Введение к работе
Актуальность проблемы
Основы здоровья человека формируются в период внутриутробного развития плода и первые месяцы жизни ребенка. Система «мать – плод» очень восприимчива к вредным воздействиям, в том числе инфекционным факторам (Баранов А.А., 2005; Irgens L.M, 2000). Интерес к проблеме внутриутробных инфекций (ВУИ) обусловлен рядом причин: трудностями антенатальной диагностики, малосимптомностью заболеваний у беременной женщины, отсутствием корреляции между тяжестью инфекций матери и плода, патогенным действием инфекций, их влиянием на показатели смертности и инвалидности (Володин Н.Н., 2003; Самсыгина Г.А., 1997; Царегородцев А.Д., 2001; Шарапова О.В., 2004).
В структуре заболеваемости детей раннего возраста инфекции, специфические для перинатального периода, занимают второе место после гипоксии и асфиксии в родах, они опасны своими поздними проявлениями (Евсюкова И.И., 2000; Царегородцев А.Д., 2001; Raghu Н., 2004). Персистенция инфекционных агентов в ранних периодах онтогенеза является провоцирующим фактором для формирования иммунодефицитных состояний.
До настоящего времени сохраняется актуальность диагностики перинатального гепатита С и перинатальной ЦМВИ, так как объективные клинические критерии, позволяющие в ранние сроки диагностировать CМV- и НCV- заболевание у ребенка, не определены.
Важное значение в перинатальной патологии имеет ЦМВИ, являющаяся одним из наиболее распространенных вирусных инфекций, приводящих к нарушению эмбриогенеза, спонтанным абортам, плацентарной недостаточности, врожденной патологии плода и новорожденного (Тютюнник В.Л., 2002; Andrei G., 2008; Gabrielli L. & Gaytant М.А., 2003). Для ЦМВИ характерен потенциальный риск формирования неблагоприятных последствий для новорожденного как при манифестных, так и при субклинических вариантах цитомегалии у матери.
Проблема перинатальной HCV-инфекции также сохраняет свою актуальность ввиду ее высокого хрониогенного потенциала, вызванного HCV поражения печени, степень которого варьирует от минимальной до выраженной с нередким исходом в цирроз.
Особенности течения ЦМВИ и HCV-инфекции определяются состоянием защитных механизмов макроорганизма, в том числе, иммунной системы и фагоцитоза. В целом сведения об этиологической структуре CМV- и НCV-инфекций, их роли в постнатальном онтогенезе весьма противоречивы и фрагментарны. Значительная часть научных публикаций посвящена исследованию инфицированности беременных CМV и НCV, при этом недостаточное внимание уделяется клиническим аспектам проблемы, исходам и отдаленным последствиям инфекций у детей (Kaur R., 1999; Ndir I., 2004). Решение проблемы CМV- и НCV-инфекций требует мультидисциплинарного подхода.
Распространенность CМV- и НCV-инфекций среди населения, их высокая медицинская и социальная значимость, отсутствие стандартов диагностики, детального описания клинических проявлений в раннем и позднем неонатальном периоде, а также влияния этих инфекций на последующее развитие ребенка доказывают актуальность научных исследований в этом направлении. Предпринятая нами работа направлена на восполнение имеющихся пробелов.
Цель работы
Цель исследования - изучение клинико-лабораторных особенностей CМV- и HCV-инфекций у беременных женщин и новорожденных детей, выработка диагностических критериев идентификации различных форм этих инфекций, разработка лечебно-профилактических мер и тактики наблюдения детей, родившихся у матерей, инфицированных вирусами цитомегалии и гепатита С.
Задачи исследования
-
Установление совокупности диагностических приемов в распознавании CMV и HCV-инфекции у беременных женщин.
-
Выявление факторов риска, влияющих на частоту внутриутробной передачи CMV и HCV.
-
Установление частоты внутриутробного инфицирования вирусами цитомегалии и гепатита С новорожденных, родившихся у матерей с CMV- и HCV-инфекциями.
-
Установление особенностей клинических проявлений врожденной и перинатальной цитомегалии и HCV-инфекции у новорожденных.
-
Изучение показателей клеточного и гуморального иммунитета, интерферонового статуса и цитокинового профиля матерей, инфицированных вирусами цитомегалии и гепатита С и их детей.
-
Разработка показаний и оценка эффективности иммунокорригирующей и противовирусной терапии активной ЦМВИ у женщин репродуктивного возраста.
-
Разработка профилактических мер по предупреждению CMV- и HCV-инфекции у новорожденных, родившихся у матерей с CMV- и HCV-инфекцией.
-
Разработка алгоритма проспективного клинического наблюдения и лабораторного мониторинга за детьми, рожденными матерями с CMV- и HCV-инфекциями.
Научная новизна
Впервые проведен сравнительный анализ состояния иммунной системы, интерферонового статуса, в том числе цитокинового звена у женщин репродуктивного возраста с отягощенным акушерским анамнезом и беременных с различными формами HCV- и CMV-инфекций (в стадиях латенции и продуктивной репликации).
Установлена частота внутриутробного и перинатального инфицирования вирусами цитомегалии и гепатита С новорожденных, родившихся у матерей с ЦМВ- и HCV-инфекциями.
Определены на основании наблюдения в течение 18 месяцев клинико-лабораторные закономерности течения перинатальной ЦМВИ у детей. Проанализированы результаты комплексного обследования пар «мать, инфицированная HCV – новорожденный» с выявлением факторов риска перинатального инфицирования вирусом гепатита С.
Впервые определены особенности иммунограммы, включающей фенотипическую характеристику лимфоцитов, показатели гуморального иммунитета, фагоцитарной активности, интерферонового и цитокинового статуса новорожденных от матерей с HCV- и CMV-инфекциями.
Научно обоснованы показания к назначению виферона новорожденным от матерей с гепатитом С с целью профилактики HCV-инфекции у детей.
Разработан алгоритм клинико-лабораторного наблюдения за детьми, рожденными от матерей с HCV-инфекцией и ЦМВИ.
Практическая значимость:
Установлено оптимальное сочетание диагностических приемов распознавания CMV и HCV-инфекций.
Сформулирован перечень факторов риска, влияющих на частоту внутриутробной передачи CMV и HCV.
Определены особенности клинических проявлений врожденной и перинатальной CMV- и HCV-инфекций у новорожденных.
Дана характеристика иммунограммы, включающей фенотипические показатели лимфоцитов, показатели гуморального иммунитета, фагоцитарной активности, интерферонового и цитокинового статуса у матерей с различными формами HCV-инфекции и их детей. Дана характеристика цитокинового статуса матерей с ЦМВИ и их детей.
Разработана система лечебно-профилактических мероприятий, направленных на своевременное выявление активных форм ЦМВИ у женщин с отягощенным акушерским анамнезом и беременных, их лечение и предупреждение внутриутробной передачи CMV.
Разработаны показания и установлена эффективность иммунокорригирующей и противовирусной терапии активной CMV-инфекции у женщин репродуктивного возраста.
Разработаны показания и установлена эффективность мер профилактики инфицирования вирусом гепатита С новорожденных от матерей с HCV-инфекцией.
Разработан алгоритм проспективного клинического наблюдения и лабораторного мониторинга за детьми, рожденными матерями с CMV- и HCV-инфекциями.
Апробация работы и внедрение в практику
Материалы диссертации доложены и обсуждены на: 3-ем съезде Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (Москва, 2000); Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы снижения инфекционной заболеваемости и летальности детей: патогенез, терапия, профилактика» (Санкт-Петербург, ноябрь 2001); Всероссийском съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, октябрь 2003); Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные заболевания у детей: проблемы, поиски, решения» (Санкт-Петербург, май 2004); Всероссийской научно-практической конференции «Терапия инфекционных заболеваний у детей: современные представления и нерешенные вопросы» (Санкт-Петербург, октябрь 2005); 1, 4 и 7-м конгрессах детских инфекционистов России. «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (Москва, 2002, 2005, 2008); 10 и 14-ом Всероссийских национальных конгрессах «Человек и лекарство», (Москва, 2003, 2007);) 2-ом Российском конгрессе “Современные технологии в педиатрии и детской хирургии” (Москва, 2003); 7-ой Научно-практической конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства» (Москва, 2009); Всемирном конгресс иммунологов (Москва, 2004); Российской конференции по иммунологии и иммунореабилитологии ( Москва, 2005); Международном конгрессе «Иммунитет и болезни: от теории к терапии» (Москва, 2005); 5th Russian-German conference «Human herpesvirus infections: problems in HIV/AIDS, transplantation and immunosuppression, dermatologic diseases and pregnancy» (Москва, 2008); на обществе детских инфекционистов (Москва, 2003, 2007); на секции вирусологии Московского отделения Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Москва, 2007, 2009); на Всероссийском ежегодном конгрессе «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика» (Санкт-Петербург, 2010); 3rd Congenital Cytomegalovirus Conference (Paris Decartes University, 2010).
Результаты исследования используются в работе женских консультаций и детских поликлиник г. Москвы, внедрены в работу ИКБ N1 г. Москвы, в лабораторную практику НИЛ общей патологии ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий», КДЦ ФГУ МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского и используются для проведения лекционных и практических занятий на кафедре вирусологии ФУВ ММА им. И.М.Сеченова.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 51 печатная работа, в том числе, 12 статей, опубликованных в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК; 37 статей в различных изданиях, тезисы докладов в сборниках специализированных конгрессов, конференций, симпозиумов.
Основные положения проведенных исследований вошли в методические рекомендации «Внутриутробная цитомегаловирусная инфекция» (2001г) и «Герпесвирусная инфекция» (2007г), а также нашли отражение в руководстве «Медицинская вирусология»(2008г) и монографии И.А. Московской «Гепатиты у детей»(2007г).
Структура и объем диссертации:
Диссертационная работа изложена на 323 страницах машинописного текста, включает введение, обзор литературы, главу «Материалы и методы исследования», 5 глав, собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации. Работа иллюстрирована 76 таблицами и 42 рисунками, 6 выписками из историй болезни. Обзор литературы составлен на основании анализа 456 источников (145 отечественных и 311 зарубежных).
