Введение к работе
Актуальность. Распространенность болезни ГТаркинсона составляет 0,15 %, достигая приблизительно 1% среди людей в возрасте старше 60 лет. Через 10 лет после начала заболевания 65% больных становятся тяжелыми инвалидами или умирают, через 15 лет эта цифра достигает ^80% [В.Л.Голубев и др.,1999]. Патогенез болезни Паркинсона хорошо известен, но не все его аспекты изучены достаточно полно. Общепризнано, что ключевым звеном развития этого заболевания является недостаточность тормозного контроля вследствие структурно-функциональных нарушений большей части дофаминергических нейронов компактной зоны черной субстанции и вентрального мезенцефалона. Соответственно, основной принцип коррекции двигательных нарушений яри болезни Паркинсона базируется на восполнении дефицита дофамина. Несмотря на достаточно высокую эффективность дофаминзаместительной терапии, разработка новых принципов и подходов к лечению болезни Паркинсона остается одной из актуальных проблем. Эта необходимость диктуется тем, что при длительном лечении дофаминзаместительныии препаратами развиваются побочные эффекты в виде гиперкинезов, феномена "изнашивания", "включения-выключения", которые препятствуют дальнейшему лечению и сами требуют медикаментозной коррекции [Л.Н.Грачева, 1997; Н.Н.Яхно,1999; В.Н.Шток, Н.В.Федорова, 1999]. Поиск более эффективных путей лечения требует, прежде всего, всестороннего анализа патогенеза болезни Паркинсона, который позволил бы оценить его механизмы с нетрадиционной точки зрения.
На современном этапе в изучении патогенеза болезни Паркинсона получил развитие системный подход, с помощью которого предпринимаются попытки выявить взаимосвязь основной патологии экстра-пирамодной системы со структурно-функциональными нарушениями других органов и систем. Выяснены отдельные моменты взаимосвязи между главной патологической основой болезни Паркинсона - дегенерацией дофаминергических нейронов черной субстанции и изменением иммунного статуса. Установлено, в частности, что при болезни Паркинсона в крови появляются антитела к мозговым антигенам [Г.Н.Крыжановсклй, С.В.Магае-ва,1990]. Много работ посвящено изучению роли стресс-синдрома в развитии психо- и невропатологии, в некоторых из них высказывается предположение о возможной патогенетической роли стресса и при болезни Паркинсона [A.S.Walters et al, 1992; C.Teo et al,1997; В.Л.Голубев и др, 1999]. Нет сомнений в том, что двигательный дефект при паркинсонизме вызывает сильное психоэмоциональное напряжение. Однако, до сих пор не появлялось ра-
бот, в которых этот вопрос был бы изучен достаточно глубоко. Выяснение роли стресс-синдрома в патогенезе болезни Паркинсона может создать базу для разработки новых принципов лечения паркинсонизма. Как известно, стресс оказывает многообразное альтерирующее действие, а следовательно, может сам служить фактором вторичной альтерации нервной ткани и других органов и систем (сердечно-сосудистой, иммунной и др.), изменяя реактивность организма. Разработанная в последние годы концепция о стресс-лими-тирующих системах организма [Ф.З.Меерсон и др.,1987] уясе нашла применение и апробирована во многих областях медицины. Показана, в частности, высокая эффективность предупреждения стрессорных повреждений миокарда, -печени, легких, органов иммунной защиты и др. [В.В.Малышев, 1988; Ф.З.Меерсон и др., 1989; О.М.Ощепкова,1995] с помощью введения в организм медиаторов и метаболитов стресс-лимитирующих систем или их синтетических аналогов. В области пейролатологии подобные исследования не проводились. Вместе с тем, на основе этой концепции могут быть разработаны новые принципы эффективного лечения болезни Паркинсона, сочетающие восполнение дефицита дофамина и ограничение стресс-синдрома и его альтерирующих эффектов с помощью активации стресс-лимитирующих систем.
Цель исследования. Выяснение роли стресс-синдрома в патогенезе болезни Паркинсона и разработка патогенетически обоснованного принципа лечения, включающего активацию стресс-лимитирующих систем.
Задачи:
-
Исследовать активность стресс-реализующих систем у больных болезнью Паркинсона для выявления стресс-синдрома.
-
Исследовать иммунный статус организма и состояние процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) у больных для выявления альтерирующих эффектов стресса.
-
Оценить уровень кортизола, продуктов ПОЛ, иммунный статус и клинико-певрологические показатели .-у больных после дофаминзаместителыюй терапии.
-
Исследовать уровень кортизола, продуктов ПОЛ, иммунный статус и клинико-неврологические показатели у больных, получавших комплекс препаратов, обладающих стресс-лимитирующим действием (глицин, оксибутират натрия, даларгин, токоферола ацетат).
Научная новизна. Впервые показано, что у больных болезнью Паркинсона развивается стресс-реакция, которая характеризуется комплексом показателей: стойким повышением концентрации кортизола и продуктов ПОЛ в периферической крови, а также формированием
иммунодефицитного состояния гипосупрессорного типа и нарушением фагоцитарной активности лейкоцитов. На основании скрининга результатов традиционного (дофаминзаместителыгого) лечения болезни Паркинсона и комплексной терапии, включающей ограничение стресса, впервые дифференцированно выявлено патогенетическое значение стресса и его альтерирующих эффектов а развитии и прогрессировании болезни Паркинсона. В клинических исследованиях доказана высокая эффективность применения, наряду с традиционным лечением, медиаторов и метаболитов стресс-лимитирующих систем (глицина, ГОМК, даларгина, альфа-токоферола). Показано, что в результате такого комплексного лечения уменьшается активация стресс-реализующих систем, снижается уровень продуктов ПОЛ в крови, устраняется иммунодефицитное состояние, корректируется фагоцитарная активность лейкоцитов, существенно улучшается неврологический и психологический статус и оптимизируется процесс социальной адаптации больных.
Теоретическая значимость Проведенные клинические исследования позволили отдифференцировать в патогенезе болезни Паркинсона неспецифический компонент, детерминированный альтерирующим действием психоэмоционального стресса, и специфический компонент, обусловленный локализацией патологического очага и характером морфофункциональных нарушении в нем, приводящих к дефициту дофамина. Разработана гипотетическая схема, отражающая роль стресса в формировании и экспансии патологической системы болезни Паркинсона. Впервые дано патогенетическое обоснование целесообразности и эффективности включения в комплекс терапевтических мероприятий при болезни Паркинсона медиаторов и метаболитов стресс-лимитирующих систем (глицина, оксибутирата Na, даларгина, альфа-токоферола), позволяющих ограничить альтерирующие эффекты стресса и стимулировать восстановительные процессы.
Практическая ценность Применение комплексной терапии болезни Паркинсона, включающей дофаминзаместительную и стресс-лимитирующую, позволяет получить более существенный клинический эффект как в отношении моторных функций, так и в отношении психоэмоционального состояния и вегетативных нарушений. Предлагаемый принцип лечения болезни Паркинсона позволяет снизить дозировку дофаминзамещающих препаратов и, благодаря этому, избежать развития осложнений в виде моторных флуктуации и лекарственных дискинезий или уменьшить их выраженность, а также корригирует измененную реактивность организма, что в комплексе с коррекцией нарушений в двигательной и
психоэмоциональной сферах, оптимизирует и ускоряет социальную адаптацию больного.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Важным звеном патогенеза болезни Паркинсона является развитие стресс-синдрома, который выступает фактором экспансии патологической системы, составляющей основу этого заболевания.
-
Комплекс медиаторов и метаболитов стресс-лимитирующих систем, включающий нейромедиаторы оксибутират натрия, глицин, даларгин и антиоксидант альфа-токоферол, ограничивает стресс-реакцию и ее альтерирующие эффекты и снижает мышечную ригидность при болезни Паркинсона.
-
Сочетание дофаминзаместительной и стресс-лимитирующей терапии обеспечивает более выраженную клиническую эффективность по основной и сопутствующей симптоматике болезни Паркинсона и ускоряет социальную адаптацию больного.
Апробация полученных результатов. Материалы работы были представлены на 3-м съезде физиологов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 1997), на 2-й региональной науч.-практ. конференции молодых ученых (Иркутск, 1998), ассоциации неврологов Иркутской области им.Х.Г.Ходоса (Иркутск, 1998,1999г), совместном заседании кафедры нервных болезней и кафедры патологической физиологии ИГМУи опубликованы в 5 работах.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста, по традиционному плану и состоит из введения^ обзора литературы, описания материала и методов, главы с описанием и обсуждением собственных результатов, заключения и выводов. Список цитируемой литературы содержит 181 источников, из них 104 отечественных и 77 зарубежных авторов. Материалы диссертации иллюстрированы таблицами, схемами и графиками, представленными на 40 рисунках.
