Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Литературный обзор
1. Введение 8
2. Рост у пациентов после аллогенной ТГСК
2.1. Действие лучевой терапии на рост 10
2.2. Влияние химиотерапии на ростовые процессы 11
2.3. Рост у пациентов после аллогенной ТГСК с применением режимов кондиционирования без облучения 12
2.4. Влияние хронической РТПХ на рост 3. Патология яичников после ТГСК 16
4. Патология тестикул после ТГСК 29
5. Дисфункция щитовидной железы 34
6. Функция надпочечников у пациентов после ТГСК 36
Глава 2. Материалы и методы. 37
Глава 3. Оценка роста и показателей системы гормон роста — 49 ИРФ-1
Глава 4. Оценка системы гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа 57
Глава 5. Оценка системы гипоталамус-гипофиз-гонады 58
Глава 6. Оценка системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники 77
Обсуждение результатов 78
Выводы 89
Практические рекомендации 90
Список литературы
- Влияние химиотерапии на ростовые процессы
- Влияние хронической РТПХ на рост 3. Патология яичников после ТГСК
- Функция надпочечников у пациентов после ТГСК
- Оценка системы гипоталамус-гипофиз-гонады
Введение к работе
Актуальность.
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в настоящее время является широко распространенным методом терапии больных с различными гематологическими, онкологическими и иммунологическими заболеваниями. В настоящее время в мире проводится более 45 тыс. ТГСК ежегодпо (Copelan Е.А., 2006), а появление новых знаний об особенностях различных заболеваний кроветворной системы, метаболических и иммунных патологий, непрерывно расширяет круг показаний к проведению дашюго метода лечения.
Несмотря на то, что отдаленные результаты трансплантации в последнее время значительно улучшились, частота тяжелых посттрансплантациошшх осложнений в силу особенностей данного метода терапии по-прежнему остается весьма высокой. Среди поздних осложнений ТГСК особая роль принадлежит эндокршгопатиям, среди которых наиболее часто встречаются гипотиреоз, нарушение функции гонад, бесплодие и задержка роста (Legault L.,1998 ; Cohen A. et al., 2008;). К сожалению, как гематолога, так и другие специалисты, наблюдающие пациентов после трансплантации, относятся к этим проблемам, как ко второстепенным, удовлетворяясь выполнением главной задачи -излечением пациента от основного смертельного заболевания. Способствует такому отношению и то, что в полной мере эндокринологические проблемы проявляются в тот период, когда пациенты уже длительное время находятся на амбулаторном лечении, а зачастую вообще уходят из-под катамнестического наблюдения. Тем не менее, высокая частота эндокринопатий, значительно и всесторонне ухудшающих качество жизни детей и молодых взрослых, является веским аргументом для тщательного изучения данной проблемы с целью оптимизации профилактических мер и разработки адекватного лечебного алгоритма.
Двумя ключевыми факторами, определяющими вероятность развития эндокринопатий у пациентов после ТГСК, является интенсивность и состав режимов кондициоїшрования (РК) (миелоаблативные и немиелоаблативные), а также развитие хронической реакции «трансплантат против хозяина» (хРТПХ).
Несмотря на то, что существует целый ряд опубликованных данных клинических исследований, посвященных изучению особенностей течения эндокринологических осложнений у реципиентов ТГСК, многие из них утратили актуальность, учитывая
давность их проведения, а их результаты не всегда применимы к пациентам, получающим ТГСК на современном этапе. Причиной этого является разработка и широкое применение в трансплантологии новых химиопрепаратов и модифицированных РК, имеющих целью минимизацию негематологической токсичности. В связи с этим проблемы нарушения роста, фертильности и других эндокринных дисфункций должны быть заново изучены именно у пациентов, получивших режимы кондиционирования со сниженной интенсивностью.
Специфика и круг проблем, которые были исследованы в данной работе, явились поводом для подключения к работе широкого круга специалистов различных областей знаний. В связи с этим, данная работа является результатом сотрудничества ФНКЦ Детской гематологии, онкологии и иммунологии, Эндокринологического научного центра, Российской Детской клинической больницы и ФНКЦ Акушерства, гинекологии и перинатологии им.В.И. Кулакова.
Цель работы.
Целью данной работы является исследование эндокринных нарушений, развивающихся у детей и подростков после аллогеннои трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с использованием различных режимов кондиционирования, определение факторов риска их развития, разработка алгоритма диагностики и коррекции выявляемых нарушений. Задачи исследования.
Оценить структуру и частоту эндокринных нарушений, развившихся у пациентов после аллогеннои ТГСК.
Оценить и провести сравнительный анализ влияния основных миелоаблативных и немиелоаблативных режимов кондиционирования на структуру, частоту и особенности развития патологии гонад у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток.
Исследовать влияние различных по интенсивности режимов кондиционирования на функцию щитовидной железы у пациентов после ТГСК.
Исследовать влияние режимов кондиционирования на рост у пациентов после ТГСК.
Проанализировать влияние хронической РТПХ на развитие эндокринных нарушений.
6. Разработать критерии отбора пациентов для заготовки и криоконсервации биологического материала (сперма у мальчиков, ткань яичников у девочек) с целью реализации репродуктивной функции в последующем.
Научная новизна
Впервые в России проведен анализ эндокринных осложнений у детей и подростков - реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.
Проанализированы особенности нарушений функций гонад и фертильности в зависимости от интенсивности режима подготовительной терапии перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, проведен сравнительный анализ данной проблемы при миелоаблативных и немиелоаблативных режимах кондиционирования. Выявлена высокая частота поражения гонад (100% у девочек, 90% у мальчиков) у пациентов, получивших миелоаблативные режимы кондиционирования. Выявлены различия в степени гонадотоксичности бусульфана и мельфалана у девочек. Применение бусульфана в 100% случаев приводит к формированию пшергонадотропного гипогонадизма, тогда как использование мельфалана не вызывает нарушеїшя гормональной функции яичников, но приводит к преждевременному истощению яичников.
Определена безопасность немиелоаблативных режимов кондиционирования (циклофосфамид в суммарной дозе 100-200 мг/кг) в развитии эндокринных осложнений после ТГСК.
Выявлены наиболее значимые гормональные маркеры (антимюллеровый гормон у девушек, ингибип В у юношей), характеризующие функциональное состояние репродуктивной системы после проведения аллогенной ТГСК и необходимые для оценки перспектив реализации репродуктивной функции.
Определены факторы риска нарушений роста: достоверно на замедление роста оказывает влияние длительность кортикостероиднои терапии, проводимой пациентам с хронической экстенсивной РТПХ после аллогенной ТГСК. Практическая значимость
Проведенный анализ позволил выделить факторы риска развития эндокринных нарушений и снижения фертильности у пациентов после ТГСК, в зависимости от интенсивности режима кондиционирования.
Разработан алгоритм наблюдения и лечения пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, необходимый для профилактики эндокринопатий и нарушений фертильносте в посттрансплантационном периоде.
Определено значение и разработаны критерии для заготовки и криоконсервации биологического клеточного материала пациентов перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток для реализации репродуктивной функции в поспрансплантационном периоде. На основании результатов работы совместно с ФНКЦ Акушерства, гинекологии и перинатологии им. Кулакова разработан протокол «Исследование нарушений репродуктивной функции у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток и оптимизация методов их коррекции».
Внедрение в практику
Результаты работы внедрены в практику работы отделения трансплантации костного мозга Российской детской клинической больницы Мигодравсоцразвития России и ФНКЦ Детской гематологии, онкологии и иммунологии. По теме диссертации опубликовано 4 научные работы. Апробация диссертации.
Материалы диссертации апробированы на совместной научной конференции сотрудников клинических и лабораторных отделов ФНКЦ Детской гематологии, онкологии и иммунологии и врачей отделений общей гематологии, онкогематологии и полихимиотерапии и трансплантации костного мозга РДКБ 8 июля 2009 года.
Материалы диссертации доложены на симпозиуме Европейского общества по трансплантации костного мозга в Стокгольме в 2009 году.
Структура и объем диссертации.
Влияние химиотерапии на ростовые процессы
Задержка роста у реципиентов аллогенной ТГСК по данным литературы встречается достаточно часто (от 20 до 70%), однако в подавляющем большинстве случаев она возникает после использования в РК тотального облучения тела (однократная доза в 10 Гр (14) или фракционированная в 12 Гр (73) и наиболее выражена у тех пациентов, которые получали предшествующее краниальное облучение, а затем ТОТ. Патогенез задержки роста в данном случае связан с радиационно-индуцированным дефицитом гормона роста (ГР) вследствие прямого поражающего воздействия облучения на гипофиз, а также с отрицательным влиянием облучения на эпифизы костей.
Первоначально предполагалось, что проведение ТОТ в режиме фракционирования может снизить риск развития недостаточности ГР, однако впоследствии Thomas ВС с соавт. показали, что использование этой методики облучения не улучшает ростовой прогноз (110).
Дефицит ГР, как правило, развивается после облучения гипоталамо-гипофизарной области в дозах, превышающих 18-20 Гр (79, 93). По данным многочисленных исследований, выпадение соматотропной функции гипофиза является наиболее распространенным и часто единственным развивающимся дефицитом передней доли гипофиза после краниального облучения и может возникнуть в интервале 3 мес — 5 лет после проведения облучения (25, 57, 93). Выраженность задержки роста зависит от общей дозы и режима облучения, а также от возраста в котором проводилось лечение. Более юный мозг является более чувствительным к повреждающему действию ЛТ, и дефицит ГР, развивающийся у детей младшего возраста, выражен в большей степени. Кроме того, облучение в младшем возрасте приводит к более длительному периоду жизни больного на фоне нарушения процессов роста. Поэтому задержка роста также чаще встречается и более выражена у детей, получавших ЛТ в более раннем возрасте (19, 72, 101).
Несмотря на то, что ведущая роль в задержке роста у пациентов, принадлежит различным видам облучения, имеются данные о том, что химиотерапия также может отрицательно влиять на рост. Механизм, лежащий в основе угнетающего действия химиотерапии на ростовые процессы в настоящее время не совсем ясен. Цитотоксические препараты могут усиливать поражение гипоталамо-гипофизарной оси, вызванной ЛТ, прямо нарушая как синтез и секрецию ГР, а также угнетая синтез ИРФ-1 печенью, и нарушая воздействие ИРФ-1 на ростовую пластинку (12, 71). Исследования на животных предполагают, что некоторые препараты могут непосредственно влиять на рост кости (38, 69).
В ряде исследований было показано, что во время химиотерапии уровень ИРФ-1 в циркулирующей крови снижается, и это снижение коррелирует с интенсивностью применения химиотерапии (79, 111). Сниженный уровень ИРФ-1 и низкие темпы роста у больных с нормальным выбросом ГР в ответ на стимуляцию после химиотерапии может быть объяснен развитием нейросекреторной дисфункции ГР, а также факторами нарушения питания (75). По данным Voorhess ML с соавт., среди детей с острым лимфобластным лейкозом, не получавших лучевую терапию, недостаточность гормона роста развилась у 5/60 больных, получавших интратекально метотрексат (120). Хорошее проникновение некоторых цитотоксических препаратов (карбоплатин, бусульфан) через гемато-энцефалический барьер может воздействовать на гипоталамо-гипофизарную ось с развитием недостаточности ГР (118). Существуют также данные о том, что применение винкристина в различных режимах химиотерапии отрицательно влияет на ростовые показатели (104).
По данным ряда исследований, использование циклофосфамида в режиме кондиционирования у детей с тяжелой апластической анемией не сопровождается задержкой роста (19, 20, 102) и не оказывает влияния на конечный рост (24). Однако, использование тотального лимфоидного облучения в сочетании с Цф у пациентов с АА, сопровождается задержкой роста (15). Наиболее угнетающее влияние на рост оказывает использование ТОТ (Sanders с соавт., 1986; Leiper с соавт, 1987; Bushhouse с соавт, 1989; Brauner с соавт, 1993; Thomas с соавт, 1993; Michel с соавт, 1997).
Влияние комбинации Бу+Цф на рост не до конца выяснено, поскольку в литературе имеются противоречивые данные. Большинство авторов указывает на отсутствие задержки роста у пациентов, получивших данное кондиционирование. Так исследования Liesner с соавт. 1994, Giorgiani с соавт 1995, Shankar с соавт. 1996, Michel с соавт. 1997 и Afify 2000 не выявили значительной задержки роста у 105 детей в течение 5 лет после ТГСК с использованием Ви/Су. Кроме того, в исследовании конечного роста у небольшой группы пациентов из 10 человек, получивших данное кондиционирование конечный рост соответствовал их целевому росту (24).
В единичных работах описана задержка роста и развитие дефицита гормона роста-у пациентов, получивших Бу/Цф (65, 90, 124)..Wirigard с соавт. (1992) обнаружил одинаковую по степени задержку роста как у пациентов, получивших Бу/Цф, так и пациентов с ЦФ/ТОТ в РК (однако, полученные результаты могут быть связаны с тем, что примерно половина, пациентов данной группы, имели хроническую РТПХ и длительно получали кортикостероиды, а около трети больных получило предшествующее краниальное и краниоспинальное облучение в высоких дозах). ;Sanders с соавт 1994 также описывали задержку роста и развитие СТГ -дефицита после использования БУ, и Manenti описал снижение скорости, роста у детей; в возрасте 10-12 лет с талассемией, получивших Бу+Цф; Интересным является факт, что задержка роста и CTF -дефицит были выявлены, у тех пациентов, плазменная концентрация бусульфана у которых была очень высокой. Поскольку бусульфан проникает через гемато-энцефалический барьер, то возможно, в высоких концентрациях он может оказывать воздействие на гипоталамо-гипофизарную область и угнетать секрецию гормона роста.
Влияние хронической РТПХ на рост 3. Патология яичников после ТГСК
Роль циклофосфамида (120-200мг/кг), в поражении яичников неясна, поскольку в литературе имеются разноречивые данные. По последним результатам Sanders, 2008 пациенты, получившие только циклофосфан в режиме кондиционирования, не страдают патологией полового развития в отличие от детей, леченных комбинацией циклофосфамида и бусульфана (91). По данным Thibaud, 1998 поражение яичников у девочек с апластической анемией было выявлено при совместном использовании в РК циклофосфамида и торакоабдоминального облучения (109). Однако, в работе Sanders 1996 года из 103 женщин, получивших ЦФ в дозе 200мг/кг, нормальная функция яичников была выявлена только у 56 из 103 пациентов (86). Хочется отметить, что роль мельфалана в поражении гонадотропной функции у пациентов, учитывая различия в результатах ряда исследовательских групп, выяснена не до конца . В исследовании Teinturier с соавт.. поражение яичников после использования в РК мельфалана в дозе 180 мг/м2 было выявлено лишь у 3 из 10 девочек (108). По данным Singhal et al частота беременностей у женщин, получивших мельфалан в режиме кондиционирования значительно выше (3 из 4) по сравнению с теми, у которых использовались другие РК (0 из 53) (97).
В соответствие с имеющимися рекомендациями, пациентам женского пола с гипергонадотропным гипогонадизмом должна проводиться заместительная гормональная терапия с целью восстановления нормального .менструального цикла, а также для нормализации обменных процессов, обеспечивающих минерализацию костной ткани (122). Как правило, при отсутствии вторичных половых признаков или недостаточном их развитии назначаются малые дозы эстрогенов с последующим переходом на циклическую терапию с использованием комбинированных эстроген-прогестагеновых препаратов. Назначать лечение у девочек следует в 13-14 лет при достижении пубертатного костного возраста (11-11,5 лет). Используются препараты природных эстрогенов: производные бета-эстрадиола — эстрофем, производные эстрадиола валериата - прогинова. Препараты этой группы назначают в дозе 1 мг в сутки. Превышение указанной дозы эстрогенов вызывает быстрое закрытие зон роста, так как эстрогены обладают более выраженной чем андрогены, способностью ускорять костное созревание. Кроме того, повышенные дозы эстрогенов, назначаемые в пубертатном возрасте, могут быть определенным фактором риска развития злокачественных новообразований молочных желез у взрослых женщин. Возможно также наружное применение эстрогеновых препаратов в виде пластырей и гелей: эстрадиол (Дивигель 0,5-1 мг в день и Климара 7 дневный пластырь 0,5 мг в день) или 17 — бета-эстрадиол (Эстрожель, 0,75-1,5 мг в день). Эти препараты можно назначать пациенткам с патологией печени (печеночная РТПХ). Через 6-12 месяцев монотерапии эстрогенами переходят на циклическую терапию с использованием эстрогенов и прогестагенов. Перед назначением гормонотерапии и не реже 1 раза в год на фоне лечения необходимо проведение гинекологического обследования, УЗИ гениталий и молочных желез, исследование коагулограммы и биохимического анализа крови. Лечение проводится под контролем развития вторичных половых признаков и размеров матки.
В связи с имеющейся возможностью восстановления функции яичников (64,105), существуют рекомендации о регулярном выполнении пауз в проводимой терапии (сроком до 6 месяцев), что необходимо для адекватной оценки функции яичников, причем первый перерыв должен быть сделан спустя 1 год после начала терапии. Известно также, что время, необходимое для восстановления функции яичников, зависит от варианта используемого режима кондиционирования. Sanders с соавторами выявили восстановление менструального цикла в течение 0,25-3,5 лет после применения циклофосфамида и 3-7 лет после ТОТ . Восстановление функции яичников возможно даже при базальных уровнях ФСГ 100 Ед/л в анамнезе (66). В то же время, после использования в режиме кондиционирования комбинации Бу+Цф, восстановление функции яичников наблюдается крайне редко. Так в исследовании Sanders с соавт 1996 восстановление функции яичников было выявлено лишь у 1 из 73 пациенток, получивших в РК комбинацию Бу+ЦФ. Беременности после использования бусульфана также единичны. Так, Borgna-Pignatti с соавт сообщили об успешной беременности у пациентки с талассемией после ТГСК с использованием Бу 14 мг/кг и ЦФ 200 мг/кг, Liu J et al о беременности и рождении здорового ребенка у пациентки с ХМЛ, также получившей БУ и ЦФ в режиме кондиционирования (дозы не указаны), a Remerand G с соавт - о 4 успешных беременностях у пациентки с мукополисахаридозом 1 типа, получившей Бу Ібмг/кг и Цф ЮОмг/кг. Беременностей у пациенток с острым миелобластным лейкозом, получивших бусульфан в РК не описано (ЕВМТ). Риск развития цитогенетических аномалий, врожденных патологий и злокачественных заболеваний у детей, рожденных от реципиентов ТГСК не выше, чем в общей популяции (43,85,86).
Механизм восстановления функции яичников у пациенток после ТГСК с использованием гонадотоксичных препаратов не совсем ясен. Это может быть связано как с оставшимися неповрежденными химиотерапией примордиальными фолликулами, так и с существованием герминативной стволовой клетки, которая способна к репопуляции яичника новыми ооцитами. Однако точных подтверждений этому не существует (53)
Функция надпочечников у пациентов после ТГСК
В группу пациентов с приобретенной АА включен 31 пациент (16 мальчиков, 15 девочек), которым была проведена трансплантация в возрасте 5-18лет (медиана - 12 лет). К началу нашего обследования их возраст составил от 7 до 25 лет (медиана — 15 лет). Инициальные характеристики пациентов представлены в табл. 3. Медиана продолжительности наблюдения за пациентами составила 3 года (1-8 лет). У 26 пациентов была выполнена ТГСК от родственного HLA-идентичного донора, а у 5 — от HLA-совместимого неродственного донора. Источником гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) был костный мозг ( 20 больных) или периферическая кровь (11 больных). Пациентам, имевшим родственного HLA совместимого донора, ТГСК проводилась без предшествующей иммуносупрессивной терапии (ИСТ). В остальных случаях (при использовании альтернативных источников ГСК) трансплантация проводилась после констатации неэффективности минимум двух курсов комбинированной (ИСТ) с использованием антитимоцитарного глобулина (АТГ) и циклоспорина А (ЦсА).
В качестве подготовительной терапии перед ТГСК в этой группе пациентов использовались следующие режимы кондиционирования и профилактики отторжения/РТПХ: 1) протокол 1 (1994-2002 г) (6 человек) - Антитимоцитарный глобулин «АТГAM» («Пфайзер») в суммарной дозе (СД) 90 мг/кг: 30 мг/кг дни -3,-2 и -1 - Циклофосфамид (ЦФ) - СД 200 мг/кг: по 50 мг/кг в дни -4,-3,-2 и -1 Иммуносупрессивная профилактика: ЦсА в дозе 3 мг/кг (с - 1 дня до дня +180) и короткий курс метотрексата в дозе 10 мг/м в/в (+1, +4, +7 дни). 2) протокол 2 (2002 -2008) (25 человек) - Циклофосфамид (ЦФ) - СД 100 мг/кг: по 25 мг/кг в дни -4,-3,-2 и -1 - Флударабин (Флу) - СД 100 мг/м :по 25 мг/м в дни -4,-3,-2 и -1 - «АТГАМ» - СД 100 мг/кг: по 25 мг/кг в дни -4,-3,-2 и -1 - Дополнительно: при проведении ТГСК от неродственного донора - торако-абдоминальное облучение (ТАО) в дозе 2 Гр. (3 человека)
Иммуносупрессивная профилактика: ,ЦсА в дозе 3 мг/кг (с — 1 дня до дня +365) и короткий курс метотрексата в дозе 10 мг/м в/в (+1, +4, +7 дни или мофетила микофенолата в дозе 30 мг/кг (с дня +1 до +60).
Учитывая этиологическую специфику эндокринопатий после ТГСК, особую группу в анализе составили пациенты, посттрансплантационный период которых осложнился развитием хРТПХ. Из 31 пациента с АА данное осложнение развилось у 9 (3 - в экстенсивной форме и 6 - в ограниченной). К, началу нашего обследования ИСТ, обусловленную клинически значимой хронической экстенсивной РТПХ, продолжали получать 2 пациента,. остальным ИСТ была остановлена ввиду полного разрешения РТПХ (табл. 4).
Группа 2.
В группу пациентов с ОМЛ были включены 30 больных (16 мальчиков, 14 девочек), которым была проведена трансплантация в возрасте 2-16 лет (медиана — 10,3 года). К началу обследования их возраст составил от 4 - 24 лет (медиана - 14 лет). Инициальные характеристики пациентов представлены в табл. 3 .Медиана продолжительности наблюдения за пациентами была 4,5 года (1 -12 лет). От родственного геноидентичного донора была проведена ТГСК 21 пациенту, а от HLA-совместимого неродственного донора - 9 больным. Источником» гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) был костный мозг (16 больных) или периферическая кровь (14 больных) Все пациенты с ОМЛ перед ТГСК получали химиотерапию по стандартным протоколам (ОМЛ-2000, ОМЛ-93, AML-BFM-98, AML-BFM-87), где в качестве базисных химиотерапевтических агентов применялись высокие дозы цитозин-арабинозида, вепезида, антрациклинов. Предшествующее краниальное облучение в данной группе получили 5 пациентов (СОД - от 12 до 18 Гр). У пациентов с ОМЛ применялись несколько химиотерапевтических режимов, где в качестве основных миелоаблативных агентов выступали бусульфан (Бу) в СД 16 мг/кг и/или мельфалан (Мельф) в СД 140-180 мг/м2.
Выбор режима кондиционирования проводили в соответствии с риском рецидива основного заболевания: 1) протокол для пациентов высокого риска №1 (11 человек) - Бусульфан (Бу) - СД 16 мг/кг - Циклофосфамид (ЦФ) - СД 120 мг/кг - Мельфалан (Мельф) - СД 140 мг/м2 2) протокол для пациентов высокого риска №2 (10 человек) - Бусульфан (Бу) - СД 16 мг/кг - Флударабин (Флу) - СД 150 мг/м - Мельфалан (Мельф) - СД 140 мг/м2 3) Модифицированный протокол для пациентов промежуточного риска (9 человек) -Цитарабин-арабинозид (АРА-Ц) - СД 1000 мг/м2 -Флюдарабин — СД 150 мг/м -Митоксантрон — 30 мг/м -АТГАМ-СД 90 мг/кг -Мельфалан 180 мг/м К промежуточному риску относились больные в полной гематологической ремиссии, не имеющие t(15;17), t(8;21), inv 16, моносомиии 7, сложных аномалий кариотипа. В нашем исследовании тотального облучения тела (ТОТ) в режиме кондиционирования не было использовано ни у одного пациента.
У всех пациентов проводилась профилактика РТПХ с использованием ЦсА в дозе 1 мг/кг (с — 1 дня), короткого курса метотрексата в дозе 10 мг/м (+1, +4, +7 дни) или мофетила микофенолата в дозе 30 мг/кг (с +1 дня). хРТПХ была диагностирована у 6 пациентов (4 в экстенсивной форме, 2 в ограниченной). На момент обследования иммуносупрессивную терапию продолжали получать 2 пациента с хронической экстенсивной РТПХ. (табл. 4).
Оценка системы гипоталамус-гипофиз-гонады
Хроническая РТПХ и ее лечение глюкокортикоидами являются одним из факторов риска по задержке роста после ТГСК (Sanders et al, 1986). Так, по данным Adan с соавт. 1997 в группе пациентов не имевших хроническую РТПХ средний SDS роста 0,5±0,3, тогда как в группе пациентов с хронической РТПХ -1,6±0,3, через 4 года после ТГСК. Все пациенты в исследовании получали кондиционирование без тотального облучения тела. Несмотря на то, что влияние ГКС на линейный рост известно уже давно, точный механизм его до сих пор до конца не изучен. Считается, что ГКС могут отрицательно влиять на секрецию как ГР, так и ИРФ-1, а также на количество и афинность периферических рецепторов к ним. Стероидные гормоны оказывают также отрицательное влияние непосредственно на хрящевую ткань,, ингибируя митотическую активность хондроцитов и синтез коллагена, что приводит к снижению показателей конечного роста. Чем длительнее терапия глюкокортикоидами, тем выраженнее задержка роста. В нашем исследовании задержки роста не было выявлено у пациентов с хронической РТПХ с продолжительностью ГКС терапии 3 6 мес, тогда как значительное отставание в росте было выявлено у всех пациентов с хронической экстенсивной РТПХ, продолжительность ГКС терапии у которых была более одного года. В литературе имеются сообщения о восстановлении темпов роста после отмены ГКС у пациентов с хронической РТПХ, что приводит к достижению нормального конечного роста (Sanders, 1994). В нашем исследовании мы не можем оценить этот показатель, поскольку только у 2 пациенток хроническая экстенсивная РТПХ была в анамнезе и на момент обследования они имели нормальные показатели роста, тогда как остальные пациенты продолжали терапию, либо срок отмены ГКС был недостаточным (менее 6 мес) для оценки восстановления темпов роста.
Самым распространенным эндокринным осложнением среди обследованных больных было первичное поражение гонад как у мальчиков, так и у девочек, получивших миелоаблативные режимы кондиционирования. Это связано с использованием высоких доз алкилирующих препаратов в данных режимах и с их гонадотоксичностью. Наиболее гонадотоксичным препаратом по данным многочисленных исследований признан бусульфан. Считается, что он вызывает гибель фолликулов, находящихся на разных стадиях развития, а также тех, которые находятся в покоящемся состоянии. Кроме того, он поражает герминативную стволовую клетку, которая обеспечивает репопуляцию яичника новыми ооцитами, хотя точных подтверждений ее существования нет. В нашем исследовании у всех девочек, получивших бусульфан в РК, был выявлен гипергонадотропный гипогонадизм и у 90% юношей было выявлено поражение герминативного эпителия независимо от возраста на момент ТГСК. У мальчиков герминативный эпителий более чувствителен к повреждающему действию химиотерапии, по сравнению с клетками Лейдига, что подтверждается рядом исследований. В,нашей работе мы тоже не выявили снижения продукции тестостерона у мальчиков, однако у одного пациента было определено субклиническое поражение клеток Лейдига (повышенные цифры ЛГ на фоне нормального уровня тестостерона). Кроме того, средние концентрации уровня ЛГ были статистически значимо выше у пациентов, получивших миелоаблативные РК. В литературе имеются аналогичные данные и утверждается, что с увеличением срока после ТГСК вероятность развития гипогонадизма у таких пациентов возрастает, что требует обязательного динамического наблюдения. Основными диагностическими маркерами поражения герминативного эпителия являются высокие уровни ФСГ, низкие уровни ингибина В, маленький объем яичек, а также изменения при исследовании спермограммы (олиго- или азооспермия). В нашем исследовании большинство пациентов было младше 18 лет, поэтому спермограмма им не проводилась. Необходимо отметить, что по сравнению с ФСГ значение ингибина В является более важным диагностическим маркером поражения сперматогенеза. Низкие его концентрации были выявлены даже у пациентов с незначительным повышением уровня ФСГ и нормальным объемом яичек, что согласует наши данные с литературными свидетельствовами того, что ингибин В является наиболее информативным и ранним маркером, отражающим нарушение процессов сперматогенеза. Мельфалан — алкилирующий агент, также используемый в миелоаблативных РК, считается менее гонадотоксичным препаратом по данным литературы. Однако, в нашем исследовании мы выявили патологию гонад у пациентов, получивших данный препарат в достаточно большом проценте случаев, что противоречит некоторым зарубежным работам. Так, в нашем исследовании у трех мальчиков с ОМЛ, получивших в РК мельфалан в дозе 180 мг/м2 было выявлено поражение герминативного эпителия, а из 5 девочек с ОМЛ, также получивших мельфалан в аналогичной дозе - у одной был выявлен, гипергонадотропныи гипогонадизм, тогда как у остальных девушек— резкое снижение овариального резерва ( низкие уровни АМГ) на фоне регулярного менструального цикла и нормальных уровнях гонадотропинов. В исследовании Teinturier et al. поражение яичников после использования в РК мельфалана в дозе 180 мг/м2 было выявлено лишь у 3 из 10 девочек. По данным Singhal с соавт. частота беременностей у женщин, получивших мельфалан в режиме кондиционирования значительно выше (3 из 4) по сравнению с теми, у которых использовались другие РК (0 из 53). Отличия полученных нами результатов от данных зарубежных авторов, возможно, связаны с дополнительным исследованием нами АМГ, позволившим выявить субклиническое поражение яичников у девушек. АМГ относится к разряду трансформирующих факторов роста; он секретируется гранулезными клетками преантральных и антральных фолликулов и отражает величину пула примордиальных фолликулов (119). Скорее всего АМГ в яичниках функционально активен в период перехода от фолликула в состоянии покоя к растущему фолликулу. Уровень АМГ не меняется в течение менструального цикла женщины, не зависит от уровня других биохимических маркеров. Поскольку АМГ продуцируется не только маленькими антральными фолликулами, но также и более мелкими преантральными, которые не всегда можно визуализировать на УЗИ, определение этого гормона является более надежным маркером овариального резерва, чем определение количества антральных фолликулов при трансвагинальном УЗИ, выполнение которого не всегда возможно у девочек подростков. Исследование уровня АМГ у пациенток после аллогенной ТГСК позволяет наиболее точно оценить степень поражения яичников вследствие высокодозной химиотерапии. Так в нашем исследовании мы выявили предельно низкие или нулевые значения данного гормона у пациенток с гипергонадотропным гипогонадизмом, а также значительное его снижение у пациенток, получивших мельфалан 180 мг/м2 и имевших регулярный менструальный цикл и нормальные уровни гонадотропинов. В то же время, все девушки, получившие немиелоаблативные РК с ЦФ 100-200 мг/кг имели нормальные показатели данного гормона, что свидетельствовало о сохранной функции яичников у данных больных.
![Клинико-функциональные особенности кардиореспираторных нарушений у детей и подростков с дисплазией соединительной ткани [Электронный ресурс]](/i/i/4352/205967.png "Клинико-функциональные особенности кардиореспираторных нарушений у детей и подростков с дисплазией соединительной ткани [Электронный ресурс] Шанова Оксана Владимировна")
