Введение к работе
Актуальность темы
Высокий уровень заболеваемости пищевыми токсикоинфек-циями в нашей стране и во всем мире наносит значительный социально - экономический ущерб. Такое положение на современном этапе делает актуальным детальное изучение механизма развития пищевых токсикоинфекций и требует дальнейшего внедрения в практику наиболее рациональных принципов их патогенетической терапии (В.И.Покровский, Н.Д.Юшук, 1981; Б.П.Богомолов, 1984; С.ІМІак, 1988; R.Gold, 1988). Таким образом, поиск, разработка и практическое применение новых высокоэффективных ан-тидиарейных лекарственных препаратов, имеющих направленную фармакологическую активность на основные звенья патогенетической цепи развития пищевых токсикоинфекций, является одним из основополагающих принципов совершенствования современной медицинской науки и практики.
Многочисленные экспериментальные и клинические исследования подтвердили роль бактериальных энтеротоксинов в развитии диарейиого синдрома при различных острых кишечных инфекционных заболеваниях, в частности, сальмонеллезе и пищевых токсикоинфекциях. Эта токсины имеют сходство с холерным ШІ-теротоксином и поэтому выделяются в группу холеронодобных энтеротоксинов (ХПГЭ). Попадая в организм, они вызывают целый каскад биохимических реакций, реализующийся на различных уровнях регуляции, формируя при этом системный ответ, составляющий патогенетическую основу диарейиого синдрома (В.П.Балуда, 1981; Ю.В.Езепчук, 1977; В.И.Покровский, 1981).
ХПГЭ, воздействуя на определенные структуры клеток - мишеней макроорганизма, в частности, энтероциты, вызывают с их
стороны секреторный ответ, характеризующийся развитием диареи с преимущественно секреторным компонентом, что в итоге приводит к гиповолемическому состоянию той или иной степени выраженности (Е.И.Асташкин, 1991; В.Г.Петровская, 1990 и др.).
Более детальное изучение механизма действия ХПГЭ на организм показало, что основным трштерным фактором является субъединица А токсина, индуцирующая длительную стабильную активацию аденилатциклазной системы энтероцита. В результате этого происходит накопление циклического аденозинмонофосфата и активация протеинкиназы А, ведущая к нарушению функций белков, ответственных за транспорт электролитов за пределы клетки. Повышение концентрации цАМФ ведет так же к нарушению абсорбции ионов натрия и хлора. В результате, по осмотическому градиенту жидкость выходит из энтероцита в просвет кишечника.
Достаточно полное изучение биохимических механизмов развития диареи позволило отечественным ученым (Е.И.Асташкин с соавт., 1991) разработать антидиарейный препарат фторазол, значительно отличающийся по фармакологическому механизму от своих предшественников (доперамид, висмута салицилат и др.). Фторазол по химической структуре является фторпроизводным бензимидазола. Основное фармакокинетическое действие фтора-зола основано на его способности к направленной антисекреторной активности, проявляющейся в непосредственном протективном влиянии на протеинкиназу А, в результате чего блокируется механизм развития диарейного синдрома, запускаемый ХПГЭ в эпителиальных клетках тонкого отдела кишечника (Е.И.Асташкин с соавт., 1991). Блокировка патогенетического механизма днарейно-
го синдрома путем применения фторазола на ранних стадиях развития заболевания значительно сокращает секрецию жидкости из организма, что в свою очередь уменьшает сроки диареи и способствует наиболее быстрому восстановлению водно - электролитного баланса. Тем самым облегчается применение регидратациоинои терапии, а так же снижаются объемы вводимой жидкости. Данный аспект на сегодняшний день является экономически и социально значимым, так как в результате этого значительно сокращается потребление регидратационных растворов, уменьшается количество парентеральных вмешательств и, возможно, сократятся сроки стационарного лечения больных ПТИ.
Целью настоящей работы явилось изучение антидиарейной активности фторазола в экспериментальных условиях in vivo и оценка его эффективности при лечении больных пищевыми ток-сикоинфекциями.
Для достижения намеченной цели были поставлены задачи:
-
Изучить биологическую активность ХПГЭ на макроорганизм в эксперименте in vivo на примере наиболее изученного холерного токсина;
-
Установить концентрационно - временную зависимость действия холерного токсина на модели экспериментальной диареи на изолированных петлях тонкой кишки крыс;
-
Определить фармакологическую эффективность фторазола в эксперименте;
-
Оценить эффективность фторазола на купирование диарейно-го синдрома при лечении больных ПТИ;
5. Определить влияние препарата на скорость восстановления водно - электролитного обмена у больных пищевыми токсико-инфекциями.
Научная новизна
1). Впервые с целью купирования диареиного синдрома обосновано применение нового препарата фторазол, обладающего направленной антитоксинной активностью в отношении ХПГЭ. Механизм действия фторазола заключается в блокировке патологического влияния ХПГЭ на аденилатциклачный комплекс энтеро-цита на уровне подавления активности протеинкиназы А, которая опосредовано через транспортные белки подавляет секрецию электролитов и воды в просвет кишечника.
2). Антидиарейная активность фторазола, основанная на ин-гибировашш действия ХПГЭ на уровне активации протеинкиназы А под действием цАМФ, обоснована экспериментальными исследованиями на крысах с применением холерного токсина.
3). Впервые при лечении больных сальмонеллезом и ПТИ применено фармакологическое воздействие на купирование диареиного синдрома, вызванного холероподобными энтеротоксинами возбудителей. При этом выявлена высокая эффективность препарата фторазол по сокращению сроков диареи, а так же по ускорению сроков восстановления водно - электролитных потерь. Тем самым показано направленное влияние препарата непосредственно на механизмы развития диареиного синдрома при сальмонеллезе и ПТИ.
Практическая значимость
Применение фторазола в практической инфектологии при лечении больных ПТИ, позволит значительно сократить применение регндратационных растворов, уменьшить объемы жидкости, вводимой с целью коррекции водно - электролитного состояния в организме. Включение фторазола в схему традиционной базисной регидратационной терапии при диаройном синдроме с преимущественно секреторным компонентом позволит сократить длительность пребывания больного в стационаре, и, следовательно, снизит показатель временной нетрудоспособности при острых кишечных инфекциях.
Использование фторазола в настоящей работе проведено в соответствии с решением Фармкомитета МЗ РФ от 13 мая 1993 года, протокол № 9.
Внедрение в практику
Основные результаты исследования и практические рекомен
дации, вытекающие из них используются при лечении больных
пищевыми токсикоинфекциями во 2-й клинической инфекционной
больнице г. Москвы и в Городской инфекционной больнице
г. Майкопа. . .
Апробация диссертации
Результаты исследования доложены на конференции кафедры инфекционных болезней и лаборатории по изучению септических и токсических состояний медико - профилактического факультета ММА им. И.М.Сеченова и на I Российском Конгрессе по патофизиологии.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 2 печатных работы.
Объем и структура диссертации
