Введение к работе
Актуальность проблемы
Вирусные гепатиты продолжают оставаться одной из актуальнейших и сложнейших проблем мирового здравоохранения. По оценкам ВОЗ вирусом гепатита С (HCV) инфицировано около 180-200 миллионов человек, что составляет приблизительно 3% общемировой популяции [Ford N., Kirby С, Singh К. et al., 2012]. Острый гепатит С, наиболее часто протекающий бессимптомно, у 20% - 40% инфицированных заканчивается эрадикацией вируса и выздоровлением, у остальных 80% - 60% развивается хронический гепатит С, который у 20% больных приводит к формированию цирроза печени и в 1-5% случаев развивается гепатоцеллюлярная карцинома [Afdhal N.H., 2004]. Отсутствие эффективной вакцины, нередко бессимптомное течение острого гепатита С, высокая частота хронизации инфекции обуславливают повсеместное распространение заболевания, а возможность прогрессирования с развитием цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы возводят гепатит С в ранг медицинской, социальной и экономической проблемы.
Хронический гепатит С является примером «успешной» инфекции, при которой вирус путем собственной изменчивости и влияния на иммунный ответ способен долго существовать в организме хозяина [Rehermann В., 2009]. Изучение иммунореагирования организма человека при остром гепатите С представляет интерес в связи с высоким процентом хронизации заболевания, отсутствием четко сформулированных критериев реконвалесценции и показаний к началу противовирусной терапии, основанных на динамике результатов выявления РНК вируса в крови.
Известно, что способность вируса гепатита С длительно персистировать в организме, приводящая к развитию неблагоприятных исходов гепатита в виде цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы, обусловлена феноменом ускользания от иммунного ответа с участием
механизмов врожденного и адаптивного иммунитета [Neumann-Haefelin С, Blum Н.Е., Chisari F.V. et al., 2005]. Появление новых противовирусных препаратов и их использование в сочетании со стандартными схемами терапии пока не способно полностью решить проблему гепатита С и связанных с ним осложнений.
В настоящее время не прекращаются попытки поиска новых предикторов успеха противовирусной терапии ХГС, как стандартной, так и с включением новых противовирусных препаратов (ингибиторы вирусной протеазы и полимеразы). Описаны «благоприятные» и «неблагоприятные» аллельные варианты полиморфизмов гена ИЛ-28В человека, механизмы реализации влияния которых только изучаются, однако, показано, что наличие «благоприятных» вариантов генотипа человека практически в 2 раза повышает вероятность развития устойчивого вирусологического ответа (УВО) при лечении пегилированными интерферонами и рибавирином [Ridruejo Е., Solano A., Marciano S. et al., 2011].
Считается, что определение варианта полиморфизма гена ИЛ-28В человека может быть полезно для определения прогностической вероятности успеха терапии пегилированным интерфероном и рибавирином, однако, индивидуальное предсказательное значение генотипа человека не абсолютно, поскольку УВО может достичь пациент и с неблагоприятным генотипом. Кроме того, известен ряд факторов, которые могут модифицировать влияние генотипа человека на эффективность противовирусной терапии [Darling J.M., Aerssens J., Fanning G. et al., 2011]. При этом считается, что наступление быстрого вирусологического ответа (БВО) является надежным предиктором устойчивого вирусологического ответа. Поиск дополнительных, иммунологических критериев успешности проводимой терапии обоснован и представляет несомненный интерес не только для научных, но и для практических целей.
Цель исследования:
Разработать комплексный клинико-лабораторный и
иммуногенетический принцип прогнозирования быстрого вирусологического ответа на стандартную терапию пегиллированным интерфероном а и рибавирином у больных хроническим гепатитом С на основании углубленного изучения функционального состояния лимфоцитов при различных видах инфекционного процесса.
Задачи исследования:
-
Дать эпидемиологическую и клинико-лабораторную характеристику группе больных хроническим гепатитом С.
-
Выявить иммунологические особенности у больных хроническим гепатитом С на основании базовых иммунограмм и углубленного изучения функционального состояния лимфоцитов и сопоставить с аналогичными параметрами больных острым гепатитом С на 12 неделе заболевания на фоне авиремии.
-
Оценить влияние генотипа вируса гепатита С и варианта полиморфизма гена ИЛ-28В человека на клинико-иммунологические параметры больных ХГС.
-
Разработать иммунологические критерии, способствующие реализации генетически «благоприятного» прогноза развития быстрого вирусологического ответа на терапию пегиллированным интерфероном а и рибавирином.
-
Разработать иммунологические критерии, препятствующие реализации генетически «неблагоприятного» прогноза развития быстрого вирусологического ответа на терапию пегиллированным интерфероном а и рибавирином.
Научная новизна работы
В процессе настоящего исследования впервые:
Установлено значение пролиферативной активности и состояния гиперактивации лимфоцитов для характеристики иммунного статуса у больных хроническим гепатитом С.
Показано, что характеристика пролиферативной активности Т-лимфоцитов у больных хроническим гепатитом С должна дополняться изучением пролиферации естественных киллеров.
Определение функционального состояния лимфоцитов у больных острым гепатитом С на 12 неделе заболевания позволяет предполагать возможность выделения группы риска по развитию хронического гепатита С на основе иммунологических критериев.
Показано, что генотип вируса гепатита С оказывает влияние на функциональное состояние лимфоцитов у больных хроническим гепатитом С, но особенно информативен в качестве предиктора быстрого вирусологического ответа в сочетании с аллельными вариантами гена ИЛ-28В.
Продемонстрирована взаимосвязь между генетическими (вариант полиморфизма гена ИЛ-28В) и иммунологическими предикторами быстрого вирусологического ответа у больных хроническим гепатитом С.
Определены иммунологические критерии, соответствующие развитию быстрого вирусологического ответа на стандартную терапию пегиллированными интерферонами и рибавирином у больных хроническим гепатитом С.
Практическая значимость работы Проведенные исследования показали, что предсказательное значение полиморфизмов гена ИЛ-28В в отношении развития быстрого вирусологического ответа на терапию пегилированным интерфероном а и рибавирином не абсолютно и нуждается в дополнительном сопоставлении с функциональным состоянием лимфоцитов.
Использование иммунологических данных для предикции быстрого вирусологического ответа на стандарную терапию пегилированным интерфероном а и рибавирином требует их углубленной оценки с использованием пролиферативного теста и определением экспрессии маркеров активации и числа регуляторных Т-клеток. Такой подход поможет принять оптимальное решение, какую терапию выбрать - стандартную или с включением новых противовирусных препаратов, особенно при 1 генотипе вируса.
Были установлены особенности иммунного ответа у больных хроническим гепатитом С при сопоставлении результатов углубленной оценки функционального состояния лимфоцитов по сравнению со здоровыми людьми, больными острым гепатитом С. Эти отличия свидетельствуют о возможности прогнозирования хронизации инфекции у больного острым гепатитом С, что требует раннего начала лечения.
Было показано особое диагностическое значение пролиферативной активности естественных киллеров в предикции быстрого вирусологического ответа на терапию пегилированным интерфероном а и рибавирином. Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
-
Исходные клинико-лабораторные особенности течения хронического гепатита С, включающие уровень вирусной нагрузки, стадию фиброза печени, аллельный вариант гена ИЛ-28В человека и параметры базовой иммунограммы, оцениваемые изолированно друг от друга, не позволяют прогнозировать быстрый вирусологический ответ на противовирусную терапию пегилированным ИФНа и рибавирином.
-
Показатели функционального состояния лимфоцитов, включающие 36 уникальных параметров, в отличие от базовых иммунограмм, информативны для выявления особенностей иммунного реагирования у больных острым и хроническим гепатитом С.
-
В связи с ограниченной возможностью индивидуального прогноза развития БВО на основе аллельного варианта полиморфизма гена ИЛ-28В человека, методической основой прогноза развития БВО на противовирусную терапию пегилированным ИФНа и рибавирином у больных ХГС может служить комплексный иммуногенетический подход с учетом анализа дополнительных показателей иммунологического статуса.
-
Отдельные показатели функционального состояния лимфоцитов у больных хроническим гепатитом С могут входить в число предикторов быстрого вирусологического ответа в комплексе с генетическими факторами.
Внедрение результатов работы
Результаты настоящего исследования используются в учебном процессе ГБОУ ВПО МГМСУ им.А.И. Евдокимова Минздрава России по подготовке интернов, клинических ординаторов, врачей - слушателей курсов на факультете последипломного обучения в лекционных материалах и при проведении семинарских занятий.
Полученные в ходе исследования данные используются в научно-методической деятельности лаборатории патогенеза и методов лечения инфекционных заболеваний НИМСИ М ГМСУ им.А.И.Евдокимова, а также в клинической практике Инфекционной клинической больницы №1 и Инфекционной клинической больницы №2 г. Москвы.
Апробация результатов исследования и публикации
Основные положения работы заслушаны и обсуждены на VIII Ежегодной конференции Сети Визби по гепатиту С (Вильнюс, 2011); IX Ежегодной конференции Сети Визби по гепатиту С (Санкт-Петербург, 2012); XIX Международном симпозиуме по гепатиту С и родственным вирусам (Венеция, 2012); X Ежегодной конференции Сети Визби по гепатиту С (Рига, 2013); XII Конгрессе «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии» (Москва, 2013); XVIII Международном конгрессе по
реабилитации и иммунореабилитации в медицине (Лондон, 2013); на заседании кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ им. А.И.Евдокимова (Москва, 2013, протокол №132).
По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе, в центральной печати и изданиях, рекомендуемых ВАК РФ, - 6.
Структура и объем диссертации
Похожие диссертации на Комплексный иммуногенетический принцип прогнозирования быстрого вирусологического ответа на противовирусную терапию у больных хроническим гепатитом С
![Сравнительная оценка переносимости и эффективности отечественных препаратов интерферова-[A]2b в составе комбинорованной противовирусной терапии больных хроническими вирусными гепатитами](/i/i/4603/391054.png "Сравнительная оценка переносимости и эффективности отечественных препаратов интерферова-[A]2b в составе комбинорованной противовирусной терапии больных хроническими вирусными гепатитами Петрова Екатерина Игоревна")