Содержание к диссертации
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ 3
ВВЕДЕНИЕ 5
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1. Метаболические нарушения при эпилепсии, терапии антикон-
вульсантами и их коррекция 11
2. Иммунный статус у больных эпилепсией и коррекция его
нарушений 28
СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Материалы и методы исследования 42
Клинико-эпидемиологическая характеристика обследованных
больных 53
5. Иммуннометаболические изменения при различных формах
эпилепсии у детей 61
6. Влияние антиэпилептических препаратов на иммунометабо-
лический статус детей с различными формами эпилепсии и
его коррекция липостабилом и танаканом 96
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 120
ВЫВОДЫ 132
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 133
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 134
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ
АК Антиконвульсантные препараты
АЛТ Аланинаминотрансфераза
АМК Активные метаболиты кислорода
АОК Клетки, образующие антитела
ACT Аспартатаминотрансфераза
АТФ Аденозинтрифосфорная кислота
АЭ Детская и юношеская абсансные эпилепсии
АЭП Антиэпилептические препараты
ГАМК Гаммааминомасляная кислота
ГЗТ Гиперчувствительность замедленного типа
ГИО Гуморальный иммунный ответ
ГПЛ Гидроперекиси липидов
ГР Глутатионредуктаза
ГСП Эпилепсия с изолированными генерализованными тонико-
клоническими пароксизмами
ИАН Индекс активации нейтрофилов
ИЗФ Индекс завершенности фагоцитоза
ИЛ-ір Интерлейкин ір
ИЛ-6 Интерлейкин 6
ЛПВП Липопротеиды высокой плотности
ЛПНП Липопротеиды низкой плотности
ЛПС Липополисахарид
МДА Малоновый диальдегид
НСТ Нитросиний тетразолий
ОАА Общая антиоксидантная активность
ООА Общая оксидантная активность
ПОЛ Перекисное окисление липидов
РОК Розеткообразующие клетки
РЭ Роландическая эпилепсия
СОД Супероксиддисмутаза
ФНОа Фактор некроза опухоли а
ФП Фагоцитарный показатель
ФЧ Фагоцитарное число
ЧАН Число активированных нейтрофилов
ЭБ Эритроциты барана
ЮМЭ Детская и юношеская миоклоническая эпилепсия
Введение к работе
Несмотря на достигнутые успехи в исследовании проблемы эпилепсии, интерес к ней не только не ослабевает, но, несомненно, растет. Это связано, с одной стороны, с достижениями фундаментальных наук, позволившими создать и использовать принципиально иные медицинские технологии и открывшими новые возможности в изучении эпилептогенеза, с другой стороны -декларированными ООН и повсеместно внедренными правами человека. Это заболевание широко распространено, и его частота в детской популяции составляет до 0,5 - 0,75%. Эпилепсия является проблемой мирового масштаба; в структуре общей заболеваемости она занимает третье место (после сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета), также как и в структуре неврологической заболеваемости (19% среди всех заболеваний нервной системы) [65, 148]. Проблема эпилепсии тесно связана с необходимостью точной синдромологической диагностики и лечения [34]. Бурное развитие нейрофармакологии в последние десятилетия, синтез новых высокоэффективных АЭП, кардинальный пересмотр многих принципов лечения эпилепсии позволили в настоящее время отнести её к курабельным заболеваниям. Согласно обобщенным данным ведущих противоэпилептических центров мира, выраженный терапевтический эффект достигается у 80 - 85% больных [21, 30, 31, 148]. В настоящее время основной принцип лечения может быть сформулирован следующим образом: максимум терапевтической эффективности при минимуме побочных проявлений [14]. Больные, страдающие эпилепсией, вынуждены применять АЭП в течение многих лет. В связи с этим, важным требованием к проводимой терапии антиконвульсантами является отсутствие негативного влияния на качество жизни пациентов, состояние их здоровья.
У больных эпилепсией происходит сложный комплекс изменений в функциональном состоянии различных систем организма. Это обусловлено дезинтеграцией нейроэндокринной и иммунной систем, стрессорными физическими нагрузками во время приступа. Независимо от этиологии, эволюционирование эпилепсии у больного неизбежно сопровождается нейродегенеративными процессами, локальным воспалением в эпилептическом очаге [35, 36]. Как и другие формы стресса и патологии, эпилепсия сопровождается адренергической реакцией, составными звеньями которой являются избыточная продукция катехоламинов, липолиз, гиперлипацедемия, разобщение окислительного фосфорилирования, дефицит макроэргических соединений [59]. Эти процессы неизбежно приводят к утечке электронов из дыхательной цепи, ускорению генерации АМК и повышению интенсивности процессов перекисного окисления липидов клеточных мембран. Это, наряду с активацией фосфолипаз и детергентным действием свободных жирных кислот, обуславливает нарушение структуры и снижение функциональной активности клеток различных систем, в том числе и иммунной [20]. Иммунодефицит, вызванный эпилептическими приступами, характеризуется высокой степенью выраженности изменения параметров регуляторных и эффекторных клеток иммунной системы, которые способствуют возникновению острых и обострению хронических заболеваний у больных.
Длительный прием антиконвульсантов, являющихся ксенобиотиками, способствует снижению или прекращению эпилептической активности, но не решает проблем с коррекцией иммунометаболических нарушений у получающих их пациентов.
Принимая во внимание изложенное, поиск эффективных средств коррекции иммунологических функций и метаболических сдвигов при
7 различных формах эпилепсии у детей является одной из актуальных задач современной неврологии и педиатрии.
Среди многочисленных групп фармакологических препаратов, используемых в качестве иммуномодуляторов при различных формах стресса и патологии, особое внимание привлекают полиненасыщенные фосфолипиды и флавоноидные гликозиды. Первые являются стабилизаторами клеточных мембран, активность которых основана на их заместительном и антиоксидантном действии, вторые служат эффективными антиоксидантами, улавливающими избыток АМК, нормализуют тонус сосудов микроциркуляторного русла. Выбор этих препаратов обусловлен и тем, что возможность назначения иммуностимуляторов этой группе пациентов сомнительна в силу защитного характера иммуносупрессии от аутоагрессии, и основные терапевтические усилия должны быть направлены на коррекцию метаболических нарушений и их последствий.
Фосфолипиды, взаимодействуя с цитоплазматическими мембранами, вызывают изменение конформации и распределения, а также экспрессию новых эпитопов. Это оказывает существенное влияние на кооперативные взаимодействия различных популяций иммуноцитов, способствует появлению у эритроцитов свойства индуцировать выделение иммуномодулирующих цитокинов моноцитарными фагоцитирующими клетками селезенки.
Таким образом, применение фосфолипидов и танакана может быть обоснованным способом коррекции метаболических и иммунных нарушений у детей, страдающих эпилепсией.
Цель работы: изучение иммунометаболических аспектов длительного приема антиэпилептических препаратов у детей, больных различными формами эпилепсии, и выяснение возможностей иммунной и метаболической коррекции танаканом и полиненасыщенными фосфолипидами.
8 Задачи работы:
1. Оценить характер и степень нарушений иммунного и
цитокинового статуса детей, больных различными формами
эпилепсии, в зависимости от тяжести течения заболевания.
2. Выявить нарушения оксидантного и антиоксидантного статуса
детей, страдающих различными формами эпилепсии, с учетом
тяжести заболевания.
3. Изучить внутри- и межсистемные корреляции изменений
иммунометаболического статуса детей с эпилепсией.
4. Изучить влияние антиконвульсантов на состояние иммунного
статуса, оксидантной и антиоксидантной системы у детей, больных
различными формами эпилепсии.
5. Установить терапевтический, антиоксидантный и
иммунокорригируюпщй эффекты танакана и полиненасыщенных
фосфолипидов у детей с эпилепсией, длительно получающих
антиэпилептические препараты.
6. Разработать фармакологические способы коррекции
нарушений оксидантного и иммунного статуса у детей с эпилепсией.
7. Дать клиническую оценку эффективности танакана и
липостабила как иммунокорректоров при эпилепсии у детей.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Течение эпилепсии у детей, в зависимости от формы и тяжести,
сопровождается нарушениями иммунного статуса, повышением
концентрации в сыворотке крови маркеров воспаления, продуктов
ПОЛ и снижением активности антиоксидантной системы.
2. Терапия антиконвульсантами не нормализует большинство
показателей иммунного, цитокинового и оксидантного статуса.
3. Наибольший терапевтический эффект достигается при
назначении больным, длительно получающим антиконвульсанты,
препаратов танакана и липостабила.
Научная новизна. Установлен характер и степень нарушений иммунного статуса у больных с различными формами эпилепсии в зависимости от тяжести течения заболевания. Выявлено, что у данной категории пациентов в сыворотке крови значительно повышена концентрация маркеров воспаления (цитокинов ФНОх, ИЛ -ір, ИЛ-6), подавлены фагоцитоз и функциональная активность нейтрофилов, снижено количество СД4+ клеток и регуляторный индекс, отмечается активация оксидантной системы, характеризующаяся повышением концентрации продуктов ПОЛ, и снижена активность антиоксидантной системы (СОД, каталазы). Указанные изменения зависят от формы эпилепсии (наиболее выражены при заболевании, протекающем с генерализованными судорожными приступами) и прогрессируют у больных с частыми приступами. Выявлено формирование устойчивых корреляций между показателями иммунной, оксидантной и антиоксидантной систем, характер и степень которых зависят от формы эпилепсии. Установлено, что длительная терапия антиконвульсантами не нормализует изменений в иммунометаболическом статусе. Разработаны методы комплексного лечения данных больных с применением фармакологических средств (танакана и липостабила), корригирующих выявленные нарушения.
Практическая значимость. В результате проведенного исследования расширены существующие представления о нарушениях иммунометаболического статуса больных эпилепсией, зависящих от формы и степени тяжести заболевания. Определение в крови содержания провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-ір, ИЛ-6), фагоцитоза и функциональной активности нейтрофилов, а также показателей ОС и АОС, можно использовать для своевременной диагностики состояний, требующих включения в комплексную терапию средств метаболической коррекции. Разработанный метод иммунореабилитации может применяться в комплексном лечении
10 детей, больных эпилепсией. Полученные данные необходимо учитывать при изучении вопросов фармакотерапии АЭП.
