Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Этиология и факторы риска, способствующие развитию и распространению ОНФ с интоксикационным синдромом 11
1.2. Иммунопатогенез острых назофарингитов с интоксикационным синдромом 14
1.3. Цитокины и феномен ранней цитокиновой реакции при ОНФ 24
1.4. Иммунобиологические свойства и возможности клинического применения рецепторного антагониста интерлейкина-1 27
1.5. Иммунобиологические свойства интерферона-а при ОНФ 28
1.6. Возможности иммунотерапии при ОНФ с интоксикационным синдромом 32
1.7. Клиническое применение различных форм интерферона-а при ОНФ 40
Глава 2. Материалы и методы исследования 43
2.1. Общая клиническая характеристика обследуемых лиц 43
2.2. Общая характеристика диагностических методов 45
2.3. Схема лечения больных 49
2.4. Оценка клинических результатов 51
2.5. Методы статистической обработки результатов исследования 52
Глава 3. Результаты клинических наблюдений 54
3.1. Результаты клинического обследования больных ОНФ с интоксикационным синдромом 54
3.2. Сравнительная оценка эффективности различных схем лечения ОНФ с интоксикационным синдромом 57
Глава 4. Особенности иммунологической реактивности у больных острым назофарингитом с интоксикационным синдромом при использовании традиционного и нетрадиционного методов лечения 80
4.1. Динамика гематологических показателей 80
4.2. Оценка иммунологических показателей у больных ОНФ с интоксикационным синдромом в зависимости от метода лечения 83
4.3. Сравнительная оценка содержания цитокинов в назальной слизи по группам наблюдения 87
4.4. Оценка динамики провоспалительных цитокинов сыворотки крови по группам наблюдения 92
4.5. Обобщенные данные направленности изменений иммунологических показателей в сравниваемых группах после проведенного лечения 94
Выводы 114
Практические рекомендации 115
Список литературы 116
Список сокращений, используемых в работе 143
Приложения 144
- Этиология и факторы риска, способствующие развитию и распространению ОНФ с интоксикационным синдромом
- Общая клиническая характеристика обследуемых лиц
- Результаты клинического обследования больных ОНФ с интоксикационным синдромом
- Динамика гематологических показателей
Введение к работе
Актуальность проблемы
Острые респираторные вирусные инфекции относятся к группе заболеваний, занимающих лидирующее положение по обращаемости за врачебной помощью, временной утрате трудоспособности, количеству потребляемых лекарств за период обострения среди детского и взрослого населения (Киселев О.И., 2003; Сысоева Г.М. и соавт., 2004; Дворецкий Л.И. и соавт., 2006). По сведениям ВОЗ, каждый третий житель планеты ежегодно и более 25% больных ежедневно обращается за медицинской помощью по поводу ОРВИ. На эти заболевания приходится 98% потерь учебного времени и 70% рабочего времени (Чу-чалин А.Г., 1999; Дидковский Н.А. и соавт., 2006; Шарипова Э.Р., 2007; Hayden F.G., 1998; Suara R., Crowe J., 2004). Ежегодный экономический ущерб в России по причине ОРВИ и гриппа составляет более 10 миллиардов рублей (Гатич Р.З. и соавт., 2004; Волжанин В.М. и соавт., 2005).
Наличие более 200 вирусов возбудителя и отсутствие универсальной вакцины, которая бы обеспечивала защитный эффект при полном соответствии антигенной формуле эпидемического класса вируса, делают актуальным поиск новых, эффективных, безопасных и простых в применении средств лечения (Гара-шенко Н.И. 2004; Семененко Т.А. и соавт., 2005; Proud D., 2008). Учитывая патогенез заболевания, многие авторы (Лучихин Л.А., Полякова Т.С., 2004; Пискунов Г.З., Пискунов С.З., 2004; Михайленко А.А. и соавт., 2005; Плужников М.С., 2005; Малый В.П. и соавт., 2007) указывают на предпочтение местному применению препаратов на слизистую оболочку респираторного тракта в виде аэрозольной формы. Аэрозольный способ введения дает возможность снизить лечебную дозу, осуществить целевую доставку, уменьшить токсичность и побочные действия.
Государственным научно- исследовательским институтом особо чистых биопрепаратов разработаны и запатентованы аэрозольные препараты рекомби-нантного рецепторного антагониста интерлейкина-1 (Патент РФ № 2326947 от 20.06.2008. Приоритет от 23.11.2004) и рекомбинантного интерферона-а2Ь (Па-
4 тент № 2303063 от 20.07.2007. Приоритет от 29.09.2005 и Патент РФ № 2294372 от 27.02.2007. Приоритет от 16.06.2005), прошедшие доклинические испытания и проходящие процедуру регистрации в МЗ России.
Комплексное изучение клинических проявлений и характера иммунологических изменений при ОРВИ на фоне лечения новыми отечественными аэрозольными формами интерферона и рецепторного антагониста интерлейкина-1 позволит оценить их эффективность и возможность широкого использования в практической медицине.
Цель исследования
Изучить клинико-иммунологическую эффективность местного применения препаратов рекомбинантных цитокинов интерферона-а2Ь и рецепторного антагониста интерлейкина-1 с целью улучшения результатов лечения больных ОРВИ.
Задачи исследования
Исследовать показатели местного и системного иммунитета у больных с ОРВИ
Изучить клиническую эффективность использования аэрозольных препаратов рекомбинантного интерферона-а2Ь и рекомбинантного рецепторного антагониста интсрлейкина-1 при лечении ОРВИ у взрослого населения по сравнению с традиционной симптоматической терапией ОРВИ.
Провести сравнительный анализ изменений показателей местного и системного иммунитета у больных ОРВИ в динамике лечения аэрозольными препаратами рекомбинантных интерферона-а2Ь и рецепторного антагониста интерлейкина-1.
Обосновать показания к терапии больных ОРВИ аэрозольными формами рекомбинантных препаратов с формированием практических рекомендаций.
Научная новизна 1. Впервые проведено изучение клинической эффективности аэрозольной формы рекомбинантных интерферона-а2Ь и рецепторного антагониста интерлейкина-1 при ОРВИ у взрослых и выявлено их положительное влияние на ско-
5 рость купирования клинических появлений, что обосновывает целесообразность применения этих препаратов при респираторных вирусных инфекциях.
Впервые проведено комплексное сравнительное исследование клинико-иммунологических показателей в процессе лечения аэрозольными формами ре-комбинантных интерферона-а2Ь и рецепторного антагониста интерлейкина-1 с анализом показателей системного и местного иммунитета в ходе терапии.
Впервые выявлено, что механизм действия препаратов связан с повышением функциональной активности нейтрофильпых гранулоцитов, повышением уровня секреторного IgA и ИФН-а в назальной слизи при применении интерфе-рона-а2Ь и с увеличением содержания абсолютного числа В-лимфоцитов, CD3+ Т-лимфоцитов, уровня ИФН-а и ИЛ-8 в назальной слизи при использовании рецепторного антагониста интерлейкина-1.
Практическая значимость работы
Разработан новый оригинальный способ эффективной терапии ОРВИ с использованием аэрозольных форм рекомбинантных интерфсрона-а2Ь и рецепторного антагониста интерлсйкина-1.
Разработаны дозы и продолжительность курса лечения указанными препаратами у взрослых при ОРВИ.
Определены показания к применению аэрозольной формы интерферона- а2Ь и рецепторного антагониста интерлейкина-1 у пациентов с ОРВИ.
Основные положения, выносимые на защиту:
Применение аэрозольной формы рекомбинантного интерферона-а2Ь в качестве монотерапии при ОРВИ приводит к сокращению сроков выздоровления и способствует снижению осложнений.
Механизмы лечебного действия аэрозольного интерферона-а2Ь при местной терапии больных ОРВИ заключаются в повышении функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов и повышении уровня секреторного IgA в назальной слизи.
Применение аэрозольной формы рекомбинантного рецепторного антагониста интерлейкина-1 в качестве основного противовоспалительного средства
у больных ОРВИ приводит к сокращению сроков выздоровления и способствует снижению частоты осложнений.
4. Механизм лечебного действия аэрозольного рецепторного антагониста интерлейкина-1 связан с повышением содержания абсолютного числа В-лимфоцитов, CD3+ Т-лимфоцитов, увеличением уровня ИФН-а и ИЛ-8 в назальной слизи.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты диссертационного исследования внедрены в практическую деятельность отоларингологического и I инфекционного отделений городской клинической больницы №40 г. Екатеринбурга и используются в научной и учебной деятельности на кафедре ЛОР-болезней ГОУ ВПО Уральской государственной медицинской академии Росздрава.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании научного общества оториноларингологов Свердловской области в г. Екатеринбурге в 2009г, на III конференции «Современные технологии в оториноларингологии» в г. Челябинске, на VIII конгрессе ринологов России в г. Оренбурге, на научных конференциях студентов и молодых ученых «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения» в г. Екатеринбурге в 2008 году.
Публикации
По теме работы опубликовано 3 научных работы, из них 2 - в рецензируемых журналах, входящих в бюллетень ВАК.
Объем и структура диссертации.
Диссертация имеет традиционную структуру, изложена на 149 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, двух глав собственных клинических и лабораторных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 31 таблицей и 26 рисунками. Список использованной литературы включает 246 работ, из них 162 отечественных и 84 иностранных авторов.
Этиология и факторы риска, способствующие развитию и распространению ОНФ с интоксикационным синдромом
Респираторные инфекции, в ряду с известными болезнями века -сердечнососудистыми заболеваниями, онкопатологией, СПИДом, занимают одну из ведущих позиций в проблемах современной науки и практической медицины [58]. История их изучения насчитывает более 80 лет. Несмотря на огромные достижения в области молекулярной биологии и экологии вирусов, острые респираторные инфекции (ОРИ) остаются глобальными, неконтролируемыми заболеваниями с непредсказуемыми масштабами заболеваемости и смертности из-за высокой изменчивости антигенной структуры циркулирующих вирусов и гетерогенности возбудителей [70, 135]. В условиях мегаполиса, с выраженными процессами миграции и скученностью населения, риск эпидемических вспышек респираторных инфекций чрезвычайно высок. Ежегодно в РФ регистрируется от 33 до 44 млн. случаев инфекционных болезней, где подавляющее большинство всех заболеваний приходится на респираторные инфекции, которые обходятся государству в 12 триллионов рублей [34, 64].
ОРИ — группа заболеваний со сходными эпидемиологическими и клиническими особенностями, но крайне разнообразной этиологией. Возбудителями являются большое количество (более 200) различных инфекционных агентов - в 90% случаев представителей 4-х семейств РНК-содержащих вирусов и 2-х семейств ДНК-содержащих вирусов, гораздо реже встречаются бактериальные возбудители, в том числе микоплазмы и хламидии [22, 27, 99, 182, 189, 211]. В 40-50% всех случаев круглогодичных ОНФ встречается риновирус [217]. Бактериальные ОРИ немногочисленны, но, к сожалению, отличить их от вирусных, а тем более идентифицировать возбудитель у постели больного трудно [140]. Большое количество респираторных агентов, и высокая восприимчивость к ним способствует возникновению смешанной инфекции. Экспериментальными исследованиями была доказана возможность одновременного размножения различных вирусов в клетках организма [105]. Естественным хозяином и источником подавляющего числа ОНФ является больной, как с клинически выраженными, так и со стертыми формами. Путь передачи - воздушно-капельный. Многие возбудители антигенно варьируют и интенсивно мутируют, ускользая от действия иммунного ответа и от последствий вакцинопрофилактики и серотерапии. Широкая вариабельность серотипов риновирусов и вируса гриппа человека делает невозможной вакцинацию [117], а от ОРИ негриппозной этиологии, составляющих 75% всех респираторных инфекций, население практически не защищено [102, 134]. ОРИ объединяются сходством клинических проявлений вследствие эпителиотропности возбудителей, индуцирующих заболевания верхних и нижних отделов респираторного тракта. Эпителий дыхательного тракта является входными воротами, местом размножения и накопления инфекционного агента в количестве, достаточном для того, чтобы заболевание проявилось клинически [121, 175]. Развитию респираторной инфекции способствует множество факторов: общее и местное переохлаждение, климатические условия, резкие перепады температуры и влажности окружающей среды, характер питания, переутомление, стрессовые ситуации, щелочной характер рН носового секрета, гипогаммаглобулинемия, дефицит сывороточного IgG и секреторного IgA [22, 38, 68, 105]. При ОРИ, независимо от этиологии, основу клинической картины составляют два основных синдрома: общей инфекционной интоксикации различной степени выраженности и катаральный синдром поражения респираторного тракта на различных его уровнях — ринит, фарингит, ларингит, бронхит [56, 97, 180]. Как правило, это проявляется лихорадкой с ознобом, головной болью, тяжестью в голове, рефлекторной тахикардией и интоксикацией, которая может выражаться слабостью, недомоганием, потливостью, потерей аппетита, тошнотой и рвотой, выраженным ослаблением процессов рефлекторной деятельности ЦНС [58]. Интоксикация организма оказывает модулирующее действие на характер и течение воспаления, обусловливая недостаточную эффективность воспаления как защитной реакции [130]. Повышение температуры связывают с продукцией эндогенных пирогенов - ИЛ-1, ФНО [15, 170]. Благодаря сигналу из переднего отдела гипоталамуса происходит местная локальная продукция простагландинов, что увеличивает продукцию антител, активирует Т-лимфоциты и мононуклеары, внутриклеточные ферменты, участвующие в подавлении репродукции вирусов [47]. Установлено, что снижение лихорадки способствует длительному выделению возбудителя из организма, так как гипертермия способствует выработке ИФН [105, 203].
Некоторые этиологические агенты обусловливают и ряд других синдромов. При гриппе возможно возникновение геморрагической сыпи и кровотечений [213], при парагриппозной инфекции у детей может быть ложный круп, при аденовирусной и ряде других инфекций нередко развиваются конъюнктивиты и кератоконъюнктивиты, поражение слизистой оболочки ЖКТ (гастрит, энтерит, колит), при хламидийной, микоплазменной и аденовирусной инфекциях — увеличение печени или селезенки [56]. Тяжесть клинических проявлений зависит от вида возбудителя и характера иммунного ответа человека и варьирует от легкой до крайне тяжелой степени, требующей госпитализации больного [37]. Сложившаяся экологическая нагрузка на верхние дыхательные пути, повторяющиеся респираторные инфекции, персистенция патогена в эпителиальных и лимфоидных клетках усугубляют снижение уровня защитных специфических и неспецифических факторов иммунитета. Группу высокого риска при ОНФ составляют пациенты с иммунной недостаточностью различного происхождения, особенно с низкой иммунореактивностью слизистых оболочек, которая формирует защитный барьер, предохраняющий организм хозяина от воздействия различной микрофлоры [84]. Они болеют тяжело, многократно, получают разнообразные
Общая клиническая характеристика обследуемых лиц
Работа выполнена на клиническом и лабораторном материале. Комплексные клинико-инструментальные и лабораторные иммунологические исследования, результаты которых представлены в настоящей работе, проводились на базе кафедры оториноларингологии ГОУ ВПО Уральской Государственной Медицинской Академии Росздрава в I инфекционном и оториноларингологическом отделении городской клинической больницы № 40, лаборатории клинической иммунологии МУ «Клинико-диагностического центра», лаборатории клинической иммунологии ФГУ Уральский НИИ охраны материнства и младенчества. Под нашим наблюдением находились 94 больных ОНФ с интоксикационным синдромом, из них 36 мужчин и 58 женщин, средний возраст 37,8±12,2 лет. Возраст больных указан в виде среднего значения и среднего отклонения. Все пациенты были разделены на следующие группы: I группу составили больные острым назофарингитом в составе 32 человек, получавшие симптоматическую терапию. II группа состояла из 30 пациентов острым назофарингитом, которые получали интерферон-а2Ь в аэрозольной форме. В III группу входили 32 человека с острым назофарингитом, которым проводилось лечение рецепторным антагонистом ИЛ-1 (РАИЛ) в аэрозольной форме. До начала сравнения групп, была произведена проверка однородности выборки по внешним факторам (возраст, пол). Распределение больных по полу и возрасту приведено в таблице 1. По возрасту и полу выборки признаны статистически неразличимыми. Исследования проводились по следующим направлениям: 1. Изучение клинических проявлений ОНФ. 2. Определение лабораторных иммунологических показателей у пациентов. 3. Количественная оценка и сравнительный математический анализ полученных данных в каждой исследуемой группе. Основными критериями включения в исследование больных ОНФ являлись: 1. Оформление листа информированного добровольного согласия пациента на участие в исследовании. 2. Пациенты с диагнозом ОНФ в остром периоде болезни, не позднее второго дня от начала заболевания и с обязательным наличием интоксикационного синдрома. 3. Заболевание средней степени тяжести при отсутствии осложнений. Основные критерии исключения из исследования: 1. Отказ пациента участвовать в исследовании. 2. Возраст менее 18 лет. 3. Хроническая патология ЛОР органов. 4. Аллергия на лекарственные препараты. 5. Беременность. 6. Лечение иммуномодулирующими препаратами в сроки менее чем за 3 месяца до включения пациента в исследование [123]. После получения добровольного согласия на участие в клиническом испытании определялось соответствие больного критериям включения/исключения. Полное клинико-лабораторное иммунологическое обследование больных (61 человек) проводилось дважды, что позволило проследить динамику течения иммунопатологического процесса. Первичное обследование проводилось в день обращения пациента до начала лечения. Повторный комплекс лабораторных обследований осуществлялся на седьмой день наблюдения. Выбор методов диагностики производился согласно поставленным задачам нашего исследования. Для изучения анамнестических данных была разработана клинико-анамнестическая анкета, куда заносились все клинические и лабораторные показатели в динамике. Результаты анкетирования суммировались в электронной базе данных, используемой для дальнейшей статистической обработки. Для оценки выраженности катарального синдрома и морфологических изменений слизистой оболочки проводился традиционный инструментальный эндоскопический осмотр ЛОР-органов, включающий переднюю и заднюю риноскопию, фарингоскопию, непрямую ларингоскопию, отоскопию. Комплексная оценка составляющих параметров состояния иммунной системы обследуемых проводилась рядом лабораторных тестов, материалом для которых была венозная кровь, взятая натощак, утром из подключичной, локтевой вены или вен тыла кисти силиконированной иглой с широким просветом без шприца (самотеком) в две пробирки, одна из которых содержала антикоагулянт - натриевую соль этилендиаминтетраацетата [162]. Использовались стандартизированные методы лабораторной диагностики. Подсчитывалось общее число лейкоцитов, их морфологический и функциональный состав, оценивались клетки лимфоцитарного ростка крови, различные гуморальные компоненты плазмы крови. Параметры общего анализа крови определяли с помощью гематологического анализатора Cobas Micros 60 («АВХ»). Иммунофенотипирование лимфоцитов осуществлялось с использованием пар моноклональных антител CD3-FITC/CD19-PE, CD3-FITC/CD4-PE, CD3-FITC/CD8-PE, CD3-FITC/CD16+56-PE («Ю Test») методом проточной цитофлюориметрии на цитометре FACS Canto II («Becton Dickinson») [103]. Бактерицидную активность лейкоцитов оценивали с применением метода, разработанного в лаборатории клинической иммунологии Института иммунологии Минздрава РФ [103]. Лейкоциты выделяли в 3% растворе желатина в фосфатно-солевом буфере (PBS). В опытную лунку вносили 90 мкл живых ФИТЦ-меченных бактерий (St.aureus Cowan I), 20 мкл аутосыворотки и 90 мкл лейкоцитов в концентрации 2 млн в 1 мл. Смесь инкубировали 20 мин при 37С, лейкоциты осаждали в течении 1 мин при 200g, 2 раза отмывали PSB от несвязавшихся бактерий, ресуспендировали в 200 мкл PSB и инкубировали 1 час при 37С. После остановки Киллинга лейкоциты разрушали в течение 5-10 мин 0,2% раствором сапонина; бактерии осаждали центрифугированием при 1000g в течение 10 мин и ресуспендировали в 200 мкл PSB с 2,5 мкг пропидиума иодита («Sigma»), окрашивающего только убитые клетки. Через 30-40 мин пробы анализировали на проточном цитометре FACScan («Becton Dickinson»).
Результаты клинического обследования больных ОНФ с интоксикационным синдромом
Для проверки гипотезы о перспективности новых методик лечения нами были обследованы 94 больных с ОНФ с интоксикационным синдромом, из них 36 (38,3%)) мужчин и 58 (61,7%) женщин, отобранных с помощью слепого метода. Критериями включения в исследование было наличие на момент обращения жалоб, симптомов и типичных признаков острого назофарингита при объективном осмотре. При анализе клинических проявлений заболеваний и их выраженности было выявлено, что у всех пациентов они начинались остро, среди полного здоровья повышением температуры тела в 100%) случаях, теми или иными симптомами интоксикации в виде головной боли, мышечной боли, слабости, что соответствует данным литературы [14]. Катаральные признаки имелись практически у всех больных в виде воспаления слизистой носа, ротоглотки, гортани и трахеи (табл. 3).
Исходя из данных, представленных в таблице, очевидно, что у больных, вошедших в исследование, в день обращения, наиболее распространены следующие симптомы (рис. 3): проявление интоксикационного синдрома в виде лихорадки 100%о, из них повышение температуры тела выше 38,0С наблюдалось в 54,22%), головной боли - 88,3%о, боли в мышцах, суставах -67,02%о, слабости, чувства недомогания - 97,82%) и катарального синдрома — першение, сухость задней стенки глотки, боль при глотании - 88,3% , мучительный сухой кашель - 64%, проявления острого катарального ринита в виде заложенности носа - 89,36%, чихания - 87,23%о, выделений из носа -92,55%, что согласуется с многочисленными литературными данными [34, 156, 160]. Была произведена проверка однородности выборки по анализируемым факторам в момент начала лечения. Выборки признаны статистически неразличимыми. При анализе частоты встречаемости симптомов в исследуемых группах в день обращения пациентов статистических различий не обнаружено.
Анализ клинической картины заболевания до начала лечения у больных, получавших интерферон-а2Ь, РАИЛ и традиционное симптоматическое лечение, показал, что по частоте основных клинических симптомов сравниваемые группы были сопоставимы.
При исследовании эффективности применявшихся схем лечения ОНФ мы проводили оценку с использованием визуально-аналоговой шкалы (ВАШ). Выраженность каждого из перечисленных в таблице 3 симптомов оценивалась от 0 до 3 баллов с последующим определением индекса тяжести. Прежде всего, оценивалась способность препарата вызывать клиническое улучшение по выраженности жалоб пациента, данным эндоскопического осмотра слизистой носа, ротоглотки, гортани. Так же анализировалась динамика лабораторных иммунологических показателей.
В ходе исследования отмечена хорошая переносимость препаратов, ни в одном случае не было выявлено развития нежелательных явлений, в том числе аллергических реакций. Бактериальных осложнений острого назофарингита в виде пневмонии, отита, синусита и т.д. при лечении рекомбинантными цитокинами зарегистрировано не было, в отличие от первой группы, где зафиксировано 28,12% осложнений. Главными критериями оценки терапевтической эффективности используемых препаратов были сроки обратного развития клинических при сравнении традиционной терапии с результатами применения новых аэрозольных препаратов.
Как было указано выше, до начала сравнения групп была произведена проверка однородности выборки по внешним факторам (возраст, пол, и т.п.), а также по анализируемым факторам на момент начала лечения. При этом, как обычно, признаки были разделены на количественные (возраст и температура) и качественные (пол и анализируемые симптомы, выраженные в порядковой шкале). По всем параметрам выборки признаны статистически неразличимыми (при р 0,05), что позволило провести нам сравнительный анализ результатов различных схем лечения. В связи с тем, что в подавляющем большинстве признаков распределение было отклонено от нормального (использовался критерий Шапиро-Уилка), все значения выражены через медиану и 25-м и 75-м процентилями. После подтверждения гипотезы об однородности выборок на начало исследования было произведено вычисление средней продолжительности каждого изучаемого нами симптома в зависимости от проводимого лечения по группам. Обобщенные данные длительности симптомов ОНФ с интоксикационным синдромом представлены в табл. 4.
Дополнительно выполнено сравнение групп согласно методике анализа выживаемости (Survival analysis). Для этого для каждого пациента были вычислены моменты исчезновения каждого из симптомов. Время измерялось в сутках от начала лечения, если после 8 дней симптом сохранялся, данное измерение полагалось цензурированным. Полученные вторичные признаки проанализированы с помощью критерия Краскела-Уоллиса.
Выявлено, что группа 1 по средней продолжительности основных клинических симптомов существенно отличается от групп 2 и 3. Для различения второй и третьей группы был проведен дополнительный анализ с использованием критерия Манна-Уитни (с поправкой Бонферрони). Было подтверждено различие 2 и 3 групп по двум признакам (назальная обструкция и чихание).
Представленные в таблице данные демонстрируют, что применение препаратов интерферона-а2Ь и РАИЛ значительно быстрее купировали симптомы болезни в сравнении с традиционным лечением. В группе II наблюдалось более быстрая нормализация температуры, в третьей группе быстрее купировалось чихание и назальная обструкция (рис. 4).
Следует заметить, что динамика выраженности клинических проявлений ОНФ в наблюдаемых группах также отличались друг от друга.
Динамика гематологических показателей
Была произведена проверка однородности выборки по всем анализируемым лабораторным показателям на начало лечения (использовался непараметрический критерий Краскала-Уоллиса). Выборки признаны статистически неразличимыми. Математический анализ гематологических и иммунологических показателей не выявил различий между группами обследованных больных до начала лечения. При проверке приближенной нормальности признаков гипотеза о приближенной нормальности распределения не подтвердилась (использовался критерий Шапиро-Уилка), поэтому все значения выражены через медиану с границами межквартильного интервала. Затем, результаты сравнили по каждому из признаков. Исследования общего анализа крови производилось в первый день начала лечения и на седьмой день наблюдения. Изменений лабораторных гематологических показателей, колебания которых соответствовали бы фазам развития инфекционного процесса среди пациентов во всех входивших в исследование группах, не отмечалось, показатель СОЭ не превышал 10 мм/час, что соответствует данным литературы [14]. В таблице 24 представлены данные исследования большинства параметров лейкоцитарной формулы, как наиболее информативные показатели в общем анализе крови при остром назофарингите с интоксикационным синдромом. До лечения у преобладающего большинства больных отклонений в лабораторных показателях от общепринятых норм, кроме повышения относительного количества лимфоцитов в первой группе, не отмечалось. В процессе терапии в периферической крови наблюдалось статистически значимое нарастание относительного содержания лимфоцитов во всех 3-х группах. При традиционном лечении определилось увеличение абсолютного числа лейкоцитов, абсолютного и относительного содержания сегментоядерных клеток и уменьшение процентного содержания моноцитов и абсолютного содержания лимфоцитов (при р 0,05). При лечении рекомбинантными цитокинами значимых изменений динамики абсолютного числа лимфоцитов не выявлено (рис. 16). В крови больных второй группы выявилось снижение абсолютного числа лейкоцитов и относительного числа сегментоядерных клеток (при р 0,05). У пациентов третьей группы на седьмые сутки увеличилось количество лейкоцитов и уменьшилось абсолютное и относительное количество сегментоядерных клеток и абсолютное число моноцитов. Однако эти показатели были в пределах общепринятых нормативов. Единственным достоверным отличием между изменениями показателей периферической крови после лечения между первой и второй, первой и третьей группами было значение абсолютного числа сегментоядерных клеток. Максимальное увеличение этого показателя было в первой группе, в группе пациентов, принимавших интерферон-сс2Ь, этот показатель возрос в меньшей степени, а при лечении РАИЛ он статистически значимо уменьшился. Различий между динамикой показателей периферической крови между второй и третьей группами не обнаружено. На основании приведенных данных использование показателей общего анализа крови в качестве основных критериев оценки эффективности проводимой терапии является малоинформативным.
