Введение к работе
Актуальность. Эра эффективной химиотерапии острых мке-лондных лейкозов ( ОНИ ) началась с конца шестидесятых годов, когда в клиническув практику были внедрены цитозар (ARA-C) и ру-бомицин (даунорубицин), поныне оставшиеся базисными препаратами-в лечение этой группы лейкозов. Довольно скоро стало очевидным, что результаты терапии у пожилых больных значительно хухе, чем у молодых пациентов. Это заставляло искать новые подходы к лечении данной категории больных. В течение последних двадцати лет проведены многочисленные клинические исследования, ставиввие себе целы) выяснить наиболее оптимальную программу терапии. Но до сих пор не существует прямого ответа на вопрос: как лечить больных ОЫЛ старее 60 лет? Так как данные по применении полноценных или редуцированных программ полихимо-терапии, по использование малых доз цитозара, новых цитостати-чоских препаратов настолько противоречивы, то однозначные выводы сделать невозмозно. В нааей стране не проведено ни одного 1 рандомизированного исследования по сравнение различных терапевтических подходов в лечении больных ОЫЛ старіє 60 лет.
Средний возраст больных, у которых диагностируется ОМЛ, 62-64 года, и только у 20 среди всех арадавмих 0ЇЛ составляет лица но-лове 40 лет ( Дэнхем И.Дя. и соавт., Copplestorte З.А. et al, Sandler D.P., Sebban С. et al., СпаврІІп R. et al). Данные эпидемиологических исследований свидетельствует о том. что за счет увеличения средней продоліительности іизни увеличивается доля старых людей в популяции, Это сопровождается ростом заболеваемости острыми лейкозами на 20%, Риск возникновения лейкоза в пожилом возрасте в 2 раза вмів, чем в более молодом (Стуконис V.К.).Конечно, не только постарение населения может привести к росту заболеваемости 0М/1. Следует учитывать, что из года в год увеличивается чило людей, когда-либо лечивіихся цитостатическими препаратами или подвергавшихся облучение по поводу различных онкологических заболеваний ( Halters R.S.). По-видимому, внесет свое лепту в эпи-демиологическуо ситуации с 0НЛ и неблагополучная радиационная обстановка в некоторых регионах наїей страны. Все изложенное заставляет думать, что на общем фоне роста заболеваемости лейкозами увеличится и число пожилых больных.
Помимо эпидемиологии 0МЛ и терапии пожилых больных ' сужест-вует еже одна сторона этой проблемы: биология лейкозного процесса у лвдей старже 60 лет. В этой области такіе нет полной ясности и однозначности результатов, тем более что обьеи информации по культуральным, иммунофенотипическим, цитогенетическим и цито-
кинегическим аспектам гемопоэза именно у пожилых больных довольно невелик. Мало работ, обобщающих результаты исследования кинетических параметров лейкемического процесса и состояния красного ростка кроветворения у пожилых больных ОМ/!, особенно во взаимосвязи с результатами терапии по различным программам. Поэтому ЦЕЛЬЮ данной работы стало определение рациональной терапевтической тактики в лечении .больных ОМЛ старое 60 лет и дифференцированных подходов к терапии с учетом исходных кинетических параметров лейкозного процесса.
Для рэменкя поставленной цели принят ряд ЗАДАЧ:
1. Разработать и внедрить в практику гематологического отде
ления ВГНЦ клинический протокол по лечению погилых больных, пред
ставлявший собой принципы и алгоритм ведения этих пациентов
в рандомизированном исследовании.
-
Оценить эффективность двух индукционных программ ( 7+3 в полноценных и половинных дозах) в рандомизированном исследовании у пожилых больных ОМЛ по следупцим критериям: процент достижения ремиссии, средняя продолжительность ремиссии, средняя продолжительность жизни, выживаемость больных, - и исследовать, какие Факторы на нее влияют (факторы прогноза).
-
Оценить токсичность различных программ индукции по проценту ранней смертности, числу и качеству осложнений, обьену заместительной и антибактериальной терапии, числу дней, проведенных в стационаре.
-
Исследовать кинетические параметры опухолевого процесса методом авторадиографии до лечения, охарактеризовать кинетические и качественные параметры эритропоэза у пожилых больных ОНЛ тем же методом и с помоцьв цитохимической реакции на Ш-положи-тельные клетки.
-
Сопоставить результаты клинического исследования с данными лабораторного исследования, разработать рекомендации по проведен» тех или иных программ терапии индукции в зависимости от кинетических свойств лейкозных клеток и характеристики эритропоэза. Научная новизна.
Данная работа - первый опыт клинического рандомизированного исследования по терапии пожилых больных ОМЛ в навей стране.
Оценена эффективность и токсичность индукционных программ 7+3 в стандартных дозах, используемых у молодых, и 7+3 в редуцированных дозах цитоэара и рубомицина.
Получены данные о пролиферативной активности клеток красной ряда у пожилых больных ОМЛ. Обций индекс метки эритроидного ряда в 2 раза ниае нормального. Также получены данные, оценивании степень неэффективности эритропоэза по проценту 1ИК-положителькы
ядросодержацих клеток у пожилых больных ОК/І. Его степень выше нормального уровня в 5 раз.
Выяыленана корреляционная зависимость между меньшим процентом клеток в фазе синтеза и большей степенью неэффективности эритро-поэза.
Обнаруїена зависимость мевду низким процентом клеток в S-Фаэ'е до начала терапии и развитием резистентности к проводимой терапии: опухоль с меньшей пролиферативной активностьв требует иной терапевтической тактики - использования малых доз цитозара. Достияе-ние ремиссии у 50% таких больных доказывает это положение. Практическая ценность.
Клинический раздел диссертации имеет практическую ценность, так как в практику внедрен протокол ведения пожилых больных ОНЛ, который используется в гематологических отделениях Всесоюзного гематологического научного Центра в течение двух лет. В нем дан четкий алгоритм обследования, лечения больного, конкретная тактика ведения пациентов в индукции, консолидации и постремиссионный период.
Это рандомизированное исследование объективизирует результаты разных терапевтических подходов в индукции, а сделанные выводы об одинаковой переносимости и эффективности в период индукции полнодозного и редуцированного курсов 7-)-3 позволяют заключить, что применение у пожилых больных полноценной программы возможно, это не ведет к увеличению числа осложнений и летальности и дает надежду на лучшие долгосрочные результаты.
Значительный процент ранней смертности дал основание к тщательному анализу причин, его вызвавших. Тяжелые инфекционные осложнения, особенно пневмонии (которые почти в 50% случаев сопровождаются септическим статусом), в период миелотоксического агранулоцитозе имеют место значительно ча«,е у пожилых (78,9%), чем у более молодых (54,8%), вследствие наличия у многих исходной патологии бронхолегочной системы. Также несколько чаче диагностировался сепсис в группе пожилых больных (42,1%), чем молодых (23%) Поражение желудочно-кишечного тракта (некротическая энтеропатия) возникает в том же проценте случаев, как у молодых (около 10%). Частым осложнением у пожилых больных стала кардиальная патология (36,7%): стенокардия, нарушения ритма, инфаркт миокарда. Перечисленные особенности в течении осложнений требует изменений в терапии выхаживания этих больных: необходима агрессивная и последовательная антибиотикотерапиа с учетом клиренса препаратов, обязательна постоянная кардиальная терапия и контроль.
Важной для клиники стала возможность выбора химиотерапевти-ческой тактики до начала терапии: то есть у больных с медленно
-н-
пролиферирувкей опухолью имеет смысл индукция начинать малыми дозами цитозара. Это позволит повысить эффективность терапии за счет уиеньвения числа больных с резистентными к стандартным курсам терапии лейкозами.
Внедрение в практику
Протокол ведения больных миелоидными лейкозами старше 60 лет используется в отделении гемобластоэав, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга и отделении гематологии и интенсивной терапии Всероссийского гематологического научного центра Российской АМН.
Публикации По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.
Апробация диссертации Основные положения диссертации долонвны на итоговых научно-практических конференциях ГНЦ РАМН в 1990 и 1991 гг.; Советско-Американском симпозиуме по трансплантации костного мозга в октябре 1990 г.; Всесоюзном симпозиуме по малым дозам радиации и острым лейкозам (с участием иностранних специалистов) в г. Гомеле, июнь 1991 г.; III Всесоюзном съезде гематологов и трансфузиологов в г.Кирове в октябре 1991 г.; Всесоюзном декаднике по гематологии, апрель 1991 г.; Московском терапевтическом обществе, ноябрь 1991 г.; Мемдународном симпозиуме по острым лейкозам и прогностическим факторам в г. Монстер, ФРГ, февраль 1992 г,
Объем и структура диссертации Диссертация изложена на ІЗО страницах . состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и списка литературы, включавшего 13 отечественных и 104 зарубежных источников литературы. В работе 17 таблиц и 5 рисунков.
