Введение к работе
Актуальность проблемы. Предупреждение прогрессирования хронических заболеваний почек и поиск современных методов терапии являются одной из наиболее актуальных задач детской нефрологии (Шилов Е.М., 1995; Тареева И.Е., 2000; Чиж А.С., 2004).
Для изучения роли наследственных факторов в развитии полигенных заболеваний часто используется подход, основанный на определении полиморфных маркеров генов-кандидатов (Гузов И.С., 2006; Носиков В.В., 2005). В качестве генов-кандидатов, продукты экспрессии которых могут определять скорость прогрессирования почечной недостаточности, рассматривают в первую очередь гены, кодирующие компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и системы синтеза оксида азота (NO) эндотелием. Регулируя системную и внутрипочечную гемодинамику, а также стимулируя гипертрофию и гиперплазию мезангиальных клеток и синтез межклеточного матрикса, продукты экпрессии этих генов участвуют в развитии нефросклероза (Шахмалова М.Ш., 1996; Тареева И.Е., 2000; Минушкина О.С., 2002; Чиж А.С., 2004; Ruiz-Ortega M., 1997; Shiavello T., 2001; Peters, 2000).
Из генов-кандидатов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы наиболее изучен ген ангиотензинпревращающего фермента (ACE). Выявлен полиморфизм типа «вставка/отсутствие вставки - insert/delete – I/D” в 16 интроне (Wolf G., Mueller E., 1993; Yoshida H. 1996; Vasku A., Soucec M 1998). I/D полиморфизм ассоциирован с уровнем ангиотензинпревращающего фермента в плазме. В связи с этим было высказано предположение, что аллель D, у носителей которого наблюдается повышенный уровень АСЕ, является фактором риска артериальной гипертензии (Shunkert H., 1994; Ludwig E., 1995; Prisco D., 2000; Ruiz-Ortega M., 2001). Несомненна патогенетическая связь между заболеваниями почек и кардиоваскулярной патологией. Более того, своевременная диагностика и адекватное лечение последней играет первостепенную роль в снижении летальности нефрологических больных. В целом сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) могут быть как причиной, так и осложнением хронических заболеваний почек (Marre M., 1994; Gilles Pernod, 2004).
Результаты современных исследований демонстрируют повышение риска хронизации гломерулонефрита при высокой концентрации гомоцистеина в крови (Fadinger M., 1997; Guttormsen A.B., 1997; Liangoos O., Kreutz R., 1998; van Guldner C., 2001). В основе этого процесса лежит несколько механизмов: непосредственное токсическое воздействие гомоцистеина на эндотелий, активация гиперплазии гладкомышечного слоя сосудистой стенки. Гомоцистеин стимулирует агрегацию тромбоцитов, нарушает функцию тканевого активатора плазминогена, способствует связыванию липопротеина с фибрином, а также ингибирует функцию естественных антикоагулянтов, таких как антитромбин III и протеин С.
Повышению уровня гомоцистеина в крови способствует ряд факторов. Гипергомоцистеинемия может быть обусловлена генетическими дефектами ферментов, обеспечивающими процессы обмена гомоцистеина. К увеличению концентрации гомоцистеина в плазме крови ведет мутация гена 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), которая обусловливает дефект витамин В12-зависимого реметилирования гомоцистеина в метионин (Fowler B., 2001; van Guldener C., 2001; Fodinger M., 2001; Fu W., Dudman N., 2002). F.Cappuccio и соавт., 2002 г. получили данные о том, что уровень гомоцистеинемии выше у лиц с T/Т-генотипом по сравнению с C/С-генотипом, а также об этнических различиях уровня. У лиц, имеющих T/Т-генотип гена MTHFR, отмечаются не только высокий уровень гомоцистеина, но и повышение активности ренина плазмы (Liangos O., 1998; Hagen W., 2001; Wrone E.M., 2001).
В практическом и теоретическом отношении важно, что гипергомо-цистеинемия признана в качестве фактора риска как кардиальной патологии, так и маркером высокой вероятности развития и прогрессирования нефрита (Stein J , Mc Bride P., 1998, Sirrs S., 1999.; Isukahara H., 2000; Zou C., 2002).
Другим не менее значимым фактором, влияющим на риск развития нефросклероза, является повышение содержания в плазме крови ингибитора активатора плазминогена 1 типа (РАI-1), который являетсся основным компонентом фибринолитической системы (Sakwdey M., 1991; Steefanson, Lawrence D.A., 1996.; Rerolle I.P., 2000; Hamana K., 2002). При высокой концентрации PAI-1 в крови может увеличиваться риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и нефросклеротического процесса (Barnes J.L., 1995; Oikawa T., Freeman M., 1997; Brown N.J., 2000).
Полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена 1 типа PAI-1 определяет различия в транскрипции гена; при наличии аллеля 5G отмечаются более низкие концентрации PAI-1 в плазме крови. Существует связь между уровнем PAI-1 в плазме крови, разными вариантами полиморфизма PAI-1 и риском развития склеротических процессов в тканях почек. Более того, было обнаружено, что генетические варианты 4G\4G гена PAI-1 модулируют активацию PAI-1 антигена под влиянием ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (Xu Y., 1996; Wang A.Y., 2001; Приходина А.С. и др., 2005).
Диагностика и адекватная коррекция этих состояний чрезвычайно важна для прогнозирования течения и исхода хронического гломерулонефрита, уменьшения факторов риска развития нефросклероза. И ставит на повестку дня вопрос о возможности управления факторами риска прогрессирования нефросклероза.
Цель исследования:
Изучить диагностическую и прогностическую значимость полиморфных маркеров генов кандидатов у детей больных хроническим гломерулонефритом.
Исходя из поставленной цели, были разработаны следующие задачи.
Задачи исследования:
1. Установить наличие или отсутствие ассоциации полиморфных маркеров I/D гена ангиотензинпревращающего фермента (ACE), 4G/5G гена ингибитора активатора плазминогена, С677Т и А1298С гена метилентетрагидрофолатредуктазы с генетической предрасположенностью к возникновению хронического гломерулонефрита.
2. Выявить взаимосвязь между клиническими особенностями, морфологическими вариантами течения хронического гломерулонефрита у детей и генотипами полиморфных маркеров I/D гена ангиотензинпревращающего фермента (ACE), 4G/5G гена ингибитора активатора плазминогена, С677Т и А1298С гена метилентетрагидрофолатредуктазы.
3. Исследовать прогностическую значимость генотипов полиморфных маркеров I/D гена ангиотензинпревращающего фермента (ACE), 4G/5G гена ингибитора активатора плазминогена, С677Т и А1298С гена метилентетрагидрофолатредуктазы в отношении развития хронического гломерулонефрита.
Определить концентрацию гомоцистеина в сыворотке крови у пациентов с хроническим гломерулонефритом.
4. Оценить эффективность дифференцированной терапии ингибиторами АПФ у больных хроническим гломерулонефритом в зависимости от генотипа полиморфных маркеров I/D гена ангиотензинпревращающего фермента (ACE), 4G/5G гена ингибитора активатора плазминогена.
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты проведенного исследования используются в практической работе в НЦЗД РАМН, НУЦ КДЦ и отделение нефрологии ДГКБ им. Н.Ф.Филатова, а также в педагогическом процессе на кафедре госпитальной педиатрии Московского факультета РГМУ (зав.каф.- проф .Л.И. Ильенко).
Публикации. По теме диссертации опубликовано восемь научных работ, содержащих основные положения данного исследования.
Апробация работы. Материалы работы доложены на VI съезде научного общества нефрологов России 14-17 ноября 2005 г., V Российском конгрессе по детской нефрологии 19-21 сентября 2006 г., на заседании кафедры госпитальной педиатрии Московского факультета с курсом ТМЛ ФУВ РГМУ 16 ноября 2006 года.
Диссертация изложена на 166 страницах машинописного текста, включает 53 таблицы, 32 рисунка, 4 диаграммы. Состоит из введения, обзора литературы, трех глав: объема и методов исследования собственных исследований; обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Список литературы содержит 205 источников, из них 26 отечественных и 179 зарубежных работ.
Настоящая работа была выполнена в отделении о нефрологии ДГКБ № 13 им. Н.Ф. Филатова (зав. нефролог. отделением - Бояджан М.Б.), КДЦ НУЦ им. Н.Ф. Филатова (зав. отделением - д.м.н. Николаев С.Н.), Научного центра здоровья детей РАМН (зав. отделением – профессор, д.м.н. Цыгин А.Н.). Генетическое тестирование пациентов с ХГН и контрольной группы было проведено в лаборатории молекулярной диагностики и геномной дактилоскопии Государс-твенного Научного Центра «ГосНИИГенетика»( директор – чл.-корр. РАН, проф. В.Г. Дебабов, зав. лабораторией – проф. В.В.Носиков). Морфологическое исследование ткани почки, полученной с помощью чрезкожной биопсии, проводилось на кафедре патологической анатомии (зав. кафедрой – академик РАН и РАМН, проф. М.А Пальцев) ММА им. И.М. Сеченова - проф. В.А. Варшавским и к.м.н. Е.П. Проскурневой.
![Прогнозирование течения и оптимизация тактики ведения детей первого года жизни с различными формами гнойно-септических заболеваний с учетом их фенотипических признаков [Электронный ресурс]](/i/i/4351/197675.png "Прогнозирование течения и оптимизация тактики ведения детей первого года жизни с различными формами гнойно-септических заболеваний с учетом их фенотипических признаков [Электронный ресурс] Доронина Вера Николаевна")
