 20 минут сопровождается выраженными нарушениями со стороны показателей кислотно-основного гомеостаза, перекисного окисления липидов, электроэнцефалограммы, проницаемости гематоэнцефалического барьера, условнорефлекторной деятельности, морфологических данных, что по сути становится причиной необратимых изменений для 93% оживленных животных. 25-мпнутпая клиническая смерть
является в І ОС % случаев необратимым состоянием для белых крыс.
-
Как предварительное, так и лечебное применение ГМТА существенно облегчает течение постреанимационного периода (по вышеперечисленным показателям) и способствует продлению жизни животным, перенесшим столь длительную остановку кровообращения.
-
Полученные экспериментальные данные дают основание сделать заключение о наличии антипшоксическнх, антиоксидантних, мембранопротекторных свойств у препарата ГМТА н рекомендовать его к применению при угрожающих гипоксических состояниях ив постреанимационном периоде.
Апробация работы и публикации. По материалам работы опубликованы 22 научные статьи, приняты в печать — 3. Поданы, заявки на 3 изобретения, по одному из них получено положительное решение. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всесоюзном съезде патофизиологов (Кишинев, 1989), на республиканской конференции патофизиологов Казахстана (г. Алма-Ата, 1990), на Международном симпозиуме, посвященном 60-летию НИИОР РАМН «Реаниматология на рубеже ХІХІ века» (Москва, 1996), на заседании Всероссийской проблемной комиссии «Экстремальные и терминальные состояния» (Москва, 1996).
Внедрение результатов работы. Основные положения выполненного исследования используются в преподавании на кафедрах патофизиологии, фармакологии, анестезиологии и реаниматологии Акмолинского медицинского института.
Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, девяти глав собственных результатов, обсуждения результатов и заключения, выводов и списка литературы, включающего 380 источников. Диссертация изложена на 226 страницах машинописного текста, содержит 19 таблиц и 18 рисунков.
