Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы. Клиника, иммунология и лечение брюшного тифа 10
1.1. Этапы эволюции клиники брюшного тифа 10
1.2. Иммунология брюшного тифа 16
1.3. Проблемы лечения больных брюшным тифом 22
Глава 2. Материал и методы исследований 33
Глава 3. Клинические аспекты брюшного тифа 38
3.1. Краткая характеристика эпидемиологической ситуации по брюшному тифу в Кыргызской Республике 38
3.2. Клиническая характеристика брюшного тифа в условиях эпидемической и спорадической заболеваемости 43
3.3. Характеристика брюшного тифа, вызванного антибиотикорезистентными возбудителями и затяжных форм 61
Глава 4. Некоторые клинико-иммунологические параллели при брюшном тифе 72
4.1. Состояние клеточного звена иммунитета у больных брюшным тифом 72
4.2. Сопоставление клинических проявлений брюшного тифа в зависимости от результатов реакции Видаля и показателей гемограммы 76
Глава 5. Эффективность применения циклоферона в комплексной терапии брюшного тифа 84
Заключение 95
Выводы 112
Практические рекомендации 114
Указатель литературы 115
Приложения 139
- Этапы эволюции клиники брюшного тифа
- Краткая характеристика эпидемиологической ситуации по брюшному тифу в Кыргызской Республике
- Характеристика брюшного тифа, вызванного антибиотикорезистентными возбудителями и затяжных форм
- Эффективность применения циклоферона в комплексной терапии брюшного тифа
Этапы эволюции клиники брюшного тифа
Эталоном для клинических сопоставлений является "классический" брюшной тиф, описанный во второй половине XIX в., с момента его регистрации как отдельной нозологической единицы, такими выдающимися клиницистами, как С. П. Боткин в России, Гризингер в Германии, Труссо во Франции. Впоследствии классические груды по тифо-паратифозным заболеваниям пополнились описаниями Ch. Achard [14], Н.И. Рагоза с соавторами [129], Г.Ф. Вогралика [36], и многих других авторов. И, хотя в этих трудах говорится о многообразии клинических форм БТ, в целом, создается оправданное представление о БТ как о тяжелейшем инфекционном заболевании, при котором летальность достигала 30-50 % [61].
В дальнейшем же четко прослеживается эволюция клинических проявлений брюшного тифа и паратифов в сторону облегчения течения болезни, что тесно было связано с наступившей эрой внедрения антибиотиков в терапию инфекционных болезней и улучшения условий социальной среды существования человека [6, 9, 22, 27, 39, 61, 127, ].
Чисто условно к данному периоду следует отнести годы с 50-х до 90 г.г. XX в. Практически единодушно всеми авторами отмечается не только уменьшение удельного веса тяжелых форм БТ (по данным Зверева Е.И., 1967) [61], только за 15 послевоенных лет частота тяжелых форм снизилась (с 27,4% до 16,2% ), но и ослабление интоксикации, укорочение лихорадки, снижение максимальной температуры в разгар болезни на 1-1,5 градусов. Стадии лихорадочного периода стали короче. Фаза нарастания температуры в среднем сократилась с 6-7 до 3-4 дней, стадия полного развития болезни при тяжелых формах БТ с 24 до 14-15 дней, а стадия разрешения с 9 до 6 дней. Соответственно произошли и изменения в градации клинических форм БТ. Если, по представлениям прошлых лет, к легким формам заболевания относили случаи с продолжительностью лихорадки до 2-х недель, к средне-тяжелым до 4-х, а к тяжелым до 6 недель, то в настоящее время клиническое выздоровление при легких формах наступает к 7-10 дню болезни, среднетяжелые формы теперь напоминают прежние легкие, а тяжелые по своим клиническим проявлениям соответствуют среднетяжелым формам прежних лет. В целом, средняя продолжительность лихорадочного периода при БТ, леченном антибиотиками, равна 13-15 дням [32, 60].
В связи с этим исчезло из применения и из клинических классификаций такое определение, как затяжная форма БТ, хотя в трудах прошлого столетия описывались случаи БТ с продолжительностью лихорадки до 80-90, а иногда и более дней.
Е.И. Зверев [61] еще приводит в предлагаемой им классификации подобную клиническую форму заболевания, если лихорадка при не-осложненном течении БТ длится свыше 6 недель, однако Г.И.Донцов [53], Е.С.Белозеров, Н.В.Продолобов [21], считают затяжным течением БТ, если длительность лихорадки превышает 5 недель, а В.А.Постовит [127] — 4 недели. Т.е. прослеживается четкая тенденция к сокращению продолжительности критериев для обозначения затяжных форм БТ. Однако вопрос о том, что лежит в основе пролонгирования течения БТ, в литературе подробно не освещен, хотя высказывается мнение о роли иммунобиологического фактора. Так, еще Н.К.Розенбсрг [135] торппдное течение БТ связывал со снижением способности клеток к местной фагоцитарной реакции.
Наряду с обеднением симптоматологии БТ в антибиотический период, практически исчезновением замаскированных тяжелых форм (менинготиф, колотиф, гепатотиф, пневмотиф), гораздо реже стали регистрироваться и такие грозные специфические осложнения БТ, как кишечное кровотечение и перфорация брюшнотифозных язв [35, 39, 51, 52, 75, 77], что привело к резкому снижению летальности от 50% при классическом БТ до 0,3-3,5% при современном [61]. В то же время возрастает количество случаев стертого атипичного течения БТ [10, 88, 89], являющихся причиной диагностических ошибок [145, 162], возникновения осложнений и иногда летальных исходов [23, 42]. И все же, несмотря на облегченность течения БТ на обозреваемом этапе, значительный крен на превалирование легких и среднетяжелых форм его, отмечается полное единодушие всех клиницистов в том, что основные клинические признаки болезни сохранились настолько, что позволяют осуществить даже раннюю диагностику заболевания [6, 61, 63, 76, 123, 178, 201, 227, 230]. В то же время, однозначно указывается на более тяжелое течение БТ в современных условиях у детей младшего возраста и у пожилых лиц [26, 50, 55, 67, 76, 107, 112, 128].
Однако, следует не согласиться с мнением Е.И. Зверева [61], поставившего знак равенства между терминами "классического" брюшного тифа и "эпидемического", поскольку подобный подход может дезориентировать врачей в оценке частоты тяжелых форм брюшного тифа при эпидемических вспышках заболевания в современных условиях. Правильней трактовать "классический" брюшной тиф, как вариант болезни в доантибиотический период.
Так, по данным Е.С.Белозерова и Н.В.Продолобова [21], проводивших сопоставление клинических проявлений БТ при его спорадическом и эпидемическом распространении, варианты болезни с короткой температурной реакцией регистрировались чаще при эпидемических водных вспышках, благодаря более ранней диагностике и ангибпотикотерапии, начатой с первых дней болезни. Подобные наблюдения отмечены и в работах Э.А.Белкиной и соавторов [20], Л.В.Кудряковой и соавторов [92], хотя в целом и спорадические случаи БТ протекали несравненно легче в сравнении с "классическими" формами доантибиотического периода.
Несомненно, что в эволюции клиники БТ сыграла определенную роль и широко проводимая вакцинация против данного заболевания. У вакцинированных лиц преобладали абортивные, легкие случаи заболевания [9, 71, 127].
Но, поскольку в эволюционных процессах при инфекционных заболеваниях обязательно участие трех взаимосвязанных компонентов: возбудителя, макроорганизма и условий социальной среды, представляет особый интерес вопрос о роли возбудителя в эволюционном процессе, поскольку именно на него было направлено действие антибактериальных препаратов.
Уже в 70-годах появляются сообщения о левомицетиноустойчивых штаммах S. typhi [158], обусловливающих более длительные формы болезни. Еще ранее, во время большой эпидемии брюшного тифа в Мексике (около 15 000 больных), у 83% больных выделялись возбудители, устойчивые к хлорамфениколу [176]. Публикуются данные об L-формах возбудителей, образующихся под воздействием антибиотиков, ответственных за атипичность течения БТ [43, 93, 97, 127]. В дальнейшем появляются многочисленные сообщения, как у нас, так, особенно, из зарубежных регионов, неблагополучных по БТ (страны Юго-Восточной Азии, Индия, Пакистан, Африка и т.д.) о все более широком распространении полирезистентных к лекарственным препаратам штаммов брюшнотифозной бактерии [44, 86, 101, 167, 177, 179, 191, 193, 212, 216, 219, 220, 221, 224, 226].
Так, в наблюдении A.Madan и соавторов [200], отмечено нарастание частоты выявления антибиотикорезистентных штаммов в Бомбее от 0 в 1987 г. до 5% в 1988 г., 14% в 1989 г. и 49% в 1990 г.
С совершенствованием методов изоляции культур [24, 73], изучается генетика возбудителей [139, 144], роль генетических факторов, в частности, R-плазмид [2, 203] в передаче антибиотикорезистентности [3, 183, 229, 232], и влияющих на проблему конструирования брюшнотифозных вакцин [156].
Хотя и в настоящее время в отдельных сообщениях говорится о сохранившейся чувствительности возбудителя к левомицетпну [165, 178, 208], и циркуляции в одном регионе одномоментно пулов как антпбиотикочувствительных, так и резистентных штаммов [143]. Естественно, что приобретенная лекарственная устойчивость возбудителя БТ создает проблему не только в терапевтической тактике ведения больных, но и является непосредственной причиной более продолжительных клинических проявлений заболевания. То есть, эволюция БТ продолжается, но с тенденцией возврата клинической картины к, характерному для доантибиотического периода, классическому тяжелому варианту болезни. Так, по даннным T.Butler и соавторов [170], брюшной тиф, вызванный резистентными к хлорамфениколу возбудителями, протекает тяжелее, с более длительной лихорадкой. М. Peredo-Lopez-Velarde и соавторы (1980) [210] так же отмечают, что у больных БТ, обусловленным резистентными штаммами S. typhi, помимо более медленного снижения температуры тела, отмечалось значительно больше тяжелых осложнений, в частности нарушений водно-электролитного баланса, кишечных кровотечений, миокардитов, пневмоний.
Частота тяжелых форм значительно возрастает, особенно в регионах, где регистрируются войны и вооруженные конфликты [23, 79].
О наклонности к длительному, упорному течению БТ сообщает М.И. Жаворонкова с соавторами (1996) [59], анализировавшие 76 случаев БТ. Причем повинны в этом, по их мнению, не только устойчивость S. typhi к левомицетину, но и поздняя диагностика заболевания из-за поздней обращаемости больных и учащение случаев микст-инфекций. О влиянии микст-инфекций на пролонгированность и тяжесть БТ отмечено также и в работах [69, 87, 108, 130, 134], одной из основных причин тяжелых форм БТ считают позднюю диагностику и поздно начатую специфическую терапию.
Краткая характеристика эпидемиологической ситуации по брюшному тифу в Кыргызской Республике
При оценке эпидемиологической ситуации по брюшному тифу в целом по республике и отдельным ее областям мы использовали данные о заболеваемости брюшным тифом в различные годы, начиная с 1980 г и по 2001 г, предоставленные Департаментом Государственного санитарно-эпидемиологического надзора, и данные ретроспективного анализа заболеваемости брюшным тифом в Кыргызской Республике за 1980 по 1998 гг. проведенными сотрудниками КНИИП и МЭ [48J.
Ниже представлены сведения о заболеваемости брюшным тифом через каждые 5 лет с 1980 по 2000 гг. и по годам, характеризовавшиеся эпидемическими вспышками в тех или иных областях Кыргызской Республики (таблица 3.1.1, рис.3.1.1).
Как видно из приведенных данных, наиболее благополучными в эпидемиологическом плане предстают г. Бишкек и Чуйская область, где эпидемические вспышки не регистрировались и показатели заболеваемости по БТ стабильны в пределах от 0,8 до 4,9 по г. Бишкеку и от 0,3 до 5,7 по Чуйской области. Что же касается остальных регионов, то практически в каждой области в разные годы фиксировались локальные эпидемии. Так, в 1984 г вспышка брюшного тифа была в Нарынской области, когда заболели 76 человек (интенсивный показатель 31,7 на 100 тыс. населения), в 1986г 112 человек перенесли БТ в Таласской области (интенсивный показатель 60,2), в 1990 г была вспышка в Джеты-Огузском районе Иссык-Кульской области (67 больных и соответственно интенсивный показатель - 16,1) и в Джалал-Абадской области (250 больных интенсивный показатель-32,5). Но особенно впечатляющей по своему размаху была водная эпидемия в г Оше и прилегающих к нему районах в 1998 г., захватившая 1254 человека, с небывалым интенсивным показателем 108,7.
Обусловлена она была прорывом канализационных вод в реку Ак-Буура. И, вообще, южные области Кыргызстана (Ошская, Джалал-Абадская и Баткенская) являются постоянными очагами неблагополучия по брюшному тифу с показателями заболеваемости ежегодно превышающими общереспубликанские в несколько раз. Подтверждением этому служит вспышка брюшного тифа, имевшая место в 2002 г в Баткенской области.
Происходит это потому, что, как было показано в исследованиях П.А.Алексеева [6], преобладающим путём передачи БТ в южных областях является водный, а водоснабжение в этих регионах, особенно в хлопкосеющих зонах, по настоящее время остается далеко не качественным. В центральных же и северных регионах республики преобладают контактно-бытовой и алиментарный пути передачи.
Как подчеркивается в исследованиях сотрудников НИИЭМиГ, на фоне общей тенденции к снижению уровня заболеваемости брюшным тифом по республике, в Ошской области за последние 10 лет, наоборот, отмечается тенденция к росту заболеваемости, с высокими интенсивными показателями заболеваемости в межэпидемические периоды, свидетельствующие о постоянном действии неблагоприятных факторов.
Пик заболеваемости брюшным тифом в Кыргызской Республике, как правило, приходится на октябрь месяц, а регистрация заболеваемости отмечается во всех возрастных группах населения. Наибольшая заболеваемость, в целом по республике, фиксируется в возрастной группе 15-39 лет (6,7 на 100,000 населения), наименьшая - у детей в возрасте 0-6 лет и у пожилых людей старше 60 лет. Однако, в структуре заболеваемости брюшным тифом наибольший удельный вес приходится на возрастную группу 20-39 лет [48].
Интересные данные приводятся в ретроспективном анализе заболеваемости БТ по лабораторной потдверждаемости диагноза [48]. Если в северных областях (г. Бишкек, Чуйская область, Таласская область) в последние годы преобладает постановка диагноза по реакции Впдаля (до 80%) при относительно низкой выделяемое возбудителя из крови (20%),то в Ошской и Джалал-Абадской областях потверждаемость диагноза осуществляется за счет гемокультуры (50-80%) при очень низких показателях положительной реакции Видаля (10-30%). А в целом по республике диагноз брюшного тифа подтверждается, в основном, выделением возбудителя в гемокультуре (55,1%) и в меньшей степени в реакции Видаля (22,2%). И весьма возможно, что тенденция к снижению процента подтверждаемое диагноза в реакции Видаля, объясняется антигенной изменчивостью антибиотикорезистентных штаммов возбудителя, подобная точка зрения отражена и в работе Ходжаева Н.И. и соавт. 2003 [159].
Характеристика брюшного тифа, вызванного антибиотикорезистентными возбудителями и затяжных форм
Известно, что брюшной тиф при обычном течении — это острое инфекционное заболевание с закономерной цикличностью инфекционного процесса. Отражением этой цикличности является продолжительность лихорадки, которая, в отсутствии адекватной этиотропнои терапии (естественное течение заболевания), составляет при легких формах брюшного гифа около двух недель, при среднетяжелых — 3-4 недели и при тяжелых -5-6 недель. С применением антибиотиков для лечения больных брюшным тифом продолжительность лихорадочного периода существенно уменьшилась. Так, при чувствительности возбудителя к этиотропным средствам продолжительность лихорадки даже при тяжелых формах заболевания не превышает 3-х недель [9, 60, 127].
Одной из наиболее сложных проблем современного брюшного тифа явилась антибиотикорезистентность возбудителя, которая сказывается не только на результатах лечения больных, но и на клинических проявлениях заболевания.
Из 39 культур S.typhi, выделенных нами от больных и исследованных на чувствительность к антибактериальным препаратам в 5 случаях обнаружены антибиотикорезистентные штаммы сальмонелл. Антибиотикограмма включала определение чувствительности возбудителя к наиболее широко применяемым антибиотикам (левомицетин, ампициллин, тетрациклин, гентамицин, стрептомицин).
О чувствительности или резистентности возбудителя к антибиотикам и иным лекарственным препаратом мы судили также по эффективности этиотропнои терапии у наблюдаемых больных. При сохранившейся антибпотикочувствительности возбудителя, как правило, после 3-го дня приема левомицетина (основного препарата, применяемого до настоящего времени в республике при лечении брюшного тифа) улучшалось самочувствие больных, отчетливо уменьшались проявления интоксикации, отмечалась заметная тенденция к нормализации температуры тела.
В случаях же, когда применение этиотропных препаратов в различных комбинациях в течение 10 дней острого периода не приводило к заметному клиническому улучшению, мы диагностировали брюшной тиф, вызванный антибиотикорезистентными штаммами возбудителя. Важно подчеркнуть, что продолжительность лихорадки в целом с момента заболевания в этих случаях не превышала 4-5 недель, то есть сохранялась цикличность патологического процесса.
Вместе с тем, мы обратили внимание на случаи брюшного тифа, при которых на фоне проводимой терапии и в отсутствии осложнений лихорадочный период был значительно увеличен и длился более 5-ти недель. Эти случаи мы рассматривали как затяжную форму заболевания, что согласуется с имеющимися представлениями о наличии таких форм при брюшном тифе и клинических критериях их выделения [21, 53, 127].
Для определения частоты брюшного тифа, вызванного не чувствительными к этиотропной терапии возбудителями и затяжных форм заболевания мы проанализировали 186 случаев заболевания (из 214 больных брюшным тифом были исключены 28 больных с различными специфическими и неспецифическими осложнениями) по представленным выше критериям.
Нами установлено (табл. 3.3.1), что в Ошской области Кыргызской Республики брюшной тиф в подавляющем большинстве случаев обусловлен антибиотикочувствительными штаммами S.typhi - 164 (88,2 %), включая 1 случай с затяжной формой. Однако встречались и случаи заболевания, вызванные ангибиотикорезистентными возбудителями 22 (11,8 %). Из этой группы больных в 4-х случаях диагностирована затяжная форма брюшного тифа, которую мы проанализировали отдельно.
Анализ клинических проявлений брюшного тифа, вызванного резистентными к лекарственным препаратам возбудителями (из анализа исключены 5 случаев с затяжной формой заболевания) показал (таблица 3.3.2 и рис. 3.3.1), что в этой группе чаще регистрируются тяжелые формы заболевания, увеличивается продолжительность периода разгара заболевания, но сохраняется цикличность патологического процесса. Прослеживается сходство с классическими вариантами брюшного тифа, описанными в до антибиотический период.
Формы, вызванные антибиотикорезистентными штаммами возбудителя регистрировались только при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания, причем тяжелая форма инфекции встречалась в 50% случаев (у 9 из 18 больных), в то время как в случаях, вызванных чувствительными к антибиотикам сальмонеллами, тяжелая форма выявлена лишь в 17,2%(у 28 из 163 больных) случаев (р 0,05). Достоверно более продолжительным был лихорадочный период при соответствующих формах тяжести в случаях, вызванных антибиотикорезистентными возбудителями в сравнении с брюшным тифом, обусловленным чувствительными к антибиотикам сальмонеллами. Так, при среднетяжелой и тяжелой формах, вызванных резистентными возбудителеми продолжительность лихорадки в среднем соответственно составила 20,8 ± 0,7 и 26,6 ± 0,7 дней, в то время как при чувствительных возбудителях -12,1 ± 0,4 и 15,3 ±0,7 дней (р 0,001 в обоих случаях). Ниже приводятся сведения о лабораторном подтверждении диагноза в сравниваемых группах и в случаях затяжного течения болезни (таблица 3.3.3).
Полученные данные свидетельствуют о том, что 100% лабораторное подтверждение диагноза имело место при антпоиотикорезистентных и затяжных вариантах болезни, в то время как, в антибиотикочувствительной группе больных оно было у 76,1% больных. И, особо следует подчеркнуть, практически 100% выделение возбудителя из крови в случаях резистентности S.typhi к антибиотикам, а также, при затяжном течении болезни, что свидетельствовало о длительной бактериемии в этих случаях.
При эффективности этиотропной терапии процент бактериологического подтверждения диагноза значительно снижался (58,3%о, Р 0,001). И это совпадает с мнением М.В.Махнева (2001) [108] о том, что полирезистентность возбудителя к антибиотикам обуславливает высокую частоту выделения гемокультуры. В его наблюдениях положительный результат у таких больных, при тяжелом течении болезни, достигал 95,8%. Низкий процент положительной серологической реакции Видаля, особенно в группе с антпбиотикорезистентными возбудителями ( 6 больных - 33,33%) и при затяжных формах брюшного тифа (1 больной - 20,0 %), скорее всего, говорит о некоторой иммуносупрессии в остром периоде брюшного тифа, индуцированной основным заболеванием или иными факторами.
Затяжная форма брюшного тифа встречается редко. Мы наблюдали её лишь у 5 больных (2,7%). В месте с тем затяжные формы брюшного тифа представляют существенные сложности при опредлении терапевтической тактики и требуют изучения. У 4-х из 5-ти выявленных нами больных заболевание протекало в тяжелой и в одном случае- в среднетяжелой формах. Малое количество наблюдений требует более подробного их описания.
В одном случае (6-й Х-ов, пст.болезни 20711) была микст-инфекция брюшного тифа и 3-х дневной малярии. Несмотря на противопаразитарную терапию проведенную в полном объеме, под воздействием которой Pl.vivax вскоре исчезли из крови, лихорадка продолжала держаться, и дважды была положительной гемокультура. Причем, выделенная S.typhi была чувствительной к левомицетину, ампициллину ко-тримаксазолу. Реакция Видаля на всем протяжении лихорадочного периода в 42 дня была отрицательной. Отмечалась значительная лейкопения - 2,2х 109/л. (см. ниже выписку из истории болезни).
У одной больной (М-ва, история болезни 20797) была значительно выражена сопутствующая гипохромная анемия, обусловившая иммунодефицитное состояние, и несмотря на то, что она длительно получила различные антибиотики: ровомицин, бисептол, цефамизин - лихорадка продолжала держаться в течение 38 дней. Реакция Видаля также была отрицательной. Обращала на себя внимание резко выраженная лейкопения -1,2x10%.
Наиболее длительной, в течении 67 дней, была лихорадка у больного Н-ова (история болезни 6967) с сопутствующим хроническим вирусным гепатитом В, HbsAg+ что само по себе является свидетельством иммуной недостаточности. У данного больного по клиническим проявлениям подозревали и сепсис, и бруцеллез, и заболевание крови, пока не была выделена гемокультура и лишь у него реакция Видаля оказалась положительной, хотя лейкопения была выраженной - 1,8x10 /л.
Эффективность применения циклоферона в комплексной терапии брюшного тифа
В условиях чрезвычайной актуальности проблемы брюшного тифа для нашей республики, все более отчетливо проявляемой тенденции появления и распространения антибиотикорезистентных штаммов S. typhi, наряду с решением вопросов проведения противоэпидемических мероприятий на первый план выдвигается проблема разработки эффективной комплексной терапии.
Комплексная терапия брюшного тифа заключается в проведении рациональной аншбиотико терапии препаратами, в отношении которых сохраняется чувствительность возбудителя, и патогенетической терапии, включающей в себя такие элементы, как назначение соответствующего режима и диеты, проведение дезинтокспкацноннои терапии с учетом тяжести состояния больного и достижении современной медицинской науки, воздействие на иммунную систему организма. Все эти вопросы достаточно широко освещены во многих учебных пособиях последних лет, и все, наблюдаемые нами, больные брюшным тифом получали-терапию, согласно этим рекомендациям.
Следует отметить, что в качестве этиотропной терапии, в большинстве случаев, с начала госпитализации назначалась комбинация двух антибиотиков: левомицетина и ампициллина, а при отсутствии эффекта от них подключались иные антибактериальные средства.
В обзоре литературы нами рассматривался вопрос о применении иммунных препаратов при брюшном тифе в качестве важного компонента патогенетической терапии.
В проводимых нами исследованиях мы изучили эффективность циклоферона при лечении больных брюшным тифом. Выбор, именно, этого препарата был обоснован тем, что циклоферон является эффективным представителем индукторов эндогенного интерферона — нового класса наиболее перспективных препаратов [115]. Иммуномодулирующий эффект циклоферона, производного акридонуксусной кислоты, выражается в активации фагоцитоза, естественных киллерных клеток, цитотоксических Т-лимфоцитов и коррекции иммунного статуса организма при иммунодефицитных состояниях. Эффективность его применения в терапии вирусных, бактериальных и мультифакторных заболеваний показана рядом авторов [11, 78, 96].
Сведений о применении циклоферона при брюшном тифе нет. Эффективность циклоферона (разработчик и производитель препарата НТФФ «Полисан», С-Петербург) в лечении больных брюшным тифом нами изучена у 24 пациентов в возрасте от 15 до 60 лет. У 5 из них была затяжная форма болезни, обусловленная иммуннодефицитным состоянием, у 9 больных брюшной тиф, вызванный антибиотикорезистентными возбудителями (5 тяжелой и 4 среднетяжелой формой) и у 10 - тяжелая форма брюшного тифа, обусловленная антибиотико-чувствительными штаммами S.typhi.
В качестве контрольной группы послужили, сопоставимые по возрасту, тяжести заболевания и времени госпитализации в стационар, 27 больных брюшным тифом, из которых 9 больных брюшным тифом были также вызванным антибиотикорезистентными возбудителями (4 тяжелой и 5 среднетяжелой) и 18 больных тяжелой формой при антибиотикочувствптельном возбудителе. 5 больных с затяжной формой брюшного тифа в группу сравнения не вошли, поскольку адекватной им контрольной группы не было.
Диагноз брюшного тифа, как в основной, так и в контрольной группах больных, был у всех подтвержден лабораторными данными: бактериологически и серологически.
Циклоферон больным основной группы назначали в виде инъекций 12,5% раствора по 2,0 в/м 1 раз в сутки по базовой схеме - всего 5, а в некоторых случаях - 10 инъекций. Подключение циклоферона к терапии больным со среднетяжелой формой брюшного тифа проводили на 5-6-й день от начала применения антибиотиков, а тяжелым больным, с момента поступления в стационар.
У 5, больных с затяжной формой брюшного тифа, (продолжительность лихорадки от начала заболевания у них составила 46,4±0,6 дней), циклоферон назначали после окончания длительного курса этиотропной терапии антибиотиками, сульфаниламидами, нитрофуранами, горхинолонами в различных комбинациях, так и не оказавшего клинического эффекта. Дальнейшее их применение было чревато возникновением лекарственных осложнений. Нормализация температуры тела у этих больных происходила через 10-14 дней от начала применения циклоферона, на фоне патогенетической терапии (5-7 инъекций), с последующим полным выздоровлением по брюшному тифу.
Результаты клинических наблюдений за больными брюшным тифом в сравниваемых группах приведены в таблицах 5.1, 5.2, 5.3. Сравнительное изучение проводили по длительности проявлений основных клинических синдромов брюшного тифа у больных, получавших циклоферон (основная группа) и у больных, в лечении которых, циклоферон не применялся (контрольная группа).
Так (таблица 5.1), у больных тяжелой формой брюшного тифа, обусловленного антибиотикочувствптельными штаммами возбудителя, применение циклоферона позволило сократить продолжительность лихорадочного периода в среднем на 3 дня (13,3±0,5 дней против 16,4±0,5; Р 0,01). Но еще более разительный эффект был получен у больных брюшным тифом, вызванном антпбиотикорезистентными возбудителями, когда длительность лихорадки, как у больных со среднетяжелыми, так и с тяжелыми клиническими проявлениями, сократилась в сравнении с одноименными группами больных, не получавших данный иммуномодулятор, практически на неделю (17,8±1,1 против 23,2±0,7 дней при среднетяжелых формах брюшного тифа и 23,4±1,2 против 30,5±0,9 - при тяжелых, Р 0,001) (рис.5.1).
Подобные результаты получены и при сравнении других основных клинических синдромов брюшного тифа (таблица 5.2, 5.3): нейротоксического, абдоминального и гепатолиспального. Длительность нейротоксичекого синдрома с момента госпитализации у больных, получавших циклофсрон (рис. 5.2), составляла в антибиотикочувствительной группе 4,8+0,4 дней, в антибиотикорезистентной среднетяжелой - 9,8+0,6 дней и в антибиотикорезистснтной тяжелой - 12,8+0,9 дней, тогда как в одноименных группах больных, нелеченных циклофероном эти показатели составили соответственно 6,7±0,4 дней, (р 0,01), 13,8±0,9 дней, (р 0,001) и 16,8±0,8 дней (р 0,001). Продолжительность абдоминального синдрома составила у больных, леченных циклофероном 8,1+0,4 дней, 12,5±0,7 дней, 14,2+1,1 дней, при 10,1+0,5 (р 0,01), 14,4±0,9 (р 0,01) и 20,5±0,9 дней (р 0,001) у больных в контрольной группе (рис.5.3). Длительность гепатолиенального синдрома, статистически достоверно, сокращалась при применении циклоферона (8,2±0,4 дней против 10,2+0,4, р 0,01; 13,5+0,7 против 15,4±0,8, р 0,01; 14,2+0,9 против 19,8±0,9, р 0,001) (рис.5.4).
Это понятно, поскольку продолжительность всех клинических проявлений болезни находится в прямой зависимости от длительности лихорадки. Эффективность от применения циклоферона, оказалась выше у больных брюшным тифом вызванным антибиотикорезистентными возбудителями в сравнении случаями, обусловленными антибиотикочувствительными. Объяснение этому, по всей вероятности, находится в том, что в одной группе больных, основной клинический эффект получен от антибиотиков, тогда как в другой - целиком от применения циклоферона, при проводимой равнозначной остальной патогенетической терапии.
Таким образом, доказательство несомненного терапевтического эффекта от применения циклоферона в лечении больных брюшным тифом, особенно в случаях, обусловленными антибиотикорезистентными штаммами S.typhi, при вариантах затяжного течения болезни, свидетельствующего об иммунодефицитном состоянии организма, а также при тяжелых формах болезни, при которых также наблюдается вторичный иммунодефицит, требует более широкого применения циклоферона в клинической практике, особенно, при вышеуказанных формах брюшного тифа.
