Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 14
1.1. Физиологические особенности иммунной системы новорожденных 14
1.2. Неонатальные пневмонии как следствие внутриутробной инфекции : Д9
1.3. Особенности иммунной системы у новорожденных, больных пневмонией ; 26
1.4. Иммунотерапия пневмонии у новорожденных 31
Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ, КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ПНЕВМОНИЕЙ
2.1. Материал и методы исследований 41
2.2. Клиническая характеристика новорожденных детей, больных пневмонией 45
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Клинико-иммунологическая характеристика:
3.1.1.- здоровых новорожденных , 52
3.1.2.- больных пневмопатией 57
3.1.3.- больных очаговой пневмонией 64
3.1.4. - больных полисегментарной пневмонией 73
3.2. Особенности пневмонии у новорожденных в зависимости от вида инфекции
3.3. Исследование безвредности Аффинолейкина на новорожденных мышах
3.4. Влияние Аффинолейкина на клинико-иммунологический статус новорожденных, больных пневмонией при инъекционном и сублингвальном введении препарата
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ 105
ВЫВОДЫ... 118
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 119
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 120
- Физиологические особенности иммунной системы новорожденных
- Клиническая характеристика новорожденных детей, больных пневмонией
- Клинико-иммунологическая характеристика:
Введение к работе
Заболевания органов дыхания - самая представительная группа в структуре заболеваемости детей. В настоящее время 50-60% детей страдают этой патологией [65, 66, 70, 241, 280].
Среди причин смерти детей в возрасте до года заболевания органов дыхания занимают второе место и составляют 12,4% [13, 69, 70, 73, 89, 159]. .
Проблема пневмонии остается одной из важных и в неонатальной пульмонологии [5, 8, 49]. Обусловлено это ее высокой частотой, тяжестью течения, большим числом и разнообразием развивающихся осложнений, значительным уровнем перинатальных потерь, а также высокой степенью инвалидизации, особенно, среди недоношенных детей. Среди причин перинатальной заболеваемости и смертности она продолжает занимать третье место и составляет от 10 до 50% общей инфекционной патологии перинатального периода. Неонатальные пневмонии диагностируются у 0,5 -1,0% доношенных и у 10 - 15% недоношенных детей [8, 91, 92, 173, 176]. На аутопсии они встречаются у 38% мертворожденных и у 32% детей, умерших вскоре после рождения [13, 24, 175, 214, 241].
Заболеваемость новорожденных внутриутробной пневмонией выросла за последние годы в три раза [49, 65, 70, 81, 251]. С конца 90-х годов идентифицированы пневмонии, «ассоциированные с вентиляцией», которые развиваются у новорожденных, находящихся на продленной ИВЛ [48, 78]. Кроме того, инвалидизация детей раннего возраста - тяжелое последствие данной патологии. По данным Д.И.Зелинской (2000), уровень инвалидизации детей в связи * с заболеваниями органов дыхания увеличился за последнее десятилетие практически в полтора раза [66].
Особенности течения заболеваний бронхолегочной системы в периоде новорожденности обусловлены, прежде всего, состоянием здоровья матери, течением беременности и родов [161,162, 163, 177, 179]. В настоящее время особенно подчеркивается значение ОРВИ, перенесенных во время беременности и в родах, а также инфекционно-воспалительных урогенитальных заболеваний, которые могут способствовать изменению иммунного статуса плода и новорожденного, и ведут к инфицированию его дыхательных путей [49, 98, 101,129,141].
В последние годы, по данным зарубежной и отечественной литературы, заметно возросла роль хламидий, микоплазм и вирусов семейства герпеса -ВПГ I и II типов и ЦМВ в развитии внутриутробной пневмонии [68, 81, 92, 98, 122, 126,205,206].
Возникновению неонатальных пневмоний способствует недостаточность получаемых от матери факторов иммунитета (трансплацентарные IgG и цито-кины; молочные IgG и секреторный IgA, гранулоциты Т- и В-лимфоциты, белки системы комплемента, лизоцим, лактоферрин и лактоферрицины) и «физиологическая иммунодефицитность» новорожденного, которая затрагивает все функции иммунной системы и, прежде всего, механизмы врождённого иммунитета [161, 162, 163, 177, 179]. Снижена активность микро- и макрофагов, подавлены секреция дефензинов, экспрессия интегринов, Toll-подобных и ли-посахаридсвязывающих клеточных рецепторов [27, 30, 34, 285]. Снижена концентрация компонентов комплемента, фибронектина и у-интерферона в плазме крови. В альвеолах и на слизистой дыхательных путей часто недостаёт протеиновых и фосфолипидных сурфактантов, лактоферрина и лактоферрицинов [15, 20, 109, 110, 125, 128, 154, 156, 207, 212, 213]. Подавлена активность естественных киллердв (NK- и NKT-клеток) и у5Т-клеток, способных к прямому распознаванию нативных микробных структур [280, 281].
Физиологическая недостаточность приобретенного иммунитета у новорожденных обусловлена временными изъянами репертуара антигенраспознающих рецепторов В- и Т-клеток [88, 137, 147, 167а], который формируется в онтогенезе постепенно по индивидуальной программе для каждой группы антигенов, и не завершается в раннем детском возрасте [210, 214, 252, 263]. Пролиферативный ответ Т-лимфоцитов недоношенных новорожденных in vitro на многие вирусные антигены, бактериальные анатоксины, лектины и моноклональные антитела к CD3 подавлен аутокринным IL-10 или TGFP1.3, либо не происходит из-за недостатка IL-2 и IL-4 [150, 167а]. Т-клетки части новорожденных имеют повышенную склонность к активационному апоптозу. Повышена неспецифическая супрессорная активность CD8 и CD4 Т-клеток, блокирующих синтез иммуноглобулинов G, М и А В-клетками даже в том случае, когда антителообразование данной специфичности уже возможно [157, 179, 263, 271]. У новорожденных часто встречается моно- и полиподклассовая недостаточность IgG, прежде всего дефицит IgG2 и IgG4, характерный для острых и хронических респираторных инфекций [221, 228, 244, 254].
Клиническое течение пневмонии у новорожденных не всегда предсказуемо и сопровождается как легочными, так и внелегочными осложнениями. Длительная неадекватная антимикробная терапия способна углубить иммунологическую недостаточность и создать условия для развития грибковой суперинфекции. Перинатальная патология (прежде всего, недоношенность), врождённые и постнатальные инфекции (особенно, вирусные) углубляют иммунологическую недостаточность неонатального периода. По этой причине и в связи с повсеместным распространением лекарственнорезистентных штаммов возбудителей антимикробная и поддерживающая терапия пневмонии бывает безуспешной в 50% в раннем и в 20% случаев в позднем неонатальном периоде.
Для повышения эффективности лечения, иногда по жизненным показаниям, применяется иммуногемотерапия - обменные переливания крови, введение нормальной и гипериммунной плазмы, препаратов нормального и гипериммуных иммуноглобулинов, переливание облученных донорских гранулоцитов, а также курсы инъекций препаратов т. н. «трансфер-фактора» (ТФ), представляющих собой нанофильтраты (диализаты; ультрафильтраты) экстракта донорских лейкоцитов. Применение всех этих «естественных биологических модификаторов» для заместительной и иммунокорригирующей терапии инфекционно-воспалительных заболеваний в раннем детском возрасте в настоящее время становится методом выбора.
Активное начало препаратов ТФ - это низкомолекулярные (около 5 Ш) антиген-специфичные (антигензависимые, т.е. образующиеся в ответ на иммунизацию данным антигеном) цитокины Т-клеточного происхождения, точнее субъединицы растворимых Т-клеточных антигенсвязывающих молекул, которые способны, подобно антителам (но с меньшей аффинностью), специфически связываться с нативными микробными антигенами и переносить противоинфекционный иммунитет от иммунного донора неиммунизированному реципиенту. Препараты ТФ оказались эффективными и безвредными при лечении неонатального сепсиса и пневмоний, вызванных Е. Coli [223], цитомегаловирусом [262], и С. Albicans [259]. Отечественный коммерческий препарат ТФ, «Аффинолейкин», в составе которого имеются антигенспецифичные цитокины Т-клеточного происхождения, имеет все предпосылки для применения при иммунотерапии неонатальных пневмоний. В эксперименте он, подобно интерлейкину 2, активирует NK/NKT-клетки мышей; подавляет аутоиммунопатологический процесс и пролиферацию лимфомы BCL-1; проявляет протективную активностью при ряде инфекций, например при герпесвирусной, флавивирусной, стафилококковой, туберкулёзной и кандидозной. По данным контролируемых рандомизированных клинических испытаний, в которых участвовали более 400 больных, включая детей старше 2 лет, включение курса инъекций Аффинолейкина в комбинированную фармакотерапию атопического дерматита, псориаза и глубоких форм герпесвирусных поражений глаз существенно повышает её эффективность - быстрее уходит пиогенизация и наступает ремиссии кожного процесса, чаще нормализуется гемограмма (эозинофилия, моноцитопения) * и «иммунограмма» (содержание клеток, несущих CD3, CD4, CD8, CD25, CD54 и CD95) нарастает, продолжительность последующей ремиссии, ускоряется эпителизации изъязвлений роговицы, рассасывание инфильтратов и купирования ирита. Получено клинико-лабораторное подтверждение того, что в основе лечебного действия Аффинолейкина лежит восстановление клеточного иммунитета к вирусам герпеса, стафилококку и дрожжепобным грибам [104, 105, 177а].
Однако Аффиноллейкин не применялся ранее в качестве иммунотерапевтического препарата у нворожденных и не использовался для лечения неонатальных пневмоний. Поэтому ни рациональное назначение, ни оптимальная лекарственная форма, ни позология этого препарата, ни его терапевтический потенциал, совместимость с другими компонентами фармакотерапии и безвредность в этой весьма сложной клинической ситуации ещё не были предметом исследований.
Неонатальные пневмонии разной этиологии, имеющие, следовательно, в деталях различный патогенез, в клиническом отношении охарактеризованы далеко не полно. В частности, не определено в связи с распространённостью и тяжестью пневмонита патогенетическое и прогностическое значение дефицита подклассов IgG, содержания лактоферрина в сыворотке и количества лейкоцитов с токсической зернистостью.
Цель исследования
На основе клинико-лабораторных сопоставлений уточнить варианты неонатальных пневмоний и разработать метод их вспомогательной иммунотерапии.
Задачи исследования
1. Определить варианты клинического течения и клинико- Ихммунологические особенности пневмоний у новорожденных в зависимости от этиологии и характера пре-, интра- и перинатальной инфекционной патологии;
Проследить динамику содержания подклассов IgG и лактоферрина в сыворотке и количества лейкоцитов с токсической зернистостью в периоды разгара, стабилизации и инволюции неонатальных пневмоний;
Используя полученные клинико-лабораторные данные, определить условия рационального применения Аффинолейкина для вспомогательной иммунотерапии неонатальных пневмоний;
Провести дополнительные доклинические исследования безвредности Аффинолейкина на новорожденных мышатах с оценкой динамики привеса в первые 7 дней жизни и последующей способности к иммунному ответу на дифтерийный анатоксин;
5. Определить клиническую эффективность инъекционной и сублингвальной форм Аффинолейкина в качестве иммунотерапевтического компонента комплексного лечения неонатальных пневмоний.
Научная новизна
Установлено, что неонатальные пневмонии протекают на фоне внутриутробного заражением плода возбудителями сексуально- трансмиссивных инфекций - герпесвирусами (вирус простого герпеса I и II типа и цитомегалии), хламидиями, мико-, уреа- и токсоплазмами, герпесвирусами вместе с хламидиями
Прослежена характерная динамика концентрации лактоферрина в сыворотке новорожденных в норме и при неонатальных пневмониях — нарастание концентрации лактоферрина, не встречающееся в норме после 5 дня жизни, зависит от типа инфекции и коррелирует со степенью тяжести и обширности пневмонии, а также с величиной лейкоцитарного индекса интоксикации.
В дополнение к известному феномену снижения концентрации IgG2 при респираторных инфекциях у детей, показано, что при неонатальных пневмониях это снижение сопровождается нарастанием IgG 1 и общего IgG;
Обнаружен не известный' ранее прогностический критерий тяжести хламидийно-герпесвирусной и ИВ Л*-обусловленной пневмонии — нарастание (а не падение) концентрации лактоферрина и IgG 1с одновременным падением содержания IgG2 в сыворотке крови, который может служить предпосылкой назначения иммунотерапии (*Искусственная вентиляция лёгких).
В эксперименте на новорожденных мышатах установлена безвредность и анаболикоподобная активность препарата «Аффинолейкин» при введении в первый день жизни в дозе, в 1000 раз превышающей терапевтическую для человека; обнаружено также, что неонатальная инъекция Аффинолейкина вызывает состояние иммунореактивности, имитирующее антидифтерийный грундиммунитет с повышенной иммунизабельностью в отношении дифтерийной вакцины: у мышей, которым в первый день жизни ввели Аффинолейкин, а через месяц адсорбированную на гидроокиси алюминия дифтерийную вакцину были более высокие, чем в контроле, титры антител, нейтрализующих токсин.
Установлена эффективность и безвредность инъекционного и сублингвального применения Аффинолейкина как дополнения к общепринятой терапии неонатальных пневмоний, что позволило предложить новый способ лечения пневмоний у новорожденных (заявка № 2003115786/140 (0167771) от 27.05. 03).
Практическая значимость работы В соответствии с полученными данными, этиологическую диагностику неонатальных пневмоний необходимо начинать с индентификации возбудителей сексуально-трансмиссивных инфекции: вируса простого герпеса
II їй II типа, цигомегаловируса, хламидий, мико-, уреа- и токсоплазм, и, в случае отрицательных результатов, переходить к выявлению других потенциальных возбудителей.
Установлено, что случаи неонатальной пневмонии, протекающие на фоне смешанной герпесвирусно-хламидийной инфекции, имеют неблагоприятный прогноз и делают необходимым присоединение к этиотропному лечению вспомогательной иммунотерапии.
Показана целесообразность протокольной оценки тяжести и прогноза неонатальной пневмонии по концентрации отдельных субклассов IgG и лактоферрина, а также по лейкоцитарному индексу интоксикации.
Разработан протокол лечения неонатальных пневмоний с применением вспомогательной иммунотерапии Аффинолейкином в инъекционной и сублингвальной лекарственных формах - препарат вводят подкожно по 0,2 ед/кг или сублингвально по 1,0 ед/кг 2-3 раза в неделю, до 10 аппликаций на курс в дополнение к комплексной фармакотерапии, начиная с 1 - 2-й недели госпитализации.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Неонатальные пневмонии чаще всего сопутствуют внутриутробному заражению плода возбудителями условно-патогенных сексуально- трансмиссивных инфекций: вирусами простого герпеса I и II типа, цитомегаловирусом, хламидиями, мико-, уреа- и токсоплазмами,
2. Наиболее неблагоприятный прогноз и тяжёлое течение с неврологическими осложнениями характерны для неонатальной пневмонии, которая протекает на фоне смешанной герпесвирусно-хламидийной инфекции;
3. Прогностическим критерием тяжести хламидийно-герпесвирусной и ИВЛ-обусловленной пневмонии может служить нарастание (а не падение) концентрации лактоферрина и IgGl с одновременным падением содержания IgG2 в сыворотке крови; этот критерий может служить предпосылкой назначения иммунотерапии;
4. Заместительная и иммунокорригирующая терапия биофармацевтическим препаратом Аффинолейкин в случаях тяжёлой неонатальной пневмонии способствует ускоренной инволюции патологической симтоматики, сокращению сроков излечения и госпитализации.
Внедрение результатов в практику
Результаты исследований используются в лечебно-диагностической работе Областной детской клинической больницы, Городской клинической больницы №1 г. Ульяновска.
Материалы диссертации используются в учебном процессе при проведении занятий с клиническими ординаторами, интернами, врачами базовых учреждений и чтении лекций студентам на кафедре педиатрии медицинского факультета Ульяновского государственного университета.
Полученные материалы были использованы при подготовке проекта «Программы клинических испытаний эффективности и безвредности иммунологического препарата Аффинолейкин в лечении пневмоний у детей в первые три года жизни», представленной в Комитет медицинских иммунологических препаратов Минздрава России.
Апробация работы
Материалы и выводы диссертации доложены и обсуждены на Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии и детской хирургии», г. Ульяновск, ноябрь, 2000 г.; на Областной конференции врачей-педиатров, г.Ульяновск, май, 2001; на Российской конференции «Актуальные вопросы педиатрии, акушерства, гинекологии и детской хирургии» г. Ульяновск, ноябрь 2002 г.; на VIII Международном конгрессе по иммунореабилитации «Аллергия, иммунология и глобальная сеть», Канны, Франция, апрель, 2002 г. (стендовый доклад); на XXXVII научно-практической межрегиональной конференции врачей «Здравоохранение Ульяновской области в XXI веке», г. Ульяновск, май, 2002 г.; на Российском конкурсе молодых ученых, г. Москва, 2002 г.; на V съезде иммунологов и аллергологов СНГ, июнь 2003 г., г. Санкт-Петербург (доклад). Апробация диссертации проведена 2 июля 2003 г. на межкафедральном заседании кафедр педиатрии, акушерства и гинекологии медицинского факультета Ульяновского государственного университета.
Публикации
По материалам диссертации сделано 12 публикаций, 1 статья принята в печать.
Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав описания собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего ссылки на работы отечественных (197) и иностранных (98) авторов.
Текст изложен на 151 странице, количественные данные представлены в 22 таблицах и проиллюстрированы 45 рисунками.
Работа выполнена по плану Института медицины, экологии и физической культуры Ульяновского государственного университета. Код государственной регистрации 76.29.47, при поддержке Гранта «Университеты России» * №1101018.
Исследования проводились на клинических базах кафедры педиатрии Ульяновского Государственного Университета - в Областной Детской Клинической больнице (главный врач - заслуженный врач России Губарева Т.А.) и родильном доме №3 Городского Перинатального центра (главный врач — Богомолова Л.К.).
Экспериментальная часть работы проведена в лаборатории мембранных процессов (заведующий лабораторией — к.м.н., доцент Мац А.Н.) ГУ НИИВС им. И.И.Мечникова РАМН (директор - академик РАМН, профессор Семенов Б.Ф.).
Физиологические особенности иммунной системы новорожденных
Уже на ранних стадиях онтогенеза иммунная система плода способна к реализации основных защитных реакций. Это характеризуется появлением в периферической крови плода на 24-26 неделе гестации всех основных субпопуляций Т-лимфоцитов в соотношении, сопоставимом с постнатальным периодом [167а, 179, 271]. В отношении количественного содержания Т-лимфоцитов мнения исследователей не всегда совпадают, но большинство авторов [137, 167а, 263] считают процент Т-лимфоцитов в пуповинной и венозной крови сниженным. Однако, ввиду повышенного общего числа лимфоцитов в крови новорожденных, абсолютное число Т-лимфоцитов у них больше, чем у взрослых [52, 75, 139]. Несмотря на относительно сниженное число Е-розеткообразующих клеток, новорожденный располагает достаточным числом Т-лимфоцитов для реализации клеточных реакций. Новорожденные обладают устойчивостью к инфекциям, при которых основное значение имеют клеточные реакции иммунитета [75]. Лимфоциты новорожденных обладают достаточной способностью отвечать на митогены и не являются в этом плане дефицитными по сравнению с лимфоцитами взрослых. Способность к реакции бласттрансформации лейкоцитов под влиянием митогена фитогемагглютинина появляется у плодов человека с 12-14 недели внутриутробного развития и нарастает со сроком гестации [12, 75, 167а]. Установлено, что лимфоциты новорожденных обладают способностью отвечать на стимуляцию митогенами in vitro выработкой лимфокинов (фактор ингибирующий миграцию лимфоцитов, хрмотаксический фактор для моноцитов). В тоже время, у новорожденных отмечается высокий уровень спонтанной реакции бласттрансформации лейкоцитов, что может свидетельствовать о незавершенности функционального созревания пула лейкоцитов. Об этом же говорит сниженная способность лимфоцитов новорожденных отвечать бласттрансформацией на многие антигены бактериального происхождения [150, 167а].
Натуральные киллеры появляются у плода на 9-й неделе гестации, но во внутриутробном периоде их функция низка и недостаточна для элиминации из организма клеток инфицированных вирусами и микробами. Такими же характеристиками обладают и цитотоксические Т-лимфоциты. В пуповинной крови их активность не превышает 50% активности клеток взрослых. Таким образом, для новорожденных характерно снижение цитотоксической активности лейкоцитов по сравнению со взрослыми, но на фоне повышенной активности Т-супрессоров, что позволяет говорить о «частичной Т-клеточной иммунодефицитности» [12, 172].
Дефицит цитотоксической активности натуральных киллеров, сниженная их способность связывания с клетками-мишенями и недостаток продукции а и у-интерферонов увеличивает чувствительность клеток новорожденных к инфекциям, в том числе, к вирусу простого герпеса [12, 37, 162, 172].
Клиническая характеристика новорожденных детей, больных пневмонией
Под нашим наблюдением находились 135 новорожденных с заболеваниями легких. Характер патологии легких у обследованных больных представлен в таблице 1. Как видно из таблицы 1, у более половины новорожденных наблюдалась преимущественно односторонняя и двусторонняя полисегментарные пневмонии. Реже встречалась двусторонняя и односторонняя очаговые пневмонии.
Как видно на рисунке 1, доношенные дети чаще болели пневмонией, чем недоношенные, причем, среди доношенных новорожденных были дети с признаками внутриутробной гипотрофии различной степени.
У четверти новорожденных наблюдались признаки гипотрофии (рисунок 2), причем, преобладала гипотрофия II степени тяжести. Наличие признаков гипотрофии у ребенка при рождении может косвенно свидетельствовать о внутриутробной инфекции плода [175, 176, 185].
Большинство детей поступили в стационар на первые сутки жизни, причем, более 90% в отделение реанимации и интенсивной терапии; четверть обследованных - на вторые сутки жизни (рисунок 3), что также свидетельствует о внутриутробном происхождении пневмонии.
Клинико-иммунологическая характеристика
Поскольку информации по нормативам лактоферрина и субклассам иммуноглобулинов у новорожденных недостаточно и результаты весьма противоречивы, нами были обследованы 39 относительно здоровых новорожденных.
Критериями для включения в группу здоровых детей служили: отсутствие хронических соматических и инфекционных заболеваний матери во время данной беременности; роды в срок; физиологическое течение родов; нормальные массо-ростовые показатели детей при рождении; отсутствие значимых аномалий развития; отсутствие или диагностически незначимые титры специфических IgG к различным возбудителям внутриутробных инфекций; неосложненное течение периода адаптации у новорожденных детей.
При иммунологическом обследовании у 17 клинически здоровых новорожденных выявлены высокие титры иммуноглобулинов G к различным возбудителям внутриутробных инфекций, что было расценено как возможное внутриутробное инфицирование. Эти дети не вошли в группу здоровых.
Под наблюдением находились 22 пары здоровых новорожденных и их матерей. Дети наблюдались в возрасте от 0 до 5 суток жизни. Все дети рождались в условиях физиологического отделения родильного дома.
Средний возраст матерей составил 23,7 ± 1,7 лет. Около трети детей (32%) родились от первой беременности, 27,3% - от повторной беременности, первых родов (первая беременность закончилась медицинским абортом).
Матери всех наблюдаемых новорожденных были практически здоровы, однако, у некоторых женщин отмечалась нейроциркуляторная дистония (13,6%), гипертрофия щитовидной железы I степени (0,5%). Хронических воспалительных заболеваний и очагов инфекции у женщин не было.
Данная беременность протекала относительно благополучно. Тем не менее, у 32% беременных была водянка, у 27,3% - анемия I степени, в 36,4% -нефропатия I степени.
Практически у всех женщин роды произошли на сроке 38-39 недель - у 95,5%, и лишь у одной женщины - на сроке 36 - 37 недель гестации. Один ребенок рожден путем операции кесарева сечения Все дети рождены с оценкой по шкале Апгар 8/9 баллов.
Масса детей при рождении составила от 2900 до 3840 г., средняя масса -3360 ± 240 г. Длина тела при рождении - 53,5 ± 2,5 см.
Период адаптации у всех новорожденных протекал благополучно. Пограничные состояния представлены у 32% детей токсической эритемой, у 50% - физиологической желтухой, регистрируемой в течение нескольких дней при нормальных параметрах биллирубина.
Всем новорожденным проводилось исследование общего анализа крови с подсчетом лейкоформулы и лейкоцитарного индекса интоксикации в первые сутки жизни. "
