Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА І. Обзор литературы
1.1. Особенности распространения бронхиальной астмы и аллергического ринита
1.2. Факторы риска развития аллергического ринита и бронхиальной астмы
1.3. Иммунологические механизмы, лежащие в основе развития аллергопатологии
1.4. Особенности функциональной морфологии дыхательной системы при БА
1.5. Современные аспекты лечения Б А легкой степени тяжести, особенности применения иммунокоррегирующей терапии
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1. Клиническая характеристика групп
2.2. Методы исследования
ГЛАВА 3 Особенности течения аллергического ринита
ГЛАВА 4. Клинико-иммунологические особенности течения бронхиальной астмы причины гетерогенности течения бронхиальной астмы
ГЛАВА 5. Иммуно-морфологические особенности течения бронхиальной астмы легкой и средней степени тяжести
5.1. Комплексный подход в лечении больных бронхиальной астмой легкой степени тяжести
Обсуждение результатов
Выводы
Практические рекомендации
Список литературы
- Факторы риска развития аллергического ринита и бронхиальной астмы
- Современные аспекты лечения Б А легкой степени тяжести, особенности применения иммунокоррегирующей терапии
- Особенности течения аллергического ринита
- Комплексный подход в лечении больных бронхиальной астмой легкой степени тяжести
Введение к работе
Актуальность проблемы. Аллергия в любом клиническом проявлении является одной из форм иммунного ответа. При этом иммунная система, выполняя основную функцию в поддержании гомеостаза организма, стоит на страже сохранения здоровья. Но как любая система, она имеет предел своих возможностей (Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 2005; Рабсон А. и соавт., 2006; Мейл Д. и соавт., 2007; Чепель Э. и соавт., 2008; Белоцкий С.М., Авталион Р.Р., 2008; Cohn L. et al., 2004).
Эпидемиологические исследования последних лет показали, что в настоящее время бронхиальная астма (БА) и аллергический ринит (АР) из редких заболеваний в начале 20 века превратились в часто встречаемые заболевания, особенно в высокоразвитых странах, что вызывает серьезные опасения медицинской общественности (Федосеев Г.Б., 2001, Федосеев Г.Б., Трофимов В.И., 2006, Хаитов Р.М., Ильина Н.И., 2009; Bousquet J. et al., 2001; Marcucci F. et al., 2004).
Носовые ходы и синусы являются интегральной частью дыхательных путей. Слизистая оболочка носа сходна со слизистой оболочкой бронхов, одна из концепций взаимодействия между носом и легкими считает, что это единая взаимодополняющая система (ARIA,2008). В силу этого патогенез АР и БА имеет сходную картину. Однако эти два заболевания имеют и определенные различия (Jordan T.R. et al., 2006, Fixman E.D. et al., 2007).
Учитывая ту принципиальную закономерность, что структурные изменения возникают раньше или одновременно с функциональными, но никогда не позже, мы встретили ограниченное количество работ, посвященных морфологическим изменениям при БА легкого течения (Герасин В.В. и соавт., 2006; Amin K. еt al., 2000; Barnes P.J. 2003; James A., 2005., James A. L., Wensel S., 2007).
Существует проблема лечения больных БА легкой степени тяжести, особенно интермиттирующего течения. На данный момент не существует единого мнения о ведении больных БА легкой степени тяжести. Предлагаемая медикаментозная терапия в виде ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) на начальном этапе персистирующего течения не учитывает наличие исходной иммунокомпрометации. Кроме того, лечение БА сводится к упрощенному пониманию воспалительного процесса в легочной ткани, без учета иммунологических изменений организма в целом. ИГКС, обладающие выраженной противовоспалительной активностью, вызывают блокаду аллергениндуцированной активации, подавляют позднюю астматическую реакцию, одновременно вызывают как местные, так и системные побочные эффекты. Влияние длительного применения ИГКС на иммунную систему при легкой степени тяжести БА находится на начальном этапе изучения
(Sin D.D. Man J. et al., 2004; Lundback B et al., 2006).
Наличие обратимых нарушений функций иммунной системы и адаптивных механизмов лежит в основе ухудшения течения заболевания. Последние ведут к отсутствию адекватного ответа на общепринятые методы лечения, что ставит перед врачами - клиницистами вопрос о назначении иммунокоррегирующей терапии у лиц с начальными проявлениями БА. Применение иммунокорригирующей терапии ведет к нормализации нарушенных звеньев иммунной системы, модулируя иммунный ответ. В конечном итоге это улучшает клиническую картину и удлиняет продолжительность ремиссии. Но применение иммунокоррекции является вспомогательной процедурой, поэтому ее назначение должно сочетаться с противовоспалительной терапией (Федосеев Г.Б., Трофимов В.И., 2006; Баранова А.А., Балаболкина И.И., 2006; Чернеховская Н.Е. и соавт., 2008).
Цель работы:
Оценить клинико-функциональные, иммунологические и морфологические особенности течения аллергического ринита и бронхиальной астмы в разные фазы заболевания для патогенетического обоснования комплексного лечения данных состояний.
Задачи исследования:
-
Изучить внутренние и внешние факторы риска, влияющие на развитие и проявления аллергического ринита и бронхиальной астмы у лиц от 18 до 49 лет.
-
Провести анализ особенностей клинического течения аллергического ринита и бронхиальной астмы легкой и средней степени тяжести.
-
Определить состояние Т-лимфоцитарного, В-клеточного, фагоцитарного и гуморального звеньев иммунитета, включая цитокиновый каскад, у больных аллергическим ринитом персистирующего течения легкой степени тяжести, бронхиальной астмы легкой и средней степени тяжести в разные фазы заболевания.
-
Исследовать морфологические особенности бронхов у больных бронхиальной астмой легкой и средней степени тяжести.
-
Оценить влияние комплексного лечения, включая иммуномодуляторы, на клинико-функциональные параметры, состояние иммунной системы и морфологические показатели бронхолегочной системы. Обосновать целесообразность применения данного вида терапии.
Научная новизна результатов исследования
Впервые при проведении иммунологического исследования аллергического ринита в разных стадиях заболевания (обострения и ремиссии) выявлена недостаточная активация иммунной системы из-за неадекватного ответа в период обострения заболевания. На стадии ремиссии при отсутствии клинических проявлений установлена готовность иммунной системы к рецидиву заболевания.
Впервые установлена неэффективность иммунного ответа в виде минимальных изменений иммунной системы на стадии обострения при бронхиальной астме. В период клинической ремиссии бронхиальной астмы выявлено активное воспаление на иммунологическом и морфологическом уровне.
При исследовании цитокинового каскада выявлен дисбаланс провоспалительных и антивоспалительных цитокинов с преобладанием IL10 в стадии обострения. Неадекватность иммунного ответа на воздействие патологических стимулов различной степени активности привела к формированию порочного круга иммунокомплексных реакций.
Выявленные иммунологические и морфологические изменения послужили основанием для назначения иммунокоррегирующей терапии у больных бронхиальной астмой в различные фазы заболевания, что позволило удлинить период клинической ремиссии.
Новыми являются данные об иммуномодулирующем эффекте при сочетании иммуномодуляторов у больных бронхиальной астмой смешанной формы легкой степени тяжести. Впервые выявлено воздействие комплексного лечения на обратимость изменений морфологических структур легочной ткани. Предложенный метод комплексного лечения с назначением иммуномодуляторов привел к уменьшению воспалительно-дистрофических процессов в бронхиальной стенке, а также к восстановлению структуры секреторного аппарата с уменьшением явлений дискринии, снижению степени клинических проявлений, увеличению длительности ремиссии.
На авторский метод комплексного лечения бронхиальной астмы смешанной формы легкой степени тяжести получен патент на изобретение № 2345774 от 10.02.09.
Положения, выносимые на защиту:
-
Аллергический ринит является начальной фазой проявления воспалительного процесса в бронхолегочной системе.
-
Внешние и внутренние факторы риска, участвующие в возникновении и обуславливающие проявления аллергического ринита и бронхиальной астмы, являются однотипными, что лежит в основе возникновения типичного хронического воспалительного процесса при данных заболеваниях.
-
Выявленные нарушения в разных компартментах иммунной системы больных аллергического ринита и бронхиальной астмы в фазы клинического обострения и ремиссии свидетельствуют о формировании хронического воспалительного процесса на ранних стадиях данных заболеваний.
-
Морфологические изменения слизистой оболочки бронхов разной степени наблюдались в 100% случаев у больных бронхиальной астмой на фоне клинической ремиссии.
-
Многоуровневые иммунологические и морфологические изменения у больных бронхиальной астмой обосновывают включение иммуномодуляторов (полиоксидония и галавита) в комплексное лечение астмы, которое наряду с противовоспалительной терапией приводят к клинической ремиссии заболевания и одновременно ведут к нормализации иммунологических и морфологических параметров.
Практическая значимость работы
Практическая значимость исследования состоит в патогенетическом обосновании оптимизации лечения бронхиальной астмы благодаря внедрению в комплексную противовоспалительную терапию сочетания двух иммуномодуляторов - полиоксидония и галавита. Предложенная комплексная терапия бронхиальной астмы легкой степени тяжести, оказывает положительное воздействие на восстановление иммунной дисфункции с одновременным местным противовоспалительным действием.
Внедрение в практику
Результаты исследований внедрены в практику работы аллергологического центра на базе ЧГКБ№1, клиники Челябинской государственной медицинской академии (ЧелГМА) г. Челябинска, НИИ иммунологии, кафедры пропедевтики внутренних болезней с курсом введения в клиническую медицину и курса клинической лабораторной диагностики ЧелГМА. По результатам исследования написаны методические рекомендации для врачей.
Апробация диссертации
Основные положения работы доложены на VIII, IX, и XII Всероссийских научных Форумах с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2004, 2005, 2008); на первой международной конференции «Проблемы популяционного здоровья» Монреаль-Челябинск (2003); на III конференции иммунологов Урала (Челябинск, 2003); на объединенном иммунологическом форуме: III Съезд иммунологов России, VII Национальный конгресс РААКИ, III Российская конференция: «Цитокины, Воспаление, Иммунитет» (Екатеринбург, 2004), на конференции посвященной 10-летию НЦП диагностики, лечения и профилактики дисбактериозов НИИ иммунологии ГОУ ВПО ЧелГМА и 60-летию ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия МЗ РФ» (Челябинск, 2004), на IV конгрессе пульмонологов Уральского Федерального округа (Челябинск, 2004).
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании терапевтических кафедр Челябинской государственной медицинской академии и Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования (г. Челябинск), на заседаниях областных научных обществах пульмонологов, аллергологов (2009), на совместном заседании НИИ иммунологии и курса клинической лабораторной диагностики ГОУ ВПО ЧелГМА (2009).
Публикации:
По теме диссертации опубликовано 48 печатных работ, в том числе 8 работ из числа рекомендованного списка ВАК, монография, патент на изобретение.
Структура и объем работы
Работа состоит из введения, 5 глав, обсуждение результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка используемой литературы. Объем диссертации – 305 страниц, в том числе 86 таблиц, 2 схемы. Список используемой литературы включает 380 источников, из них 183 иностранных.
Факторы риска развития аллергического ринита и бронхиальной астмы
АР и БА являются полиэтиологическими заболеваниями. Верхние дыхательные пути являются входными воротами для поступления в организм патогенов любой этиологии [19]. Причиной многих аллергических заболеваний дыхательных путей, в том числе и БА, является в первую очередь поражение верхних дыхательных путей. Видимо, поэтому АР и БА имеют сходные факторы риска [ARIA, 2008]. Busse W.W., Lemanske R.F. (2001) показали, что внутренние (генетические) и внешние (окружающая среда) факторы играют существенную роль в этиологии данных заболеваний [13, 229, 268].
АР ассоциирован с некоторым генным полиморфизмом, однако трудности выделения изученных фенотипов, небольшие размеры выборки и отсутствие достаточного количества результативных работ не дают сделать обобщающие выводы по данному вопросу. В то же время Holloway J.W. et al. (1999), Drazen J.M., Weiss S.T. (2002) определили, что механизмы развития атопической Б А связаны не менее чем с 35 различными генами, которые представлены генами четырех классов [251, 281]. 1 класс - гены, отвечающие за увеличение уровня общего IgE; 2 класс - гены, влияющие на IgE-ответ; 3 класс - гены бронхиальной гиперреактивности; 4 класс - гены, формирующие воспалительный процесс за счет цитокинов. Еще в 1995 году Postma DS et al. определили, что гиперреактивность бронхов тесно связана с уровнем IgE в сыворотке, которая контролируется хромосомой 5q31-33,1 lq и 12q. Кроме того, один из возможных локусов, связанных с развитием БА, локализован на 5 хромосоме (5q 23-31). Эта область содержит 14 генов, относящихся к БА, к повышению уровня IgE и к развитию бронхиальной гиперреактивности (БГР). В области 5q 23-31 локализуются гены IL4, IL13, IL5 [279]. Была высказана гипотеза о том, что предрасположенность к астме связана с мутациями кластеров генов, регулирующих цитокиновыи профиль на 5 хромосоме [5, 18, ПО, 134, 251, 281]. Мазурина С.А. (2006, 2007) выявила влияние полиморфизма генов IL13 и IL4, участвующих в патогенезе заболевания на повышение уровня IgE [108, 109]. В середине 90-х годов определили, что «генная сеть», помимо главных генов, ответственных за начало заболевания, включает в себя второстепенные гены-модификаторы, реализация которых зависит от воздействия разнообразных факторов внешней среды. Патологически протекающая беременность, искусственное вскармливание, раннее введение твердой пищи в рацион — все это увеличивает риск возникновения как АР, так и БА. В работах Israel Е. et al. (2004), Ito К. et al. (2006), помимо генов, определяющих предрасположенность к БА, были показаны гены, определяющие ответ на противовоспалительную терапию [284, 285]. Выявлены гены, отражающие различия индивидуального ответа на pV агонисты, ГКС и антилейкотриеновые препараты. Ober С. (2005) в своей работе предлагает определять данные генетические маркеры, которые являются наиболее важными для установления определенного ответа на предлагаемую терапию [332]. По данным Федорова И.А. (1999) и многих других исследователей проявления аллергических заболеваний преимущественно происходят по линии матери [1, 124, 174]. Выявлены особенности факторов предрасположенности к БА у лиц различного пола по данным исследованиям HLA - системы [240]. У женщин спектр антигенов риска астмы (HLA А2; HLA ВІЗ; HLA В21; HLA В27; HLA B35) шире, чем у мужчин (HLA Al; HLA В21; HLA В35).
Многочисленные эпидемиологические исследования, представленные в GINA (2006) и ARIA (2008), показывают, что факторы окружающей среды имеют даже большее значение для клинических проявлений аллергических заболеваний дыхательных путей, чем генетическая предрасположенность [25, 26, 145]. Еще Blackley в 1873 году в работе, посвященной изучению сенной лихорадки, отмечал влияние стиля жизни на развитие данного заболевания, данное предположение подтвердилось и в наши дни [1, 13, 63].
В работах Holgete S. (1999), Freidman N.J. et al. (2005), Cheng L.L. et al. (2006), Majkowska- Wojciechowska B. et al. (2007) и многих других показано, что в развитии АР и БА на первом месте находятся аллергены и профессиональные сенситизаторы [93], затем, особенно у детей, пассивное и активное табакокурение, неблагоприятная экологическая обстановка, респираторные инфекции и питание [239, 263, 280, 315].
Когортовые исследования в детской популяции показали, что специфическая роль аллергенов в возникновении АР и БА зависит от вида аллергена, дозы, длительности контакта, возраста ребенка и, возможно, генетической предрасположенности [58, 158]. По данным Ильиной Н.И. (2004) до 80% от всех больных АР отмечали наличие пыльцевой сенсибилизации [75]. Наибольшая частота встречаемости данной сенсибилизации отмечалась в Южных районах России [98]. В северных районах Российской Федерации преобладала бытовая и эпидермальная сенсибилизация. В России эпидемиологические исследования среди детей, больных Б А, наличие аллергии выявили в 91% случаев, в то время как у взрослых, имеющих БА, аллергия выявлялась в 68-72%о случаев. Баранова А.А., Балаболкина И.И. (2006) представили данные, из которых видно, что у детей развитие БА чаще всего обусловлено полисенсибилизацией к аллергенам домашней пыли, к аллергенам клещей домашней пыли -Dermatophagoides pteranyssinus and farinae, к плесневым грибкам, животным, птицам, пыльце растений [50]. В детском возрасте реже в качестве причинных факторов выступает сенсибилизация к пищевым и лекарственным аллергенам [131]. Федосеев Г.Б., Трофимов В.И. (2006), Чучалин А.Г. (2007) показали, что во взрослой популяции удельный вес тех или иных причинно-значимых аллергенов в разных регионах нашей страны значительно колеблется [156, 176].
Современные аспекты лечения Б А легкой степени тяжести, особенности применения иммунокоррегирующей терапии
Настоящее исследование было проведено на базе ГКБ №1, ГКБ№ 6, клиники ЧелГМА, на кафедре пропедевтики внутренних болезней с курсом введения в клиническую медицину, а также в НИИ иммунологии ЧелГМА.
Материал работы основан на результатах проспективного рандомизированного контролируемого исследования 407 человек. Для изучения клинических особенностей АР и БА методом случайного выбора (четный - нечетный день) во время амбулаторного приема были отобраны 100 больных АР и 307 пациентов БА в возрасте от 18 до 49 лет. В настоящей главе представлены основные клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования для оценки клинико-иммуиного статуса у больных АР легкой степени тяжести и БА легкой и средней степени тяжести в фазе клинического обострения и ремиссии в возрасте от 18 до 49 лет. У больных БА, кроме вышеперечисленных методов, использовали бронхологические и морфологические методы исследования в период клинической ремиссии. Сопоставление иммунологических показателей обследуемых осуществлялось со средними значениями показателей условноздоровых лиц (22 человека), полученных в НИИ иммунологии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» и являющихся частью лабораторного регистра в рамках утвержденной программы НИИ иммунологии «Клинический лабораторный мониторинг состояния иммунной системы населения Южно-Уральского региона». Условноздоровые лица были выявлены во время проведения профилактических медицинских осмотров, после консультативного приема врачами различных специальностей, включая врача аллерголога-иммунолога, не имеющих хронических заболеваний и отрицающих наличие острых воспалительных процессов последние 3 месяца. Обследованный контингент и условно-здоровые лица относились к одной физиологической возрастной группе (18-49 лет) и не различались по полу. Группу сравнения по бронхологическим и морфологическим методам составили 10 пациентов, у которых при тщательном клинико-лабораторном обследовании и последующем изучении БАЛ и бронхобиоптатов со стороны органов дыхания патологию не выявили (группа условноздоровых).
Динамическое клиническое обследование больных исследуемых групп проводилось на базе аллергологического центра в клинике ЧелГМА, а также в аллергологическом и пульмонологическом кабинетах ЧГКБ№1.
Все больные находились на диспансерном учете у врачей пульмонологов и аллергологов-иммунологов. Параклиническое обследование проводилось в соответствующих подразделениях данных больниц. Стандартное иммунологическое исследование, определение популяционного и субпопуляционного спектра лимфоцитов с помощью моноклональных антител методом непрямой иммунофлюоресценции, определение спонтанной и митоген-индуцированной продукции цитокинов IFNy, IL1(3, IL10 и IL4 в супернатантах клеток периферической крови методом иммуноферментного анализа проводили на базе лаборатории диагностики иммунодефицитных состояний в НИИ иммунологии ГОУ ВПО «Челябинская Государственная Медицинская Академия».
Нужно отметить, что на сегодняшний день нет единой классификации ринитов. В МКБ-10 в разделе «другие болезни верхних дыхательных путей» под кодом J30 включены вазомоторный и аллергический ринит. При этом J30.0 —вазомоторный ринит, J30.1 — аллергический ринит, вызванный пыльцой растений, J30.2 - другие сезонные аллергические риниты, J30.3 — другие аллергический риниты, J30.4 — аллергический ринит неуточненный.
В 2008 году в международном руководстве по диагностике и лечению аллергического ринита и его влияния на астму (ARIA) предложена классификация, учитывающая выраженность и продолжительность клинических проявлений, и влияние их на качество жизни. Данная классификация по продолжительности клинических проявлений выделяет интермиттирующую, (симптомы беспокоят менее 4 дней в неделю или менее 4 недель в году) и персистирующую форму (симптомы беспокоят более 4 дней или 4 недель в году) ринита на основании длительности сохранения симптомов. Кроме того, по выраженности клинических проявлений выделяют легкую, средне-тяжелую/тяжелую формы течения ринита с учетом выраженности симптомов и степени ухудшения качества жизни.
В 2006, 2008 году Российской ассоциацией аллергологов-иммунологов, а также ассоциацией медицинских обществ по качеству предложены клинические рекомендации по аллергологии, в которых рекомендовано классифицировать аллергический ринит по форме: на сезонный и круглогодичный; по характеру течения: на интермиттирующий и персистирующий; по тяжести течения: на легкий, средний и тяжелый; по фазе течения — на обострение и ремиссию [5, 88].
В клинических рекомендациях «Аллергология-2006» рекомендовано классифицировать аллергический ринит по форме на сезонный, который возникает к пыльцевым и грибковым аллергенам, а также круглогодичный ринит, который возникает у пациентов с сенсибилизацией к аллергенам домашней пыли, клещей домашней пыли, библиотечной пыли, эпидермальным аллергенам животных и птиц, инсектным аллергенам, аллергенам плесневых грибов, пищевых продуктов и лекарственным препаратам при постоянном их приеме, профессиональным аллергенам [88].
Диагноз «аллергического ринита» был версифицирован врачом— аллергологом-иммунологом по данным анамнеза на основании патогномоничных клинических признаков заболевания и подтвержден проведенными аллергопробами и данными лабораторного обследования.
Для решения вышепоставленных задач мы разделили всех больных на две подгруппы: а) больные АР, которые имели интермиттирующее течение, в нее вошли 22 человека (22%) б) больные АР, которые имели персистирующее течение, в нее вошли 78 человек (78%). Таким образом, на первом этапе работы мы провели клинический анализ по течению АР. На втором этапе работы мы проанализировали ту же группу больных с аллергическим ринитом по форме течения. Для этого все больные были разделены на 2 группы: 1 группа — 43 человека, которые имели сезонный аллергический ринит (САР - 43%), 2 группа -57 человек, которые имели круглогодичный аллергический ринит (КАР- 57%). В данную выборку вошли только больные легкой степени тяжести, которая характеризовалась незначительными клиническими проявлениями болезни, не нарушающими дневную активность и сон пациентов.
Основные принципы лечения АР были направлены на полный контроль над симптомами АР и подразделялись на немедикаментозные и медикаментозные. Первый вид лечения включал полное устранение или уменьшение контакта с причинно-значимым аллергеном. Патогенетическая терапия состояла в использовании специфической иммунотерапии (СИТ) неинфекционными аллергенами. Вспомогательные методы включали применение назальных деконгестантов (сосудосуживающие, адреномиметики); интра- и экстракорпоральные сорбционные методы; физиотерапию, рефлексотерапию и санаторно-курортное лечение. Базисная терапия легкой степени тяжести состояла из курсового назначения или местного применения блокаторов Нгрецепторов гистамина 1, 2 поколения. Предпочтение отдавалось блокаторам Н) -рецепторов гистамина 2 поколения из-за более удобного режима приема и меньшего количества побочных эффектов. При персистирующем течении легкой степени тяжести АР показано применение производных кромоглициевой кислоты. При необходимости длительного лечения дополнительно применялись препараты, стабилизирующие мембраны тучных клеток (кетотифен).
Особенности течения аллергического ринита
Как видно из таблицы 25, в период воспаления наблюдалось резкое статистически достоверное повышение спонтанной и РНА-индуцированной IL-10, по сравнению, как со стадией ремиссии, так и с контрольной группой. LPS-индуцированная продукция IL10 имела тенденцию к повышению в период обострения в сравнении с двумя группами.
Таким образом, у больных аллергическим ринитом в период обострения происходит активация звеньев иммунитета, отвечающих за утилизацию аллергена. В гуморальном звене это представлено повышением IgE. Активация фагоцитарного звена привела к снижению активности комплемента, данный эффект обусловлен его потреблением. Все эти процессы сопровождались структурной перестройкой как про-, так и противовоспалительного цитокинового каскада. При этом в острый период заболевания значительно снижался уровень IFN-y, IL-4, IL-lp на фоне повышения продукции IL-10.
В период ремиссии АР происходило некоторое снижение общего IgE, усиление продукции IgA, снижение потребления комплемента и восстановление фагоцитарного звена иммунитета по сравнению с фазой обострения. Данные процессы сопровождались функциональной перестройкой в системе цитокинов, о чем свидетельствовало восстановление высокого уровня IL-4, характерного для больных аллергическими заболеваниями, а также высокого уровня IL-ip, восстановлением концентраций IFN-y и нормализацией продукции IL-10, как противовоспалительного цитокина. Именно представленный комплекс иммунных изменений и формирует стабилизацию клинической картины у пациентов АР в период ремиссии и одновременно играет роль в формировании последующего обострения заболевания. В то же время следует отметить, что как период обострения, так и период ремиссии АР характеризуется некоторыми особенностями функционального состояния клеток иммунной системы. Одновременно субпопуляционный состав лимфоцитов при АР имеет выраженные, в том числе и достоверные отличия по сравнению с группой условноздоровых лиц.
Таким образом, изучая факторы риска, которые влияют на развитие АР, и определяя особенности течения заболевания, мы не выявили достоверных различий между больными этой группы. АР равномерно распространен в возрастных группах от 18 до 49 лет, при этом он преобладал у женщин. Наследственная предрасположенность играла весомую роль в возникновении заболевания и установлена более, чем у 50% больных АР. Атопические заболевания зарегистрированы более, чем у половины родственников больных АР независимо от вида ринита, а также у родственников лиц, имеющих АР, выявлено преобладание поллинозов, БА и кожных заболеваний. У пациентов, страдающих АР любой формы, в 60% и более наблюдалась отягощенность другими клиническими формами аллергопатологии. При опросе пациентов превалировала пищевая аллергия. Анамнестические данные при изучении АР показали, что неспецифические триггеры играли значимую роль в возникновении и протекании заболевания. Причинно-значимая аллергия, играющая важную роль в сенсибилизации организма, была выявлена в 95% случаев у всех больных АР, независимо от вида заболевания. При этом у большинства пациентов наблюдалась поливалентная сенсибилизация с превалированием пыльцевых аллергенов. Исследования цитограмм носового секрета показали наличие эозинофильно-нейтрофильного воспаления с преобладанием эозинофильного, что согласуется с литературными данными [4].
При оценке иммунного статуса больных АР показатели, полученные у пациентов в фазах обострения и ремиссии АР, полностью согласуются с иммунными нарушениями, которые свойственные патогенетическим фазам аллергического процесса первого типа. Данные иммунные нарушения характеризовались продукцией цитокиновой сети IgE-зависимых процессов, что особенно выражено в разности биосинтеза IL-4 и IL-10. Исходя из результатов, полученных в данном исследовании, следует, что иммунотропная терапия при аллергическом рините должна проводится с учетом особенностей состояния иммунной системы пациента и зависит от фазы аллергического процесса.
В данном разделе на основе исследования из 1222 больных с БА, наблюдающихся в аллергоцентрах г.Челябинска, была выделена группа лиц молодого и среднего возраста с 18 до 49 лет, составившая 65% (794 человека).
С целью углубленного изучения клинических особенностей астмы из 794 пациентов были отобраны 307 больных Б А легкой степени тяжести (основная группа) и БА средней степени тяжести (группа сравнения) с различным течением заболевания, составивших основу для изучения факторов, влияющих на развитие и проявления БА.
При анализе клинических форм Б А использовалась МКБ-10, которая предусматривает выделение аллергической, эндогенной, смешанной и неуточненной бронхиальной астмы. В представленном клиническом материале присутствовали первые три формы болезни (таблица 29). К преимущественно аллергической форме болезни мы отнесли случаи типичной атопической астмы. Нужно отметить, что в обеих группах она встречалась в равных долях, в то время как при легком интермиттирующем течении достоверно выше была выявлена атопическая форма. В инфекционно-зависимую (эндогенную) форму болезни вошли больные, у которых при проведении углубленного аллергологического обследования и аллергологического тестирования отсутствовали указания в пользу атопической сенсибилизации и профессиональной сенситизации. У больных во всех исследуемых группах она встречалась менее 10% . Так, в группе больных БА со средней степенью тяжести это было представлено 6 пациентами, в группе Б А легкой степени тяжести — 14 больными. В группу со смешанной формой астмы вошли больные с сочетанием аллергического и инфекционно-зависимогр клинико-патогенетического вариантов. Частота смешанной формы астмы при равнозначных значениях во всех группах была преобладающей и составила около 65% от всех изучаемых. Таким образом, ведущим по частоте клинико-патогенетического варианта астмы у лиц молодого и среднего возраста был смешанный вариант. Он представлен у 167 больных в группе Б А легкой степени тяжести и у 36 больных Б А средней степени тяжести. Нужно отметить влияние атопической сенсибилизации в 95% случаев в основной группе и в 90% - в контроле. Подтвержденных случаев профессиональной астмы в группе больных с легким течением астмы не было, в группе сравнения она встречалась у 1 больного (0,0Ідоли ед.). При сопоставлении по частоте трех основных клинических форм в группах 1 и 2 ступени были выявлены отличия только по атопической форме, она достоверно чаще встречалась в группе с интермиттирующим течением. Аспириновая форма у больных двух групп не встречалась.
Комплексный подход в лечении больных бронхиальной астмой легкой степени тяжести
Исследования, изложенные нами в главе 4, показали, что уже на ранних стадиях БА формируется хронический воспалительный процесс как проявление вторичной иммунодисфункции с изменениями всех звеньев иммунной системы. Неэффективность иммунного ответа на любые флогогенные стимулы ставит вопрос о назначении к базовой противовоспалительной терапии дополнительно иммунокоррекции.
Начиная с 90-годов 20 века, в России пересмотрены лечебные подходы в ведении больных БА. Кроме препаратов неотложной помощи (для облегчения симптомов обострения), введены препараты, контролирующие течение заболевания (поддерживающая терапия), которые до сегодняшнего дня являются «золотым стандартом» лечения этой группы больных [25, 26, 122, 123, 167, 196]. В состав препаратов, контролирующих течение Б А легкой степени тяжести, входят группа кромонов и ингаляционные глюкокортикостероиды.
Учитывая вышеизложенное, полученные нами клинико-иммунологические данные исследования больных БА легкой степени тяжести, мы сочли возможным части пациентам назначить комплексное лечение. Данное лечение состояло из назначения препаратов противовоспалительного действия группы кромонов, а для усиления противовоспалительного эффекта по схеме назначились два иммуномодулятора: полиоксидоний и галавит.
С целью изучения воздействия комплексного лечения, состоящего из препаратов группы кромонов с одновременным назначением иммуномодуляторов, были отобраны 21 человек с Б А легкой степени тяжести. Больные этой группы получали лечение по следующей схеме: препараты группы кромонов (тайлед), а также полиоксидоний и галавит.
Тайлед назначался в дозе 1 -2 вдоха — 4 раза в день на протяжении трех месяцев, с улучшением состояния больных доза лекарства могла уменьшаться. Одновременно в начале лечения назначали полиоксидоний. Введение полиоксидония в период затухающего обострения БА проводилось внутривенно в дозе 6 мг- №5; в период ремиссии БА препарат назначали внутримышечно (или ректально) также №5. После завершения указанного курса полиоксидиния на фоне приема тайледа назначался курс галавита внутримышечно в дозе 0,1мг № 20 - 25. Общая схема введения галавита: № 5-10 ежедневно внутримышечно, о№ 5-10 внутримышечно через день и №5 внутримышечно 1 раз в 3 дня.
Группу сравнения составили 22 человека больных БА средней степени тяжести. Все больные группы сравнения систематически получали ингаляционную глюкокортикостероидную терапию в среднем 3 месяца и более. Базисная противовоспалительная терапия состояла из ингаляций фликсотида в средней дозе 400-800 мкг в сутки, которая подбиралась индивидуально в зависимости от состояния больных. Стандартизацию основной и группы сравнения проводили по полу, форме заболевания, тяжести течения. Одним из основных условий включения в обследование было наличие у больных обеих групп БА смешанной формы. При необходимости все больные пользовались р2-агонистами. Перед началом назначения комплексного лечения всем больным проводили спирографию (пикфлоуметрию), развернутое иммунологическое обследование, включая расширенную иммунограмму и определение «цитокинового каскада» спонтанной и РНА- и LPS- индуцированной продукции IFNy, ILlp\ IL4 и IL10. До начала лечения и после больным проводилась диагностическая бронхоскопия с взятием бронхоальвеалярного лаважа (БАЛ). Также всем была проведена биопсия бронхов с определением морфометрического и стереологического исследования бронхобиоптатов.
Эффективность назначения иммуномодуляторов в схему комплексноего лечения больных БА легкой степени тяжести оценивали по следующим показателям: проведение диагностической бронхоскопии с взятием бронхоальвеолярного лаважа и биопсии бронхов с определением морфометрического и стереологического исследования бронхобиоптатов. Данное исследование проводилась не ранее чем через полгода после начала лечения иммуномодуляторами.
Оценка выраженности клинических симптомов (кашель, одышка, затрудненное дыхание и дистанционные хрипы) проводилась с помощью предложенной нами балльной системы.
Больные оценивали (по балльной системе) свое состояние по следующим критериям: изменение формы или исчезновение кашля, уменьшение или исчезновение одышки и приступов затрудненного дыхания, исчезновение дистанционных хрипов, улучшение общего состояния.
Объективная оценка проводилась врачом при помощи аускультации больных до и после лечения. Определялась форма дыхания (жесткое или везикулярное), а также оценивалось наличие или отсутствие хрипов.
