Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 14
1.1. Актуальность проблемы
1.1.1. Определение ХСН 14
1.1.2. Эпидемиология ХСН 15
1.1.3. Прогноз при ХСН 16
1.2. Роль ИБС в развитие ХСН 17
1.3. Изменения миокарда при ИБС 17
1.3.1. Постинфарктное ремоделирование миокарда 17
1.3.2. Оглушенный миокард 18
1.3.3. Гибернирующий миокард 19
1.3.4. Изменение метаболизма миокарда при ИБС 22
1.4. Диагностика гибернации миокарда 25
1.5.Способы воздействия на гибернацию миокарда 35
1.5.1. Кардиопротективное действие ингибиторов АПФ при ИБС и сердечной недостаточности 37
1.5.2. Влияние бета - адреноблокаторов на диастолическую дисфункцию 38
1.5.3. Влияние антагонистов кальциевых рецепторов на диастолическую дисфункцию 38
1.5.4. Роль цитопротекторов при лечении больных ИБС и ХСН 39
ГЛАВА 2. Материалы и методы. 44
2.1. Характеристика методов и дизайн исследования 44
2.2. Клиническая характеристика больных 47
ГЛАВА 3. Результаты исследования и их обсуждение. 53
3.1. Показатели локальной сократимости миокарда у больных ИБС и ХСН . 53
3.2. Изменение показателей локальной сократимости у больных ИБС и ХСН II-IV ФК NYHA в условиях острой лекарственной пробы с нитроглицерином. 62
3.3. Изменения клинического состояния и показателей инотропной функции сердца у больных ИБС и ХСН после 6 месяцев терапии. 76
3.4. Динамика показателей локальной и общей сократимости миокарда в условиях острой лекарственной пробы с нитроглицерином после 6 месяцев терапии. 88
3.5. Динамика показателей локальной сократимости в условиях острой пробы с триметазидином. 93
ГЛАВА 4. Заключение. 97
Выводы 121 Практические рекомендации 122
Список литературы 123
- Гибернирующий миокард
- Роль цитопротекторов при лечении больных ИБС и ХСН
- Характеристика методов и дизайн исследования
- Показатели локальной сократимости миокарда у больных ИБС и ХСН
Введение к работе
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из самых важных проблем современной кардиологии и, по мнению большинства исследователей, останется таковой в течение ближайших пятидесяти лет [126, 127]. ХСН - самая частая причина смерти, госпитализации и снижения качества жизни больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [5, 107,109, 144, 145]. Распространенность клинически выраженной ХСН в странах Европейского Сообщества и США составляет не менее 2%, что соответствует 2-10 миллионам случаев на 500 миллионов населения [5, 6, 91, 139]. Ежегодно число больных с клинически выраженной ХСН увеличивается на 400 тыс. [91,139,144].
В России количество клинически выраженных случаев заболевания превышает 3 миллионов человек [5, 6, 8]. Общее количество госпитализаций по поводу ХСН превышает количество госпитализаций, связанных с инфарктом миокарда и стенокардией вместе взятых [6, 7,19,23,26].
Кроме того, ХСН характеризуется высоким уровнем инвалидизации и смертности больных. В течение первых шести лет после установления диагноза смертность среди мужчин достигает 70% и среди женщин - 63% [7,19,139,144, 229]. По данным Фремингемского исследования, распространение ХСН в течение 30 лет возрастает с 1% в популяции 50-59-летних до 10% в группе 80-89-летних жителей [22, 23, 91, 128-131, 144, 229, 232].
Многочисленные эпидемиологические исследования показали, что ведущей причиной ХСН является ишемическая болезнь сердца в сочетании с артериальной гипертонией или без нее [6, 8, 14, 23, 31]. Так, на долю ИБС и артериальной гипертензии приходится от 70 до 78% всех случаев развития ХСН [6, 8, 9, 14 ,19]. Фремингемское исследование продемонстрировало, что вклад ИБС в общую структуру заболеваемости ХСН увеличивается из года в год [23,31].
При изучении механизмов развития ХСН при ИБС в последние два десятилетия большая роль уделяется дисфункции левого желудочка, которая может носить как необратимый, как и обратимый характер. В ходе клинических наблюдений и многочисленных экспериментальных исследований в последние десятилетия доказана роль обратимых изменений сердечной мышцы в патогенезе развития ХСН. Обратимая дисфункция объясняется наличием в сердечной мышце участков жизнеспособного миокарда, к которым относятся гибернирующий и оглушенный миокард [6,20,139]. Проблемы диагностики и лечения не функционирующего, но жизнеспособного миокарда лежат в зоне интересов патофизиологов, кардиологов и кардиохирургов.
В настоящее время для выявления участков гибернирующего миокарда наиболее часто применяется метод стресс-ЭхоКГ [3, 4, .11, 32,45, 47, 239], с помощью которого, однако, невозможно оценить состояние правого желудочка. Кроме того, не все больные с ХСН в состоянии выполнить нагрузочные пробы. Другие методы диагностики обратимой дисфункции миокарда мало доступны вследствие дороговизны или же осложнений, возникающих при проведении данных исследований.
Использование бивентрикулярной радиовентрикулографии (РРВГ) в диагностике локальных нарушений сократимости и их обратимости изучено недостаточно, несмотря на доступность и безопасность метода.
Ранняя и точная диагностика нарушения систолической и диастолической функции миокарда методом РРВГ позволяет диагностировать сердечную недостаточность на ранних, доклинических стадиях ХСН, оценивать объемные и скоростные показатели не только левого, но и правого желудочка, а также получать информацию о характере и распространенности патологических процессов [16, 20, 21, 82, 166, 131].
В связи с усовершенствованием технических возможностей и внедрением новых методик стало возможным использование РРВГ для изучения
сократимости миокарда обоих желудочков, выявления обратимой дисфункции миокарда, обусловленной гибернирующим и оглушенным миокардом, а также для оценки эффективности новых препаратов, используемых в комплексной терапии больных с ХСН [3,14, 24, 47, 72,146].
Традиционные антиангинальные препараты мало влияют на функцию «спящего» миокарда, однако раскрытые в последние годы биохимические механизмы развития гибернации позволяют предположить, что при восстановлении энергетического метаболизма возможно восстановление сократимости [1, 139, 170, 198-206, 222, 233]. С середины 90-х годов поведен ряд исследований, посвященных комбинированной терапии препаратами гемодинамического и метаболического действия [171, 129, 131, 198-206, 222, 233]. Медикаментозное воздействие на "спящий" миокард в настоящее время изучено недостаточно и требует проведения многоцентровых плацебоконролируемых исследований. Наряду с традиционными антиангинальными препаратами в последние годы большое внимание уделяется препаратам с кардиопротективным механизмом действия [15,48, 80, 88,93, 118, 157,180,239].
Лекарственные средства с «метаболическим» эффектом, такие как рибоксин, АТФ, использовались в лечении пациентов с ИБС уже в течение нескольких десятилетий [15, 48]. Несмотря на то, что их эффективность не была подтверждена с позиций доказательной медицины, в повседневной практике можно иногда столкнуться с назначением данных препаратов. Однако перспектива создать препарат, позволяющий воздействовать на энергетические процессы в миокарде на молекулярном уровне, уменьшить потребность миокарда в кислороде и при этом не оказывать отрицательного влияния на сократимость кажется настолько привлекательной, что и в настоящее время исследователи не отказались от попыток создать препарат для улучшения. метаболизма миокарда, «накормить коня» (по образному объяснению
механизмов действия). Был синтезирован ряд веществ, способных влиять на обмен жирных кислот и углеводов в кардиомиоцитах. Наиболее широко применяемым в последние годы препаратом с предположительно метаболическим эффектом является триметазидин [62, 64, 77, 118, 216]. Создание нового препарата, отличающегося по механизму действия от применяемых ранее лекарственных средств, повлекло за собой целый ряд исследований в различных странах с целью оценить его эффективность и определить место в терапии заболеваний сердечно-сосудистой системы.
В большинстве научных исследований, направленных на изучение роли триметазидина, оценивалось его влияние не преимущественно клинические показатели пациентов с ИБС, в частности толерантность к физическим нагрузкам, частота и длительность приступов стенокардии и потребность в нитратах [15, 24, 25, 42]. Лишь небольшое количество работ было посвящено изучению влияния триметазидина непосредственно на перфузию миокарда и оценке инотропной функции левого желудочка методом ЭхоКГ и стрессЭхоКГ [24, 38, 42]. При этом основные исследования по изучению эффективности триметазидина проводились у больных со стабильной стенокардией, без признаков недостаточности кровообращения [15, 24, 25]. Работ, посвященных роли триметазидина в лечение пациентов ИБС и ХСН, в настоящее время недостаточно, и место триметазидина в терапии этой группы окончательно не определено. Усовершенствование методики РРВГ и внедрение новых радиофармпрепаратов в последние годы позволяет использовать метод бивентрикулярной радиовентрикулографии не только для оценки жизнеспособности миокарда до и после проведения реваскуляризации [10, 16, 21, 22, 31, 42, 134, 166, 219, 233], а также изучить показатели сегментарной сократимости обоих желудочков на фоне применения медикаментозной терапии с применением триметазидина, что до настоящего времени не проводилось.. Кроме того, большинство работ посвещены изучению влияния триметазидина
на сократительную функцию миокарда левого желудочка, а влияние препарата на правые отделы сердца практически не изучены из-за плохой визуализации правого желудочка стандартными методами исследования.. Использование РРВГ позволяет оценить инотропную функцию и локальную сократимость правых отделов сердца. В отечественной литературе основные работы по диагностике гибернации миокарда посвященны методике стресс-ЭхоКГ [3, 4, 11, 32, 45, 47, 64, 66, 74, 100, 155, 184, 188, 189, 192]. Использование бивентрикулярной радиовентрикулографии в диагностике локальных нарушений сократимости и их обратимости, а также влияние на них триметазидина, изучено недостаточно, несмотря на доступность и безопасность метода.
Обращал на себя внимание и тот факт, что согласно результатам подавляющего большинства работ триметазидин по эффективности превосходил все известные препараты, и рядом авторов сравнивался с коронарным шунтированием [28]. Тем не менее, в рекомендациях по лечению ИБС Европейского общества кардиологов и американского кардиологического колледжа, триметазидин упомянался лишь в разделе «прочие препараты», а отнюдь не являлся препаратом первой линии в лечении ИБС, отставая от блокаторов бете-адренорецепторов, антагонистов кальция и нитратов. И тем более, открытие антиишемической активности триметазидина, не повлекло за собой отказ от проведения операций хиркргической реваскуляризации у больных ИБС.
В литературе отсутствовали и указания на развитие неблагоприятных побочных эффектов от приема триметазидина, в отличие от «традиционные антиишемических средств, побочные эффекты которых изучены и описаны.
Появление препарата, высокая антиангинальная активность которого была продемонстрирована на больных с ИБС, заставило нас начать собственное исследование с целью изучить особенности локальной сократимости миокарда
левого и правого желудочка у больных ИБС и ХСН и особенно, оценить влияние триметазидина на сократительную способность миокарда обоих желудочков.
Цель исследования: Изучить особенности сегментарной сократимости миокарда у больных ИБС, осложненной ХСН II-IV ФК NYHA, и влияние триметазидина на показатели локальной сократимости по данным бивентрикулярной радиовентрикулографии.
Задачи исследования:
Изучить особенности сегментарной сократимости миокарда левого и правого желудочков у больных ИБС и ХСН II-IV ФК NYHA по данным бивентрикулярной радиовентрикулографии и оценить степень выраженности локальной дисфункции левого и правого желудочков у больных ишемической болезнью сердца II-III ФК и ХСН II-IV ФК NYHA по данным бивентрикулярной радиовентрикулографии.
Изучить вклад отдельных сегментов с нарушенной локальной сократимостью в снижение общей фракции выброса обоих желудочков.
Оценить обратимость локальной дисфункции в условиях острой лекарственной пробы с нитроглицерином при равновесной бивентрикулярной радиовентрикулографии.
Исследовать влияние триметазидина на показатели локальной сократимости миокарда у больных ИБС и ХСН II-IV ФК NYHA.
Изучить изменения сегментарной сократимости левого и правого желудочка у больных ИБС и ХСН II-IV ФК NYHA в условиях острой лекарственной пробы с нитроглицерином до и после лечения триметазидином.
Научная новизна:
Впервые методом равновесной бивентрикулярной радиовентрикулографии изучена сегментарная сократимость миокарда левого и правого желудочков у больных ИБС и ХСН II-IV ФК NYHA.
Впервые изучен вклад отдельных сегментов нарушенной локальной сократимостью в снижение общей фракции выброса обоих желудочков.
Впервые с помощью метода равновесной бивентрикулярной радиовентрикулографии изучено влияние триметазидина на показатели общей и локальной сократимости миокарда обоих желудочков у больных ИБС и ХСН.
Впервые изучено влияние триметазидина на изменение показателей общей и локальной сократимости миокарда левого и правого желудочков у больных ИБС и ХСН II-IV ФК NYHA в условиях острой лекарственной пробы с нитроглицерином.
Практическая значимость
Для выявления локальной дисфункции миокарда левого и правого желудочков у больных ИБС и ХСН II-IV ФК NYHA рекомендуется проведение равновесной радионуклидной вентрикулографии.
Для выявления участков с обратимой локальной дисфункцией обоих желудочков рекомендуется проведение равновесной радионуклидной вентрикулографии в условиях острой лекарственной пробы с нитроглицерином.
Для оценки влияния терапии с триметазидином на показатели сегментарной сократимости, а также диастолической и систолической функции обоих желудочков у больных ИБС и ХСН рекомендуется равновесная радионуклидная вентрикулография.
Оценить влияние триметазидина на состояние показателей локальной сократимости миокарда при проведении комплексной терапии пациентов ИБС и ХСН практически не представляется возможным.
Положения, выносимые на защиту.
У больных ИБС и ХСН II-IV ФК NYHA зоны обратимой локальной дисфункции, обусловленные гибернирующим миокардом, по результатам равновесной радионуклидной вентрикулографии имеют различную степень выраженности: от гипо- до акинезии.
Снижение общей фракции выброса левого желудочка коррелирует с уменьшение локальной фракции выброса в сегментах, образующих его боковую стенку, а правого - с уменьшением сократимости в сегментах перегородочной области.
Острая лекарственная проба с нитроглицерином имеет важное диагностическое значение в выявлении гибернирующего миокарда на основании выявления сегментов с обратимой миокардиальной дисфункцией при равновесной радионуклидной вентрикулографии.
Применение в комплексной терапии больных ИБС и ХСН II-IV ФК NYHA триметазидина в течение 6 месяцев не оказало существенного влияния на показатели локальной сократимости миокарда.
Применение в комплексной терапии больных ИБС и ХСН II-IV ФК NYHA триметазидина в течение 6 месяцев не влияло на чувствительность миокарда к нитроглицерину.
Гибернирующий миокард
Несколько отличается от оглушения другой вариант дисфункции миокарда - гибернирующий миокард. Под гибернацией понимают обратимое нарушение локальной сократимости миокарда и функции левого желудочка под действием выраженного и длительного снижения коронарного кровотока [90, 203]. Этот процесс приводит к постепенной гипоконтрактильности всего миокарда и прогрессированию дисфункции левого желудочка [90, 105, 126, 135, 175, 201-204, 230]. Впервые подобное явление было описано на основании клинических, а не экспериментальных наблюдений. В начале 1980-х годов S.Rahimtoola в ходе клинического наблюдения за больными с ИБС и хронической дисфункцией левого желудочка, которым было проведено аорто-коронарное шунтирование, выделил группу пациентов, у которых реваскуляризация привела к улучшению функции левого желудочка [199, 202-203].
В 1984 году S.Rahimtoola предложил термин «гибернация» на рабочей встрече по проблемам лечения ИБС, проходившей в Национальном институте Сердца, Легких и Крови в США [70, 72, 80, 202-203].
В 1986 году E.Braunwald и I. Rutherford поддержали концепцию гибернации, отметив правильность используемого термина, согласно которому "гибернация миокарда " - это хроническое, но обратимое нарушение локальной сократимости миокарда и функции левого желудочка, возникающей под действием выраженного и продолжающегося снижения коронарного кровотока [90]. При восстановлении равновесия между поступлением кислорода и потребностью миокарда в нем путем повышения коронарного кровотока или снижения потребности миокарда в нем сократимость миокарда может быть частично или полностью восстановлена [4, 6, 7, 79, 90, 199-203]. Гибернация миокарда может наблюдаться при самых различных клинических синдромах: 1.Стабильная и нестабильная стенокардия [46, 74,197,200,203,208]. 2.0стрый инфаркт миокарда [53,110, 113,121,164,221]. З.ХСН [100,197-199]. 4.Аномалии развития сосудов сердца (синдром Бранда-Уайта-Гарленда) [197].
«Спящий» миокард сохраняет свою жизнеспособность, чем объясняется восстановление его функции после реперфузии и, временное восстановление или улучшение сократимости после нитроглицерина, положительных инотропных агентов, физических нагрузок [3, 62, 107, 136, 146, 201]. Он существует за счет резидуального кровотока, который не дает миокарду погибнуть, но в то же время недостаточен для адекватного сокращения перфузируемого миокарда [39,88,93,102,165,191,197,217]. Появилось предположение о том, что в гибернирующем миокарде происходит постепенное снижение функций до того уровня, когда потребности миокарда в кислороде и доставка его кровью посредством нарушенного кровотока вновь приходят в состояние равновесия. Подчеркивая неоднозначную сущность гибернирующего миокарда, ученые образно назвали его «сообразительным» (smart) [80, 90] и «эгоистичным» (selfish) [123-124]. «Сообразительность» миокарда заключается в его способности адаптироваться к неблагоприятным условиям существования путем снижения биохимической и физиологической активности для самосохранения [123]. Без сомнения, для кардиомиоцитов этот процесс является важным приспособительным механизмом. Однако, для организма в целом, этот механизм неблагоприятен, так как он направлен на сохранение целостности миоцитов за счет их функции. В этом случае гибернацию можно назвать «эгоистичной».
Гибернация выявляется при всех формах ИБС и оказывает отрицательное влияние на прогноз заболевания, в том числе и путем участия в нарушении сократимости желудочков [46, 74, 197, 200, 203, 208]. Хотя считается, что наблюдаемое при гибернации нарушение функции является приспособительной реакцией, предохраняющей миокард от дальнейшего повреждения, и способствует, скорее, сохранению жизнеспособного миокарда, чем повторению некроза [10, 80], некоторые исследователи указывают на то, что в участках гибернирующего миокарда обнаруживаются признаки клеточной дегенерации, а не адаптации и обратной дифференцировки (экспрессия фетальных белков) [40, 105, 107, 127, 142, 189, 197-199, 225]. Последнее свидетельствует о том, что гибернация нередко является нестабильным состоянием и, при неблагоприятных условиях (дальнейшее ухудшение кровоснабжения миокарда или повышение потребности в кислороде), не предохраняет миокард от развития гибели кардиомиоцитов путем апоптоза [117, 150, 195-198]. Причем, по достижении некоего критического уровня апоптоза, при котором соседние клетки и макрофаги перестают справляться с фагоцитозом апоптотических телец, происходит его трансформация в некроз с неизбежным развитием склеротических изменений и необратимой дисфункцией [66, 143-144,150,212]. Гибернация миокарда - это «тонкий механизм регуляции, адаптирующий функциональную активность миокарда к конкретным условиям кровоснабжения - защитная реакция «страдающего сердца» [11, 31, 33, 37, 44, 102-105, 115, 192, 195], основными признаками которого являются: 1. Хроническое снижение миокардиального кровотока [50,. 118, 193, 175, 201]. 2. Нарушение сократимости миокарда левого желудочка в областях сниженного кровоснабжения [10, 33, 39,189,193,200]. 3. Отсутствие клинических и электрокардиографических проявлений ишемии [73, 80, 193, 218, 227,135, 136]. 4. Миокард жизнеспособен и обладает сократительным резервом [4, 10, 33,137,191,192,197,212,216,230]. 5. Дисфункция миокарда левого желудочка частично или полностью обратима при восстановлении коронарного кровотока или снижении потребности миокарда в кислороде [11, 92, 102,119, 135, 155, 172, 185,190].
Роль цитопротекторов при лечении больных ИБС и ХСН
Препаратами первой линии в терапии ХСН у больных с ИБС являются ингибиторы АПФ. По данным многочисленных исследований (SOLVID, SALE, TRACE) назначение ингибиторов АПФ замедляет процесс развития ХСН, что связано прежде всего с уменьшением гипертрофии левого желудочка, улучшением эластических характеристик миокарда в результате прямого влияния на миокард через блокаду локальной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), а также опосредованным влиянием через снижение АД, уменьшение постнагрузки на левый желудочек [67, 104-105, 182, 234]. Влияние на диастолическую дисфункцию до настоящего времени изучено недостаточно. По данным ретроспективного исследования (MISCHE) ингибиторы АПФ достоверно замедляют процесс декомпенсации [182] Кардиопротективное действие ингибиторов АПФ при ИБС и сердечной недостаточности связывают с предупреждением или замедлением патологического ремоделирования левого желудочка: изменение структуры и морфологии миокарда, объема и формы левого желудочка, связанное с гемодинамической разгрузкой сердца при уменьшении постнагрузки, снижении общего переферического сопротивления, снижении активности ангиотензина-П в тканях сердца и эндотелии сосудов, а также антиишемическое действие ингибиторов АПФ, снижение массы миокарда левого желудочка при улучшении его перфузии, уменьшение симпатической стимуляции сердца. Кроме того, ингибиторы АПФ способны активировать тромболитическую систему, влиять на нейрогумогальные механизмы [32-34, 92, 155].
Эффективность бета-блокаторов (БАБ) при диастолической дисфункции основано на способности их урежать сердечный ритм, уменьшать гипертрофию левого желудочка, что повышает диастолический резерв (резерв преднагрузки) за счет повышения сократительной способности предсердий [1, 7-9, 32-34, 51, 94, 84]. Механизм действия включает модуляцию циклического АМФ, а некоторые БАБ способны снижать токсический эффект катехоламинов [33-34, 94]. Благоприятные эффекты БАБ при ХСН заключаются в восстановлении регуляции рецепторов, защите миокарда от токсического (повреждающего) действия катехоламинов, снижении стимуляции сосудосуживающих систем (РААС, вазопрессин, эндотелии), усилении коронарного кровотока при вазодилятации, антиангинальном эффекте с предупреждением гипертрофии миоцитов, антиоксидантном действии [32-34]. Кардиопротективное действие БАБ заключается в том, что при их назначении метаболизм ишемизированного миокарда сдвигается в сторону преимущественной утилизации глюкозы, вместо потребления свободных жирных кислот, повышается содержание креатинфосфата и АТФ, уменьшается продукция лактата. Кардиопротективное действие наиболее выражено у селективных и липофильных 31-адреноблокаторов.
Применение их основано на способности блокировать кальциевые каналы L-типа, предотвращая перегрузку кардиомиоцита Са2+ и тем самым увеличивать диастолическое наполнение желудочков [131, 177]. Эффективность этой группы препаратов связана с уменьшением массы миокарда и улучшением эластических свойств сердечной стенки [33-34, 131].
В последние десятилетия в ходе экспериментальных исследований и клинических наблюдений доказано кардиопротективное действие нового класса фармакологических средств, воздействующих на энергетический метаболизм миокарда, не оказывая инотропного и хронотропного действия. Точки приложения метаболических препаратов различны, но большинство из них ингибируют ферменты, участвующие в энергетическом метаболизме: никотиновая кислота и ее производные - ингибиторы липолиза; этомоксир, оксфеницин и пергекселин - ингибиторы мембранной карнитин-пальмитоил-трансферазы; ранолазин - неселективный ингибитор бета-окисления жирных кислот; триметазидин - селективный ингибитор длинноцепочечной 3-кетоацетил-Ко-тиолазы.
Основной принцип действия триметазидина - это поддержание аэробного гликолиза в ишемизированных кардиомиоцитах, что достигается за счет уменьшения окисления свободных жирных кислот, поддержание активности пируватдегидрогеназы в митохондриях и компенсаторной активации окисления глюкозы [62, 64, 70, 77, 149].
Таким образом, триметазидин оказывает положительное влияние на метаболические эффекты, ведущие к уменьшению внутриклеточного ацидоза, нормализации обменных процессов в миокарде и улучшению сократительной функции левого желудочка, способствует более интенсивному включению жирных кислот в состав фосфолипидов, ингибированию окислительного распада и предотвращает неблагоприятное действие избытка свободных жирных кислот на мембрану клетки [53, 55, 142, 149]. В ходе многочисленных исследований за последние годы (TACT, TRIMPOL 1, TRIMPOL 2, TEMS, ТРИУМФ и другие) доказано, что применение триметазидина в комбинации с препаратами гемодинамического действия и в виде монотерапии уменьшает количество ангинозных приступов, повышает толерантность к физическим нагрузкам, снижает потребность в короткодействующих нитратах, улучшает показатели качества жизни, уменьшает функциональный класс стенокардии [12, 15, 17, 26-28, 68, 79, 215]. В некоторых работах эффективность терапии триметазидином у больных ИБС сравнивалась с результатами хирургической реваскуляризации [28]. В последние годы большое внимание уделяется изучению влияния цитопротекторов, в частности триметазидина, на дисфункцию миокарда. В работе Бузиашвили Ю.И., Маколкина В.И. с соавт. (1999г.) оценивалось влияние триметазидина на обратимую дисфункцию при ИБС по данным стресс-ЭхоКГ, где было показано, что препарат улучшал сегментарную и глобальную систолическую функцию левого желудочка за счет восстановления функций сегментов с обратимой асинергией. Однако в исследование включено всего 14 пациентов с ИБС без проявлений ХСН [27]. В другом российском исследовании, проведенном Гуревич М.А. и Саниной Н.П. в 2000г., у 61 больного с ИБС и ХСН на фоне приема триметазидина в дозе 60 мг в сутки было выявлено значимое сокращение числа эпизодов ишемии, количества таблеток потребляемого нитроглицерина, улучшение ФК стенокардии, увеличение толерантности к физической нагрузке, длительности нагрузки до появления депресии сегмента ST и улучшение качества жизни, что в дальнейшем подтверждено в ряде последующих исследований (TACT, TRIMPOL 1, TRIMPOL 2, TEMS, ТРИУМФ) [16, 26-28, 68, 79, 215]. Но в данных исследованиях не проводилась оценка влияния триметазидина на локальную дисфункцию миокарда. Ряд работ, посвященных оценке эффективности триметазидина в восстановлении миокардиальной дисфункции свидетельствуют о положительном влиянии триметазидина на сократимость «спящего» миокарда.
Характеристика методов и дизайн исследования
Таким образом, в большинстве сегментах правого желудочка у больных I группы отмечены достоверно более высокие значения сегментарной фракции выброса по сравнению с больными II группы (р 0,05). Однако, в 3-5 сегментах, соответствующих перегородочной и верхушечной зоне правого желудочка различия были недостоверными. Это еще раз указывает на преимущественное поражение левого желудочка с нарушением именно его инотропной функции при ИБС с постинфарктным кардиосклерозом. Сохранение сократимости правого желудочка носит компенсаторный характер. Это сочетается с достоверно более высокими показателями общей фракции выброса правого желудочка по сравнению с левым у больных II группы (р 0,05).
Аналогичные заключения о компенсаторной роли правого желудочка у больных ИБС и ХСН с низкой фракцией выброса получены в работе Нагиевой А.З. (2001г.), продемонстрировавшей, что удовлетворительное клиническое состояние пациентов при значительном снижении фракции выброса левого желудочка может поддерживаться за счет большего вклада правых отделов сердца [30].
Как показали проведенные ранее исследования, участки локальной нарушенной сократимостью миокарда могут быть представлены как очагами постинфарктного кардиосклероза после перенесенного инфаркта миокарда, так и зонами обратимой дисфункции, субстратом которых служит гибернирующий миокард. Основным дифференциально-диагностическим критерием гибернации служит улучшение функции миокарда при восстановлении коронарного кровотока после хирургической реваскуляризации или под воздействием некоторых препаратов, в частности, нитратов [90,91,201-205]
Более выраженные явления локальной дисфункции у больных ИА и ПБ групп по сравнению с пациентами IA и ІБ групп соответствовали значительным нарушениям внутрисердечной гемодинамики, что представлено в таблице 7. Таким образом, у всех больных НА и ПБ групп с ФВ ЛЖ 40% на момент включения в исследование при РРВГ выявлялись выраженные нарушения систолической и диастолической функции в виде значительного снижение фракции выброса, замедления скоростей наполнения и изгнания и увеличения КДО и КСО обоих желудочков. Указанные нарушения, по данным Ю.Н. Беленкова и соавт. (1994), Л.И. Ольбинской, (1995), Е. Braunwald (1996), J.N. Cohn и соавт. (1993), S.G. Williams и соавт. (2001), служат факторами неблагоприятного прогноза у больных с ХСН [6-9, 32-33, 90, 138]. Показатели внутрисердечнои гемодинамики обоих желудочков у больных ПА и ИБ групп достоверно не различались (р 0,05). Различные изменения показателей фракции выброса левого и правого желудочков у больных IIА и ИБ групп определялись степенью нарушения сократительной функции миокарда, влияя на выраженность клинических проявлений ХСН.
Достоверно более низкие показатели ФВ желудочков коррелировали со степенью выраженности локальной дисфункции и свидетельствовали о снижении функциональной способности миокарда, что во многом определялось размерами постинфарктных рубцовых изменений, площадью участков гибернации и интактного миокарда, а также массой ишемической зоны. Именно у больных с клиническими признаками тяжелой ХСН, с низкой ФВ ЛЖ и нестойким эффектом от медикаментозной терапии «стандартными» препаратами, триметазидин, в случае его эффективности, мог бы положительно повлиять на показатели гемодинамики, улучшить качество жизни и прогноз.
Так как дисфункция миокарда может иметь как необратимый, так и обратимый характер, проведение фармакологических проб с препаратами, снижающими потребность миокарда в кислороде и уменьшающими преднагрузку (нитроглицерином) может иметь диагностическое значение в выявлении жизнеспособного миокарда [4,11,31,39,42,61, 191-192,199-203].
В последние 2 десятилетия суждения об ишемии миокарда как об исключительно остром состоянии дополнены представлениями о хронически ишемизированном миокарде с разными перспективами восстановления его функции [4, 11, 32, 33, 42, 81, 189-195, 224, 235]. Участки хронической безболевой ишемии миокарда, представляющие собой гибернирующий миокарда, способны к полному или частичному восстановлению сократительной функции при снижении потребности миокарда в кислороде и или улучшении доставки кислорода к миокарду [195-197]. Нитроглицерин вследствие уменьшения преднагрузки уменьшал потребность миокарда в кислороде, а как коронарный вазодилататор увеличивал поступления кислорода к сердечной мышце, что позволяло предполагать восстановление сократимости в зонах гибернирующего миокарда у больных ИБС.
Проба с нитроглицерином позволяет безопасно оценить региональную жизнеспособность обоих желудочков сердца у больных ИБС и ХСН [42]. Снижение объемной нагрузки на миокард приводит к снижению кинетики именно тех отделов, дисфункция которых является результатом только ограничения коронарного кровотока [42].
Для диагностики гибернирующего миокарда, который может лежать в основе нарушений локальной сократимости, выявляемых методом РРВГ у больных ИБС и ХСН, всем пациентам проводилось повторная РРВГ в условиях острой пробы с нитроглицерином. Проба с нитроглицерином позволяет безопасно оценить жизнеспособность миокарда в обоих желудочках сердца у больных ИБС и ХСН. Снижение объемной нагрузки и улучшение перфузии миокарда приводит к восстановлению кинетики именно тех отделов, дисфункция которых является результатом только ограничения коронарного кровотока, соответствующих зонам гибернации.
Показатели локальной сократимости миокарда у больных ИБС и ХСН
В условиях острой пробы с триметазидином в миокарде свободной стенки правого желудочка (7-8 сегменты) при РРВГ происходило недостоверное увеличение локальной фракции выброса, а в сегментах передней стенки правого желудочка и межжелудочковой перегородки (2-4) - ее недостоверное снижение (р 0,05).
При отсутствии достоверной динамики локальной фракции выброса в целом в группе, в отдельных сегментах миокарда обоих желудочков наблюдались выраженные изменения локальной сократимости. У четырех больных в различных сегментах левого и правого желудочка в условиях пробы с триметазидином обнаруживалось как двукратное повышение локальной фракции выброса (гиперкинезия), так и двукратное ее снижение.
Достоверной закономерности влияния триметазидина на локальную сократимость обоих желудочков в условиях острой пробы выявлено не было. Показатели общей сократительной способности миокарда обоих желудочков у отдельных больных менялись незначительно, и в целом по группе их динамика была недостоверной (р 0,05).
Несмотря на достижения в изучении патогенеза, клиники и лечения в течение последних четырех десятилетий хроническая сердечная недостаточность является одной из самых частых и прогностически неблагоприятных осложнений заболеваний сердечно-сосудистой системы, и, по мнению некоторых исследователей, останется ею в течение ближайших, пятидесяти лет [10-12, 146, 151]. По данным Европейской конференции по сердечной недостаточности распространенность ХСН составляет 1,8-2% и в течение 30 лет возрастет с 1% в популяции 50-59-летних до 10% в группе 80-89-летних жителей [12,146 ,151,223,227].
Средняя пятилетняя смертность больных с ХСН по данным Фремингемского исследования составляет среди мужчин 70% и среди женщин - 63%, а среди больных с тяжелыми стадиями от 35 до 50% - в первый год [8-10,146,227].
Ведущей причиной ХСН является ишемическая болезнь сердца в сочетании с артериальной гипертонией или без нее [6, 8, 16, 71, 146]. На долю ИБС и артериальной гипертензии приходится от 70 до 78% всех случаев развития ХСН, из них ишемическая этиология - в среднем у 64% [8, 9, 14 ,19]. Вклад ИБС в общую структуру заболеваемости ХСН постоянно увеличивается [23,31]. В последние годы с усовершенствованием и внедрением новых методов обследования доказана роль дисфункции левого желудочка в развитие сердечной недостаточности, которая может носить как необратимый, как и обратимый характер [6, 20, 90, 139]. К обратимым изменениям сердечной мышцы относятся «гибернация» и «оглушение» [80-82, 90-91, 198-199]. Поэтому проявляется повышенный интерес к проблеме диагностики и лечения не функционирующего, но жизнеспособного миокарда. Ранняя и точная диагностика нарушения локальных нарушений в миокарде методом РРВГ позволяет диагностировать сердечную недостаточность на ранних, доклинических стадиях ХСН, оценить объемные и скоростные показатели не только левого, но и правого желудочка, а также получить информацию о характере и распространенности патологических процессов [16, 20, 21, 82, 166, 131].
В связи с неуклонным ростом заболеваемости, инвалидизации и смертности среди лиц трудоспособного возраста лечение ИБС и ХСН представляет собой одну из актуальных проблем современной медицины. Наряду с совершенствованием существующих фармакологических подходов активно разрабатываются новые направления терапии. Одно из перспективных направлений явилось создание миокардиальных цитопротекторов, к которым относится триметазидин, являющийся препаратом, коррегирующим энергетический метаболизм миокарда [27-28, 157,215,239].
Попытки метаболического подхода в лечении ИБС начались еще в 60-е годы, однако не получил должного развития. Новый этап метаболической терапии ИБС начался с середины 80-х годов, когда был создан триметазидин. Уточнен и механизм действия триметазидина: установлено, что он селективно угнетает митохондриальный фермент - длинноцепочечную 3-кето-ацетил-КоА-тиолазу. Ингибируя окисление жирных кислот, и увеличивая активность ключевого фермента окисления глюкозы триметазидин улучшает сопряжение процессов гликолиза и окислительного фосфорилирования, усиливает обмен фосфолипидов клеточных мембран во время ишемии и реперфузии, способствуя более интенсивному включению жирных кислот в состав фосфолипидов [80, 118].
В течение последних 20 лет проведено множество клинических исследований, посвященных антиишемической и антиангинальной эффективности триметазидина. В ряде работ убедительно доказано, что добавление триметазидина к нитратам (TRIMPOL-1), бета-блокатору (TRIMP0L-1 и TEMS) или антагонисту кальция (TEMS), а также комбинированная терапия (TRIUMPH) существенно повышает клиническую эффективность терапии ишемической болезни сердца [215]. Кроме того, в последние годы появились исследования влияния триметазидина на обратимую дисфункцию миокарда, в частности на «спящий» и «гибернирующии» миокард по данным Стресс-ЭхоКГ [14,27-28].
Было показано, что триметазидин - препарат, действующий посредством изменения метаболизма кардиомиоцитов, адаптируя их к работе в условиях ишемии. Использование такого препарата в кардиологической практике представляется весьма перспективным у больных ИБС и ХСН. В проведенных ранее работах по изучению активности триметазидина оценивалась преимущественно динамика клинических характеристик: толерантность к физическим нагрузкам, частота приступов стенокардии, потребность в нитратах (Маколкин В.И. и соавт., 1996-2004, Сыркин А.Л. и соавт., 1997-2004, Бузиашвили Ю.И., 1998-2003, J.M. Detry, 1994, Szwed Н., Sadowski Z., 1999-2000 и др.) [14,27-28].
Однако работ, посвященных исследованию триметазидина на локальную дисфункцию правого и левого желудочка у больных ИБС и ХСН недостаточно, в связи с чем место триметазидина в терапии этой группы окончательно не определено.
Лишь небольшое количество работ, выполненных под руководством Маколкина В.И., Сыркин А.Л., Бузиашвили Ю.И. (1999-2003) посвящено изучению влияния триметазидина на перфузию миокарда и оценке инотропной функции левого желудочка. Работ, посвященных роли триметазидина в лечение пациентов ИБС и ХСН, в настоящее время недостаточно, и место триметазидина в терапии этой группы окончательно не определено.
