Содержание к диссертации
Оглавление 2
Список сокращений 5
Введение 7
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Общие сведения и исторические этапы развития представлений о
хроническом миелолейкозе 12
Молекулярный генез хронического миелолейкоза 16
Структура, механизм действия и эффективность иматиниб мезилата в лечении больных хроническим миелолейкозом 21
1.3.1. Структура и механизм действия иматиниб мезилата 21
1.3.2. Эффективность иматиниб мезилата в зависимости от
стадии хронического миелолейкоза 22
1.4. Основные причины неудач в терапии иматиниб мезилатом 28
1.4.1. Влияние токсичности на результаты лечения иматиниб
мезилатом 28
1.4.2. Основные механизмы развития резистентности к иматиниб
мезилату и ее влияние на результаты лечения 30
1.5. Влияние дозоинтенсивности и эскалации дозы иматиниб мезилата на
результаты лечения больных хроническим миелолейкозом 40
1.6. Диагностическое и прогностическое значение молекулярно-
генетических исследований 42
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1 Характеристика пациентов 46
Общий дизайн исследования 48
Методы исследования 52
Оценка эффективности лечения 54
Анализ результатов лечения и статистические методы 57
Негематологическая токсичность у больных в различных стадиях хронического миелолейкоза 117
Дозовый режим иматиниб мезилата у больных в различных стадиях хронического миелолейкоза 119
Эффективность инициальной сочетанной терапии больных хроническим миелолейкозом 124
Эффективность интенсификации терапии иматиниб мезилата другими препаратами у больных хроническим миелолейкозом 125
Глава 6. Обсуждение результатов исследования 127
Выводы 140
Практические рекомендации 142
Список литературы 143
5 Список сокращений
ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) - Восточная Кооперативная
Онкологическая Группа
EFS (event free survival) - бессобытийная выживаемость
FISH (Fluorescence in situ hybridization) - флуоресцентная in situ
гибридизация
OS (overall survival) - общая выживаемость
Pgp - Р-гликопротеин
Ph хромосома - Филадельфийская хромосома
АЛТ - аланинаминотрансфераза
ACT - аспартатаминотрансфераза
БК - бластный криз
БМО - большой молекулярный ответ
БЦО - большой цитогенетический ответ
ГО - гематологический ответ
ГТ - гематологическая токсичность
ИМ - иматиниб мезилат
ИФН-а - альфа-интерферон
КМ - костный мозг
ЛБК ХМЛ - лимфоидный вариант БК ХМЛ
ЛДГ- лактатдегидрогеназа
МЦО - малый цитогенетический ответ
НБК ХМЛ - нелимфоидный вариант БК ХМЛ
Нв - гемоглобин
НГТ - негематологическая токсичность
ОТ ПЦР - обратная транскрипционная полимеразная цепная реакция
ПГО - полный гематологический ответ
ПК - периферическая кровь
ПКГР - полная клинико-гематологическая ремиссия
ПМО — полный молекулярный ответ
ПХТ - полихимиотерапия
ПЦО — полный цитогенетический ответ
ПЦР - полимеразная цепная реакция
ТКМ - трансплантация костного мозга
ФА - фаза акселерации
ХМЛ - хронический миелолейкоз
ХФ - хроническая фаза
ЦО - цитогенетический ответ
ЧТО - частичный гематологический ответ
ЧЦО - частичный цитогенетический ответ
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - клональное миелопролиферативное заболевание, пусковыми механизмами развития которого являются генетические изменения в полипотентной стволовой клетке с образованием Ph- хромосомы и химерного гена BCR-ABL [57, 67]. Ведущая роль в этиопатогенезе ХМЛ принадлежит тирозинкиназам - ферментам, катализирующим перенос фосфата от АТФ к остаткам тирозина на специфических клеточных белках [3, 37].
До настоящего века ХМЛ был фатальным заболеванием с неминуемым прогрессированием болезни и низкой выживаемостью. Только трансплантация костного мозга позволяла достичь относительно длительной ремиссии у 18-20% больных в хронической фазе ХМЛ [67].
Расшифровка молекулярно-генетических механизмов ХМЛ дала ключ к пониманию^ что лишь медикаментозная элиминация Ph-позитивного клона и восстановление нормального Ph-негативного гемопоэза могут привести к длительной ремиссии и увеличению выживаемости больных [96]. Открытие новых препаратов ингибиторов АТФ-связывающего участка ABL-тирозинкиназы, разработка которых началась с начала 90-х годов, ознаменовало начало новой эры в лечении ХМЛ [3].
Иматиниб мезилат (ИМ, гливек) - первый препарат, имеющий патогенетическую направленность. Ингибируя фосфорилирование, он снижает активацию многочисленных эффекторных молекул, передающих внутриклеточные стимулы и, таким образом, предотвращает последующие события, индуцирующие лейкемическую трансформацию [49].
Применение ИМ в течение первых 5 лет показало его высокую эффективность. Согласно результатам предварительных данных исследования IRIS, примерно у 93% больных с впервые выявленным Ph-положительным ХМЛ, спустя 54 месяца от начала лечения ИМ, нет никаких признаков прогрессирования болезни [71].
Однако, ряд проблем, связанных с оптимизацией эффективности лечения ИМ остаются не решенными. В частности, известны случаи отсутствия и кратковременности ответа на терапию ИМ у ряда больных в ХФ и ФА ХМЛ [25]. Вероятно, что одной из причин неудач терапии может быть недостаточная стартовая доза ИМ для больных с различными группами риска в ХФ и ФА ХМЛ.
В связи с этим, представлялось интересным исследовать возможные причины развития первичной и вторичной резистентности и обосновать возможные механизмы ее преодоления, а также сравнить эффективность и токсичность монотерапии ИМ в зависимости от фазы ХМЛ и его комбинированной терапии с малыми дозами цитозара.
Цель исследования
Целью настоящего исследования явилась оптимизация-терапевтической эффективности и отдаленных результатов лечения больных в различных стадиях хронического миелолейкоза с помощью монотерапии ингибитором BCR-ABL-тирозинкиназы.
Задачи исследования
Определить частоту и стабильность гематологических, цитогенетических и молекулярно-генетических ответов на монотерапии ИМ в зависимости от сроков их достижения и стадии заболевания.
Рассчитать общую и бессобытийную выживаемость в. зависимости- от стадии хронического миелолейкоза и факторов риска.
Провести однофакторный и многофакторный* анализ основных анамнестических и клинико-лабораторных показателей для определения их прогностической значимости в эффективности терапии ИМ.
Оценить эффективность коррекции дозы ИМ в лечении больных ХМЛ и обосновать показания и целесообразность изменения дозового режима в разных стадиях ХМЛ.
9 Научная новизна
В настоящем исследовании обобщен собственный опыт и проведен сравнительный анализ эффективности патогенетической терапии ИМ пациентов в зависимости от фазы ХМЛ. На основании высокого процента полных клинико-гематологических, цитогенетических и молекулярных ремиссий доказана высокая клиническая эффективность монотерапии ИМ в хронической фазе и фазе акселерации ХМЛ и отсутствие ее у больных с бластным кризом ХМЛ. Впервые в России оценена долгосрочная 6-летняя общая выживаемость больных в фазе акселерации ХМЛ при терапии ИМ, составившая 61,9% и 4-летняя выживаемость в хронической фазе - 92,7%. Выделены факторы, влияющие на увеличение долгосрочной выживаемости: достижение полной клинико-гематологической ремиссии, полной цитогенетической ремиссии, низкая группа риска, давность заболевания* до года. Установлено, что частота потерь ранних полных цитогенетических ответов ниже, чем поздних, а также эта потеря более отсрочена: в фазе акселерации ХМЛ до 54 месяцев, против позднего до 24 месяцев (р<0,05). Впервые показано, что потеря или отсутствие полной цитогенетической ремиссии не всегда приводят к прогрессии ХМЛ: у 10/18,2% больных в хронической фазе и 18/17,1%» в фазе акселерации ХМЛ без полного цитогенетического ответа сохраняются нормальные клинико-гематологические показатели, физическая и трудовая активность и нет признаков прогрессии заболевания.
Практическая значимость
На основании собственного 6-летнего опыта лечения больных в различных фазах ХМЛ обоснована необходимость назначения ИМ больным в хронической фазе и фазе акселерации в качестве наиболее перспективного и малотоксичного препарата первой линии терапии. Проанализировано влияние редукции и эскалации дозы препарата на эффективность лечения. Показана необходимость эскалации дозы ИМ при недостаточном раннем
10 ответе на терапию до 600 мг больным в хронической фазе и до 800 мг в фазе акселерации ХМЛ и целесообразность отказа от редукции дозы в случае развития токсичности при применении адекватной сопроводительной терапии.
Внедрение результатов в практику
Основные результаты диссертационной работы внедрены в работу
отделения подростковой и возрастной гематологии Федерального
Государственного Учреждения «Научно-клинический центр гематологии, онкологии и иммунологии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ФНКЦ ДГОИ) на базе больницы им. СП. Боткина
Апробация диссертации
Материалы диссертации апробированы на научно-практической конференции «Современная гематология. Проблемы и решения.» г.Москва 30 ноября 2007 года.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы.
Объем и структура диссертации Диссертация включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание используемых в работе материалов и методов исследований, 3 главы, посвященных результатам собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы и практические рекомендации. Работа содержит 12 таблиц, 61 рисунок, занимает 161 страницу машинописного текста. Библиография включает 26 источников отечественной и 152 источника иностранной литературы.
Работа выполнена в отделении подростковой и возрастной гематологии (зав. отделением д.м.н., проф. С.С. Лория) Федерального Государственного Учреждения «Научно-клинический центр гематологии, онкологии и иммунологии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (директор - член-корр. РАМН, д.м.н., проф. А.Г. Румянцев) на базе городской клинической больницы имени С.П.Боткина. Цитогенетические
исследования проводились в кариологической лаборатории ГНЦ РАМН (зав.лаб. - д.м.н., профессор Е.В. Домрачева), оценка молекулярного ответа - в лаборатории генной инженерии ГНЦ РАМН (зав. к.б.н. В.Н. Мисюрин). Лабораторные исследования выполнялись в клинико-диагностической лаборатории (зав. В.И. Коровина) и клинико-биохимической лаборатории (зав. Т.Б. Макарова) больницы им. СП. Боткина.
Лечение пациентов осуществлялось на базе городского гематологического центра (зав. В.Л. Иванова) и гематологических отделений (зав. Н.К. Хуажева, В.Г. Маркарян) ГКБ им. СП. Боткина.
Автор приносит искреннюю благодарность за содействие в проведении работы и поддержку коллегам из отделения подростковой и возрастной гематологии, зав. городским гематологическим центром В.Л. Ивановой, зав. 6 и 7 гематологическими отделениями больницы им. СП. Боткина В.Г. Маркарян и Н.К. Хуажевой, всем врачам этих отделений, сотрудникам ГНЦ РАМН- д.м.н. А.Г. Туркиной, Е.В. Аксеновой, к.б.н. А.В. Мисюрину..
