Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 11
1.1. Острые нейроинфекции на современном этапе 11
1.2. Патогенез острых нейроинфекции 16
1.3. Цитокины и их роль в организме 20
Глава II. Методы и объем исследований 31
2.1. Объем исследований 31
2.2. Методы оценки иммунитета 34
2.3. Методы анализа полученных результатов 40
Глава III. Клинико - эпидемиологическая характеристика серозных менингитов у детей 45
3.1. Эпидемиологические особенности серозных менингитов у детей 45
3.2. Клиника серозного менингита энтеровирусной этиологии 48
Глава IV. Состояние общего и местного иммунитета при серозных менингитах у детей 56
4.1. Показатели общего иммунитета и цитокинового статуса при серозных менингитах у детей 59
4.2. Показатели местного гуморального иммунитета и цитокинового статуса при серозных менингитах у детей 64
Глава V. Оценка эффективности интерферонотерапии у больных с серозным менингитом 67
5.1. Клинико-лабораторная эффективность традиционной терапии у больных с серозными менингитами вирусной
этиологии 68
5.2. Оценка эффективности комплексной терапии с применением Виферона у детей с серозными менингитами вирусной этиологии 75
5.2.1. Клинико-лабораторная эффективность комплексной терапии с применением Виферона у детей с серозными менингитами вирусной этиологии 76
5.2.2. Сравнительная характеристика традиционного и комплексного с Вифероном лечения серозных менингитов 81
5.3. Оценка эффективности комплексной терапии с применением Кипферона у детей с серозными менингитами вирусной этиологии 87
5.3.1. Клинико-лабораторная эффективность комплексной терапии с применением Кипферона у детей с серозными менингитами вирусной этиологии 88
5.3.2. Сравнительная характеристика традиционного и комплексного с Кипфероном лечения серозных менингитов 93
5.4. Оценка эффективности комплексной терапии с применением Циклоферона у детей с серозными менингитами вирусной этиологии 98
5.4.1. Клинико-лабораторная эффективность комплексной терапии с применением Циклоферона у детей с серозными менингитами вирусной этиологии... 99
5.4.2. Сравнительная характеристика традиционного и комплексного с Циклофероном лечения серозных менингитов 104
Заключение 111
Выводы 127
Практические рекомендации 128
Список литературы 129
- Патогенез острых нейроинфекции
- Клиника серозного менингита энтеровирусной этиологии
- Показатели местного гуморального иммунитета и цитокинового статуса при серозных менингитах у детей
- Оценка эффективности комплексной терапии с применением Виферона у детей с серозными менингитами вирусной этиологии
Введение к работе
Актуальность проблемы
В структуре детской инфекционной заболеваемости огромное место отводится нейроинфекциям. Инфекционные заболевания нервной системы являются не только жизнеугрожающими состояниями, но и имеют социальное значение, сказываясь на всем дальнейшем развитии ребенка. Несмотря на то, что они занимают относительно небольшой удельный вес в структуре инфекционных болезней (до 1-3%), отличаются тяжестью течения, высокой летальностью, частотой органического поражения ЦНС и последующей интеллектуальной недостаточностью. Менингиты продолжают оставаться самыми распространёнными формами поражения нервной системы у детей и составляют около 36% от общей патологии нервной системы. В настоящее время произошло изменение этиологической структуры инфекционных заболеваний у детей. Если в I половине XX в. доминировали бактериальные инфекции, то во II половине XX - начале XI вв. преобладают заболевания вирусной природы (грипп, энтеровирусая, ротавирусая, герпетическая инфекции и т.д.) (144, 145). Среди острых инфекционных заболеваний нервной системы детского возраста так же ведущее место занимают вирусные менингиты (это 62% всех зарегистрированных менингитов). Причем около половины приходится на энтеровирусные менингиты.
Несмотря на благоприятное течение серозных менингитов вирусной этиологии в остром периоде заболевания, при дальнейшем диспансерном наблюдении практически у каждого второго формируются различного рода остаточные явления: церебрастенический, гипертензионный синдромы, невротические состояния, гипоталамическая дисфункция, эпилепсия (77, 126).
Несомненные успехи фармакологической и медицинской промышленности в разработке новых лекарственных средств и методов лечения в настоящее время не привели к снижению заболеваемости
6
острыми менингитами у детей, а также летальности от них (122, 144, 145).
Даже при адекватной терапии нередко не удаётся добиться
положительного эффекта на лечение. Медикаментозное лечение этих
заболеваний не всегда устраняет вторичные иммунологические
нарушения, что является причиной увеличения продолжительности и
тяжести болезни, формирования остаточных явлений различной степени
тяжести. Несмотря на более, чем 20-летнию историю использования
иммунокорректоров в терапии различных заболеваний, в том числе
серозных менингитов, многие вопросы их применения далеки от
разрешения. В настоящее время с учетом новых технологий для
повышения эффективности лечения и устранения ВИН применяют
препараты цитокинов или средства-антогонисты цитокинов. К таковым
относятся препараты экзогенных интерферонов и индукторы синтеза
эндогенных интерферонов. Эмпирическое использование
иммунокорректоров не всегда приводит к устранению ВИН и повышению клинической эффективности лечения менингитов. Поэтому возникла необходимость в разработке новых дополнительных подходов к терапии и, прежде всего, при проведении интерферонотерапии, что и определило актуальность исследования.
Цель работы: Оценить результаты включения интерферонотерапии в комплексное лечение детей, больных серозным менингитом, обосновав преимущество и целесообразность предлагаемого способа.
В связи с этим были поставлены следующие задачи исследования:
Оценить уровень заболеваемости серозными менингитами энтеровирусной этиологии в регионе и уточнить особенности его клинических проявлений.
Оценить характер общих и местных иммунологических нарушений с выявлением типовых формул иммунологических расстройств в остром периоде серозного менингита.
Оценить и сопоставить эффективность лечения больных серозным менингитом при включении в традиционную терапию рекомбинантных интерферонов и индукторов их синтеза.
Обосновать преимущества и целесообразность применения интерферонотерапии в лечении детей с серозным менингитом.
Научная новизна работы.
На основании изучения показателей иммунного и цитокинового гомеостаза в цереброспинальной жидкости, слюне и сыворотке крови в остром периоде серозного менингита установлено появление маркеров фазы воспаления в ЦСЖ (IgM, ИФН-а, ФНО-а), уменьшение уровня IgA и IgG в ней и слюне на фоне угнетения Т- и В-клеточного звена иммунитета, снижение резервных возможностей нейтрофилов и повышения количества ИФН-а и ФНО-а в сыворотке крови.
Выявлен более высокий уровень цитокиновой активности у больных энтеровирусной инфекцией без серозного менингита, чем в остром периоде у больных с энтеровирусным менингитом, что расценивается как-адекватная реакция цитокиновой системы, способная создать в организме состояние, предотвращающее проникновение вируса через гематоэнцефалический барьер.
Включение интерферонотерапии в комплексное лечение привело к более быстрому исчезновению клинических проявлений серозного менингита.
Впервые установлено, что применение интерферонотерапии в комплексном лечении серозных менингитов оказывает нормализующее действие на изменения общего и местного иммунитета: стимулируются показатели Т-клеточного звена иммунитета, нормализуется общий гуморальный иммунитет, уменьшается количество маркеров воспаления в ЦСЖ, слюне и сыворотке крови, нормализуется уровень IgG в ЦСЖ.
8 Полученный положительный эффект в отношении клинических проявлений и лабораторных данных являются обоснованием эффективности и преимущества назначения интерферонотерапии в комплексном лечении серозных менингитов у детей.
Практическая значимость работы.
Материалы проведенных исследований позволяют оптимизировать проведение комплексной терапии серозных менингитов. Практическую значимость имеют рекомендации о включении в комплекс лечебных мероприятий препаратов рекомбинаїїтного интерферона и индукторов синтеза интерферона, что позволило повысить эффективность лечения.
Положения диссертации, вынесенные на защиту:
В последнее десятилетие в регионе отмечается повышение уровня заболеваемости серозным менингитом энтеровирусной этиологии у детей.
В остром периоде серозных менингитов имеют место нарушения гематологического, общего и местного иммунитета и цитокинового статуса, которые сохраняются на этапе ранней реконвалесценции при применении традиционной терапии.
Выявлены преимущества назначения интерферонотерапии в лечении серозных менингитов, которые заключаются в более быстром исчезновении клинических проявлений, нормализации гематологических, общих и местных иммунологических и цитокиновых показателей.
Внедрение результатов
Полученные данные обследования больных с острыми менингитами, а так же результаты комплексной терапии с применением интерферонотерапии используются при проведении практических занятий
со студентами 6 курса педиатрического факультета ГОУ ВПО «Воронежской государственной академии им. Н.Н. Бурденко Росздрава».
Способ лечения серозных менингитов у детей с использованием в составе комплексной терапии препаратов экзогенного интерферона и индукторов интерферона внедрены в работу I, II и реанимационного отделений ГУЗ ОДКБ №2 (г. Воронеж) и работу инфекционного отделения МУЗ Анненской ЦРБ Воронежской области.
Методы исследования местного иммунитета у больных с серозным менингитами внедрены в практическую деятельность областного иммунологического Центра (г. Воронеж) и ГУЗ ОДКБ №2 (г. Воронеж).
Часть материалов обобщена в методических рекомендациях «Принципы оценки иммунного статуса детей при инфекционной и неинфекционной патологии» (г. Воронеж, 2004) и информационном письме «Современные возможности лечения серозного менингита энтеровирусной этиологии у детей» (г. Воронеж, 2005).
Апробация работы и публикации
Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на:
Четвертой Международной научно-практической конференции «Здоровье и Образование в XXI веке» (Москва, 2003г.);
Втором конгрессе педиатров-инфекционистов России (Москва, 2003г.);
Юбилейной научно-практической конференции «Профилактика и лечение заболеваний в современных экологических условиях», посвященной 85-летию ВГМА им. Н.Н. Бурденко (Воронеж, 2003г.);
Конференции молодых ученых Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко (Воронеж, 2003г.);
Третьем конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет» (Москва, 2004г.);
6. Конкурсе молодых ученых третьего конгресса педиатров-
инфекционистов России (Москва, 2004г.), где заняла III призовое место;
7. Городской клинической конференции «Энтеровирусная инфекция»
(Воронеж, 2005г.).
По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ: 10 статей, 1 информационное письмо и 1 методические рекомендации, разработано 3 рационализаторских предложения, которые зарегистрированы в патентном бюро ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Росздрава» (удостоверения № 2697 то 08.09.2004г., № 5002 от 06.04.2005г., № 5003 от 06.04.2005г.), выдана справка на приоритет изобретения «Способ лечения серозного менингита у детей» № 2004126583/14 от 01.09.2004г.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы (152 отечественных и 66 зарубежных источников). Содержит 34 таблицы, 24 рисунка и 1 выписку из истории болезни.
Патогенез острых нейроинфекции
По данным литературы, проникает возбудитель в полость черепа гематогенным, сегментарно-васкулярным (по региональным сосудам), контактным (при деструкции костей внутреннего уха, придаточных пазух) путями, в более редких случаях допускается проникновение возбудителя по периневральному пространству через обонятельный нерв (27, 85, 103, 141, 186, 206). Но наиболее часто проникновение возбудителя в ЦСЖ происходит гематогенным путем через хореоидальные сплетения и сосуды мозга в безбарьерной гипоталамической области, что приводит к быстрому размножению возбудителей и нарастанию токсических компонентов (12, 17, 80, 86, 109). Накопление токсических продуктов метаболизма бактерий и вирусов способствует повышению ликворопродукции (30, 119, 126, 217).
Несоответствие продукции и резорбции ликвора, нарушение ликвороциркуляции при серозных и БГМ приводит к увеличению количества ликвора, расширению желудочков, перивентрикулярному отеку (12, 39, 85, 206). Токсикоз вместе с гиперпродукцией ЦСЖ и застойным полнокровием головного мозга обуславливает синдром церебральной гипертензии.
В основе концепции внутричерепного жидкостного гомеостаза лежит принцип Монро-Келли: вследствие не сжимаемости мозговой ткани, крови и цереброспинальной жидкости, увеличение объёма любого из компонентов сопровождается уменьшением объёма другого или ведёт к повышению внутричерепного давления (71, 200, 217). Воспаление мозговых оболочек и ткани мозга ведёт к изменениям гомеостаза ЦСЖ и нарушению её функции: защитной, экскреторной, транспортной, буферной и иммунологической (43, 66, 141).
Основой патогенеза серозного менингита является гипертензиошю-гидроцефальный синдром. Он формируется остро, определяя клиническую картину и тяжесть процесса. В результате происходит растяжение мозговых оболочек, раздражение ядер блуждающего нерва и рвотного центра.
В патогенезе вирусных менингитов важна патогешюсть и нейротропность вирусов, а также состояние макроорганизма, его иммунологическая состоятельность, проницаемость гематоэнцефалического барьера, влияние фоновой и сопутствующей патологии, аллергизация организма. Развитие серозного менингита является всегда свидетельством иммунологического дефекта как системного, так и локального (52, 64, 69, 77, 146).
В патогенезе вирусного поражения ЦНС важен тот факт, что вирус локализуется внутри клетки, и это ограничивает возможности действия на него специфических гамма-глобулинов. Они не проникают в клетку или проникают в ничтожно малых количествах, недостаточных для купирования процесса. Поэтому нейтрализующее действие антител и комплемента осуществляется только на вирусы, находящиеся внеклеточно (126,141,207,218).
При серозных менингитах воспалительный процесс носит эксудативно-пролиферативный характер. Обнаруживаются отечность и полнокровие мозговых оболочек и сосудистых сплетений желудочков мозга, лимфоцитарные периваскулярные инфильтраты, перицеллюлярный отек, капиллярные стазы, диффузные дисциркуляторные изменения. При преобладании пролиферативной реакции развиваются спаечные процессы, приводящие к нарушению ликвороциркуляции вплоть до блокады ликворовыводящих путей (119, 126).
Основные черты патогенеза и патоморфологической картины при первичных менингитах менингококковои и неменингококковой этиологии во многом сходны и отличаются лишь некоторыми деталями, обусловленными культуральными свойствами микроорганизмов.
Так, в патогенезе генерализованных форм менингококковои инфекции основную роль играет эндотоксин-липополисахаридный комплекс, содержащий в себе липид А, на который происходит первичный выброс цитокинов. Мощный выход эндотоксина из распадающихся бактериальных клеток и следующий за этим каскад ответных реакций организма может привести к развитию инфекционно-токсического шока. Важнейшую роль при этом имеет фактор некроза опухолей-а (TNF-а), как начальный медиатор токсических эффектов при ИТШ, который высвобождается системой моноцит/макрофаг в ответ на появление в крови липида А. (72, 86, 135). Ряд авторов указывает на корреляцию между концентрацией ФНО-a в крови и вероятностью развития и тяжестью ИТШ при менингококковои инфекции (24, 67, 72). Правда, эти данные подтверждаются не всеми (5).
Известно, что для пневмококка потребность в холине, которым богата мозговая ткань, существенна для экспрессии вирулентности в связи с обеспечением функции питания, размножения микроорганизма и защиты от фагоцитоза (59, 186). Поэтому при поздней диагностике и неадекватной антибактериальной терапии пневмококкового менингита возникает развитие стойких необратимых неврологических осложнений (141, 188, 206).
Менингиты стафилококковой, стрептококковой, сальмонеллёзной, эшерихиозной этиологии чаще протекают как менингоэнцефалиты с ранним появлением очаговой неврологической симптоматики и наклонностью к образованию абсцессов мозга и дают высокую летальность 16-25% (10, 34, 105, 198, 199). Образование абсцесса головного мозга происходит в две стадип. На первой стадии возникает воспалительный очаг или несколько очагов с отеком и деструкцией нервной ткани, но без четких границ. На этой стадии - возможно полное обратное развитие воспалительного процесса и почти полное восстановление нарушенных функций при подборе адекватной антибактериальной терапии (10, 105, 116, 198). Но в случае её отсутствия, происходит некротизация центральной части воспалительного очага и образование глиозной капсулы, ограничивающей абсцесс. Возникающая деструкция нервной ткани приводит к невозможности восстановления утраченных функций (105, 116, 124, 141).
Клиника серозного менингита энтеровирусной этиологии
Под наблюдением находилось 111 детей, больных серозным менингитом энтеровирусной этиологии.
В наблюдаемой группе у 100 (90,1%) детей заболевание реализовалось в среднетяжелон форме, у 8 (7,2%) - в тяжелой, а у 3 детей (2,7%) отмечалась легкая форма болезни. При оценке степени тяжести течения серозного менингита принималась во внимание высота и продолжительность температурной реакции и определялась выраженностью интоксикации и гипертензионно-гидроцефалыюго синдрома.
Начало заболевания у всех больных было острым и характеризовалось внезапным подъемом температуры тела до высоких цифр, недомоганием, головной болью, рвотой, светобоязнью, болезненностью при движении глазных яблок.
Лихорадка в начале заболевания регистрировалась в 100% случаев. Подъем температуры от 37,3С до 38С наблюдался у 43 детей (38,7%), от 38,1С до 39С - у 54 больных (48,6%), а свыше 39,1С - у 13 детей (11,7%). Среднее значение лихорадки - 38,1±0,6С. Лихорадка у 93 больных (83,8%) исчезала в течение первых 3 дней. Средняя продолжительность лихорадочного периода составила 2,5±0,2 дня. Температурная кривая имела размахи в течение суток в пределах 0,5-0,9С. В 90,1% случаев (100 детей) температура снижалась критически. У 19 человек (17,1%) лихорадка носила двухволновый характер с продолжительностью ремиссии в среднем 2,6±0,2 дней.
В общей сложности длительность лихорадочного периода была пропорциональна тяжести заболевания.
Постоянными симптомами менингита были сильная головная боль и рвота. Головная боль регистрировалась у 102 заболевших (91,9%) и появлялась на первый день болезни у 89 детей (80,2%), у 13 (11,7%) - на вторые сутки. У 54 детей (48,6%) головная боль локализовалась в лобно-височной области, у 32 больных (28,8%) - в затылочной области, у остальных 16 человек (14,4%) выяснить четкую локализацию боли не удалось, возможно, она носила разлитой характер. Сохранялась головная боль в течение 2,04±0,2 дней. Одновременно с температурой и головной болью отмечались вялость у 34 детей (30,1%), заторможенность у 27 заболевших (24,3%), адинамия у 12 больных (10,8%), головокружение у 10 детей (9,1%), которые продолжались от нескольких часов до 1 суток.
Рвота регистрировалась в первые часы заболевания, имела место у 104 (93,7%), причем у 16 (14,4%) детей она была однократной, у остальных 86 (77,5%) - до 8 раз в день. Возникала внезапно, чаще на высоте головной боли, была не связана с приемом пищи и не приносила облегчения. Напряжение при рвоте приводило к усугублению гипертензионного синдрома, что клинически проявлялось усилением головной боли и отмечалось у 25 детей (22,5%).
После проведения лечебно-диагностической люмбалыюй пункции уменьшение интенсивности головной боли отмечалось у 46 детей (41,4%), рвота прекращалась у 29 заболевших (26,1%), что связано со снижением внутричерепного давления, уменьшением выраженности гипертензионно-гидроцефального синдрома.
Таким образом, триада симптомов: температура, головная боль и рвота являются наиболее постоянными признаками дебюта серозного менингита энтеровирусной этиологии.
Характерен был внешний вид больных в острый период заболевания: сухие губы, гиперемия лица, бледный носогубный треугольник отмечались у 37 детей (33,3%), бледность кожных покровов - у 25 заболевших (22,5%), инъекция сосудов склер - у 25 больных (22,5%).
Высыпания на коже отмечались у 9 (8,1%) детей: в виде мелкоточечной петехиальной сыпи - у 7 (6,3%) заболевших, розеолезная, пятнистая экзантема - у 2 (1,9%). Локализовалась сыпь на лице и верхней части туловища, исчезала через 1-2 дня бесследно. У 86 детей (77,5%) язык был сухой, обложен белым налетом. У всех больных были умеренно выраженные воспалительные изменения слизистой оболочки мягкого неба, дужек, миндалин и зернистость задней стенки глотки. У 12 детей (10,8%) имелись единичные везикулы от 1 до 4 мм на передних дужках, окруженные ярким венчиком, которые сохранялись 4,9±0,1 дня, что было расценено как проявление герпангины. Везикулы быстро вскрывались с образованием эрозий соответствующего размера. Везикулы и эрозии часто обнаруживались одновременно, при этом дети жаловались на боль в горле, отказывались от еды. Эрозии эпителизировались в течение 4-7 дней, гиперемия зева обычно стихала к этому же моменту, у 16 детей (14,4%) гиперемия зева сохранялась до 9,2±0,8 дней. Пальпировались умеренно увеличенные подчелюстные лимфатические узлы у 8 детей (7,2%), которые приходили в норму на второй неделе болезни. У 9 (8,1%) детей регистрировался миалгический синдром, который проявлялся болями в спине и нижних конечностях. Боли носили приступообразный характер и возникали на фоне лихорадки в первые дни болезни, средняя продолжительность миалгии составила 1,96±0,09 дней. Синдром раздражения мозговых оболочек включал сенсорные симптомы, наиболее часто из которых встречались гиперестезия - у 25 детей (22,5%), светобоязнь - в 10 (9,0%) случаях. Болезненность при движении глазных яблок и надавливании на них отмечалась у 12 заболевших (10,8%). Как ранний признак внутричерепной гипертензии у 100 детей (90,1%) регистрировалась равномерная гиперрефлексия, средней продолжительностью 14,93±0,72 дней, у 73 (65,8%) с расширением рефлексогенных зон. Менингеальные знаки были выражены умеренно и кратковременны, средняя продолжительность составила 5,1±0,2 дней. Полный менингеальный симптомокомплекс наблюдался у 37 детей (33,3%). Наиболее постоянным симптомом являлась ригидность затылочных мышц и регистрировалась у 93 пациентов (83,8%), сохранялась 5,16±0,33 дня. Реже регистрировались симптом Кернига - у 52 детей (46,8%), средняя продолжительность составила 3,38±0,31 дня, верхний и нижний симптом Брудзинского - у 45 (40,5%) и у 37 (33,3%) больных соответственно, средней продолжительностью 2,79±0,48 дня.
Показатели местного гуморального иммунитета и цитокинового статуса при серозных менингитах у детей
Наряду с определением иммунологических показателей, мы сочли целесообразным провести бактериологическое обследование зева, которое выявило у 83% заболевших детей наличие в зеве патогенной флоры. Причем у большинства детей (45,5%) выделялась монокультура, у 34,1% обследованных - ассоциация нескольких микроорганизмов и. у 20,5% детей - ассоциация патогенной флоры с грибами рода Candida. Среди монокультур преобладали St. aureus, Str. pyogenes, на их долю пришлось 50%. Наиболее частым компонентом ассоциации патогенной флоры был St. aureus (в 73,3% случаев), он же наиболее часто встречался с грибами рода Candida (66,7% случаев).
Мы предполагаем, что наличие персистирующей бактериальной инфекции зева вызвало выраженное снижение показателей местной иммунологической защиты слизистых оболочек ротоглотки у обследованных детей.
Таким образом, патологический процесс повлиял на гематологические, иммунологические и цитокиновые показатели. Исследование состояния лабораторного статуса у детей с серозным менингитом вирусной этиологии выявило незначительную активизацию цитокиновой системы, достоверное увеличение содержания общих лейкоцитов за счет нейтрофилов: их сегменто- и палочкоядерных форм, уменьшение количество общих лимфоцитов, Т-лимфоциов, Т-хелперов, Т-цитотоксических, В-клеток и О-лимфоцитов, снижение резервных возможностей нейтрофилов, увеличение количества иммуноглобулина М.
Исследование состояния местного иммунитета ЦСЖ и слюны у детей с серозным менингитом вирусной этиологии выявило в ЦСЖ достоверное снижение иммуноглобулинов А и G, появление отсутствующих в норме иммуноглобулина М и цитокинов - ИНФ-а и ФНО-а, в слюне достоверное снижение slgA и IgG. Все это свидетельствует об иммунодепрессивном состоянии организма. А по данным литературы известно, что формирование затяжных форм, осложнений и неблагоприятных исходов связано с формированием вторичной иммунной недостаточности. То есть выявленные нарушения показывают не только иммунологические аспекты патогенеза серозных менингитов, но служат основанием для поиска новых подходов к этиопатогенетической терапии с использованием рекомбинантных интерферонов и индукторов синтеза интерферона.
Традиционная терапия серозных менингитов предусматривает медикаментозную коррекцию гипоксических, метаболических нарушений, борьбу с гипертермическим и гипертензионным синдромами, восстановление гемодинамики. Имеющиеся в литературе сведения и наши исследования указывают, что в патогенез серозных менингитов включаются различные факторы, в частности, обусловленные временными общими и местными иммунодефицитами, однако традиционная терапия не предусматривает их коррекцию. Поэтому весьма важным, на наш взгляд, включение в терапию средств, коррегирующих иммунологические нарушения и имеющих этиологическую направленность.
Среди многочисленных цитокинов, обладающих корригирующими функциями, особое место отводится интерферонам. Особое место они занимают потому, что, во-первых, индукция их синтеза предшествует формированию специфических реакций, обеспечивая прямой противовирусный эффект, а во-вторых, подобно другим цитокинам, интерфероны реализуют специфические иммунные эффекты через каскады проведения сигналов (6, 15, 19, 25, 29, 37, 39, 50).
Учитывая это, на наш взгляд, представляется целесообразным включение в комплексное лечение вирусных менингитов противовирусных препаратов, которые способствуют элиминации вируса из организма и обладают иммуномодулирующим эффектом. Такими препаратами являются препараты рекомбинантного интерферона: Виферон, Кипферон и индуктор интерферона: Циклоферон. Для оценки эффективности комплексного лечения вирусных менингитов с применением интерферонотерапии проводили курс традиционного лечения у группы больных без применения данных препаратов.
Критериями оценки эффективности проводимой терапии являлись результаты клинических наблюдений (выраженность токсикоза, длительность лихорадки, головной боли, рвоты, менингиальных знаков) и лабораторные данные (общий анализ крови, общий и местный иммунный и цитокиновый статусы).
Оценка эффективности комплексной терапии с применением Виферона у детей с серозными менингитами вирусной этиологии
Недостаточная эффективность традиционной терапии при серозных менингитах вирусной этиологии диктуют необходимость новых подходов к патогенетической терапии. При традиционной терапии не только не ликвидируются иммунологические изменения, но по некоторым из показателей имеется усугубление возникших расстройств. Учитывая это, представляется целесообразным включение с состав комплексной терапии серозных менингитов противовирусного препарата, обладающего иммуномодулирующим эффектом. Таким препаратом является Виферон. Он способен активировать противовирусный иммунитет через интерфероновый механизм, а так же модулировать иммунологические нарушения, особенно Т-зависимые реакции, изменения которых наиболее выражены при серозных менингитах вирусной этиологии и которые не коррегируются традиционной терапией. Детям до 7 лет назначался Виферон-1, дети старше 7 лет получали Виферон-2. Препарат применялся ректально по 2 свечи в сутки с 12-часовым перерывом и являлся дополнением базисной терапии. Следовательно, имелась прямая возможность сопоставить данные клинико-лабораторного обследования испытуемых лиц из опытной группы с детьми, получавшими только традиционное лечение. Так же полученные данные сопоставляли с изменениями острого периода и данными здоровых детей.
Под наблюдением находилось 32 ребенка с вирусным менингитом, которые в острый период заболевания помимо традиционной терапии получали Виферон. Оценка клинической эффективности представлена в таблице 16. Анализируя данные, приведенные в таблице 16, можно отметить, что применение Виферона в составе комплексной терапии оказало выраженное нормализующее действие. Клиническое улучшение отмечалось уже через 2-3 суток после назначения комплексного лечения. Менингеальный синдром более 6 дней сохранялся только у 15,6% (5 детей) и длился максимально 8 дней, в то время как на традиционной терапии у 31,3% детей и 10 дней соответственно. Уменьшилось количество случаев двухволнового характера лихорадки с 18,8% до 15,65%.
Данные иммуногематологических показателей детей на комплексной терапии с применением Виферона при серозных менингитах вирусной этиологии представлены в таблице 17. - достоверность отличий от уровня нормы при р 0,05 - достоверность отличий от исходного уровня при р 0,05 Определение иммуногематологических изменений при лечении Вифероном показало, что у этой группы больных после проведенного лечения относительно исходного уровня документировано снижение общего количества лейкоцитов, палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, повышение эозинофилов и общего количества лимфоцитов, снижение уровня IgM. Такая динамика гематологических показателей относительно исходного уровня является позитивным признаком, свидетельствующим о стихании воспалительных явлений. Относительно нормы оставались сниженными Тц и В-лимфоциты, но повысился уровень эозинофилов и активность Т-клеток. Сохранялись повышенными количество ИФН-а, ФНО-а и уровень общих лейкоцитов, но ядерный сдвиг влево отсутствовал. Зарегистрирована статистически значимая динамика по 7 показателям, причем по 3 из них (палочкоядерные лейкоциты, лимфоциты, IgM) достигнут уровень нормы. Эти данные отражены на рисунке 9. В сумме достоверно измененными оказались 9 показателей (лейкоциты, сегментоядерные нейтрофилы, эозинофилы, Т-цитотоксические, Т-активные, регуляторный индекс, В-лимфоциты ИФН-а и ФНО-а) из 25 изучаемых, против 13 при традиционной терапии. Из этих данных свидетельствует, что спектр иммунологического действия комплексного лечения оказался шире. Определение местного гуморального иммунитета документировало достоверное повышение от исходного уровня количества IgG и снижение ИФН-ct, ФНО-а в ЦСЖ, что следует классифицировать как включение местных механизмов защиты и переход воспаления мозговых оболочек в репаративную фазу. В слюне статистически достоверно снизился уровень ИФН-а. Эти данные представлены в таблице 18 и на рисунке 10.
