Введение к работе
Актуальность проблемы. Проблема адаптации организма к кислородному голоданию, будет всегда находиться в центре внимания исследователей разного профиля, поскольку, многие физиологические и патологические процессы в течение жизни человека прямо или косвенно связаны с гипоксией (Н. А. Агадаанян, 1972; М.М.Миррахимов, 1972; А. Я. Чинов, 1992). В настоящее время на первый план в рамках данной проблемы выдвигается решение нескольких неотложных вопросов: адаптация к высокогорной гипоксии различных человеческих контингентов; возможность выполнения на высоте физических нагрузок и сложных форм интеллектуальной деятельности; высотная болезнь в горах и деадаптация после спуска с гор (В.П.Казначеев, 1973; Ф. 3. Ме-ерсон. О.Г.Газенко. 1986;R.T.Meehan. 1987; B.S.Criswell-Hudak. 1991; H.F.LaVla, Е. A. Workman, 1991; G.Sonnenfeld, E.S. Miller, 1993; К.A.Klrsch a. oth., 1995; L.Matew, 1995). He менее важной является проблема использования адаптации к гипоксии для профилактики и лечения заболеваний, а также повышения резистентности организма к различным неблагоприятным факторам среды (Ф.З.Меерсон, 1981; М.Н.Воляник, 1993; П. В.Белошицкий, А.З.Колчинская, 1994; Е.А.Коваленко, 1994).
Одним из важных вопросов адаптации к условиям гипоксии является расшифровка участия в ней иммунных механизмов. Более того, иммунология адаптационного процесса относится к одному из наиболее перспективных разделов экологической иммунологии, предметом которой является изучение изменений иммунореактив-ности под действием факторов окружающей среды (R.Maklnodan а. oth., 1971; В.М.Шубик, 1976; M.Shlfrlne a. oth., 1982; М.Г.Шандала и соавт., 1991; К.А.Лебедев, И.Д.Понякина, 1992).
Актуальность настоящей работы определяется тем, что до начала наших исследований не было проведено комплексного морфо-функционального изучения особенностей различных звеньев иммунной системы у человека и экспериментальных животных при сформировавшейся барокамерной адаптации к периодическому действию гипоксии (БАПДГ); не были четко сформулированы представления о механизмах, определяющих формирование этих особенностей; не определены последствия перестройки иммунной
системы, возникшей в ходе адаптационного процесса, на развитие ряда патологических процессов; не установлены сроки сохранения морфо-функциональных изменений иммунной системы в процессе де-адаптации. Отсутствие ясности в этих вопросах сдерживало решение важной прикладной задачи, связанной с использованием метода БАЛДГ в клинической практике, в частности при некоторых формах аллергии (Е.П.Успенская, 1977; М.Н.Воляник. 1993; Ф.З.Меерсон. 1993).
Цель и задачи исследования. Цель данной работы состояла в исследовании особенностей различных звеньев иммунной системы при сформировавшейся адаптации к периодическому действию гипоксии в условиях барокамеры для определения патогенетических последствий ее морфо-функциональных изменений в развитии некоторых патологических процессов, а также для обоснования возможности практического использования БАЛДГ при лечении некоторых аллергических заболеваний. В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи:
-
Определить влияние БАЛДГ на морфо-функциональные параметры иммунной системы, факторы неспецифической защиты и некоторые механизмы регуляции иммунореактивности у экспериментальных животных.
-
Установить сроки сохранения выявленных изменений иммунной системы в процессе деадаптации.
-
Выяснить значение функциональных изменений иммунной системы после БАЛДГ в развитии: аллергических реакций замедленного и немедленного типов; при стрессорных нарушениях гуморального и клеточного иммунного ответа; в процессе экспериментальной инфекции.
-
Оценить влияние курса БАЛДГ на иммунный статус организма больных аллергическими и аутоиммунными заболеваниями.
Научная новизна. Впервые использован комплексный подход в изучении влияния БАЛДГ на систему иммунитета, позволивший охарактеризовать структурные и функциональные особенности этой системы на организменном, органном и клеточном уровнях у экспериментальных животных.
Впервые выявлено разнонаправленное действие БАЛДГ на Т- и В-систему иммунитета, выразившееся в активации В-лимфоцитопоэ-
за как в костном мозге, так и в селезенке животных при редукции Т-клеточного звена в виде опустошения мозгового и коркового слоя вилочковой железы, снижения количества лимфоцитов в Т-зависимых зонах селезенки, а также угнетения способности Т-лимфоцитов реагировать на ФГА и КонА. Указанные сдвиги носят закономерный характер вне зависимости от линейных (крысы Август и Вистар) и видовых (мыши (CBAxC57B16)Fl) особенностей животных.
Показано, что данным структурным изменениям сопутствовала и функциональная перестройка иммунной системы в виде усиления гуморального иммунного ответа у адаптированных животных как по количеству АОК в селезенке, так и по уровню антител в крови и в виде угнетения формирования эффекторов клеточной иммунной реакции - ГЗТ, проявляющегося ослаблением интенсивности специфического воспаления.
Впервые установлены некоторые механизмы. определяющие морфо-функциональную перестройку иммунной системы под влиянием БАПДГ. Существенное значение среди этих механизмов принадлежит увеличению в селезенке относительного и абсолютного содержания незрелых клеток-нуллеров со сниженной пролиферацией в РБТЛ с ЛПС, а также возрастанию антигеннеспецифической Т-супрессии, характеризующейся способностью к подавлению зрелых антителоп-родуцентов. Включение указанных механизмов могло иметь лимитирующее значение при формировании гуморального иммунного ответа у адаптированных животных, характеризующимся его инертностью с достижением пика АОК не на 5. а лишь на 8 сутки после иммунизации. Наряду с этим обнаружено увеличение 11-ОКС (кровь, надпочечники) и отсутствие активации ПОЛ (селезенка, печень) у адаптированных животных.
Впервые установлено, что структурно-функциональные изменения иммунной системы, сформировавшиеся после БАПДГ характеризовались достаточной стойкостью, сохраняясь на протяжении 3-4 недель деадаптации. При этом темп восстановления исследуемых морфологических и функциональных параметров В-системы несколько опережал темп восстановления показателей Т-системы иммунитета.
На модели адьювантного артрита и в условиях формирования повышенной чувствительности замедленного типа к эритроцитам барана показано угнетающее влияние БАПДГ на ГЗТ. Влияние БАПДГ
на развитие аллергических реакций немедленного типа носит сложный характер и проявляется, с одной стороны, усилением иммунологической фазы, обусловленной повышением продукции антител, с другой стороны - снижением выраженности патохимической и патофизиологической фаз их развития, обусловленным уменьшением продукции важнейших медиаторов аллергических реакций - гиста-мина и серотонина, а также повышением устойчивости организма к серотонину.
Установлено, что сдвиги, развивающиеся в иммунной системе при БАПДГ. способствуют повышению ее устойчивости к стрессор-ному воздействию. предотвращая и ослабляя инициируемые стрессом нарушения гуморальных и клеточных иммунных реакций.
Впервые выявлено повышение резистентности к сальмонеллез-ной инфекции после БАПДГ, которое не связано с мобилизацией исследованных иммунных механизмов, а определяется снижением активности процессов ПОЛ.
Теоретическая и практическая значимость работы. Главное следствие, вытекающее из представленной работы, состоит в том. что иммунная система претерпевает выраженные и стойкие морфо-функциональные изменения при БАПДГ. которые являются мощным фактором, оказывающим положительное влияние на развитие аллергических и аутоиммунных заболеваний.
Раскрыт механизм такого влияния, заключающийся в иммуно-коррегирующем эффекте курса БАПДГ У этих больных, направленном на стимуляцию В-системы иммунитета и приводящим к нормализации содержания сывороточных иммуноглобулинов, снижению уровня ЦИК и титра аутоантител. Таким образом, проведенное исследование явилось экспериментальным обоснованием использования БАПДГ при аллергических и аутоиммунных заболеваниях в клинике. Метод адаптации к периодическому действию гипоксии используется для лечения аллергических заболеваний в отделениях адаптационной терапии МСЧ "Оренбурггазпром" (Оренбург) и областной клинической больницы (Челябинск) под контролем определения иммунного статуса.
Теоретические положения и практические рекомендации по лечению детей с аллергическими заболеваниями методом БАПДГ включены в учебный курс для студентов лечебного и педиатри-
ческого факультетов Оренбургской медицинской академии.
Полученные результаты имеют определенное практическое значение в плане уточнения роли ПОЛ в патогенезе бактериальной .(сальмонеллезной) инфекции и определении подходов к ее лечению с помощью препаратов антиоксидантного ряда.
Материалы диссертации защищены двумя авторскими свидетельствами:
-
"Способ лечения аллергодерматозов" N 1648460.
-
"Способ лечения атопической формы бронхиальной астмы" N 1740001.
Положения диссертации включены в методические рекомендации:
-
"Метод адаптации к периодической гипобарической гипоксии в терапии и профилактике" (МЗ РСФСР, 1989).
-
"Лечение больных бронхиальной астмой в барокамере пониженного давления (гипобаротерапия)" (МЗ РСФСР, 1991).
-
"Профилактика респираторных аллергозов у детей групп риска" (Оренбург, 1993).
Результаты исследования включены: 1. в монографию Ф. З.Ме-ерсона, В.П.Твердохлиба, В.М.Боева, Б.А.Фролова "Адаптация к периодической гипоксии в терапии и профилактике" (М. 1989); 2. в монографию Ф.З.Меерсона "Адаптационная медицина: Механизмы и защитные эффекты адаптации" (М. 1993); 3. в руководство для врачей "Иммунология бактериальных инфекций" /под ред. В.И.Покровского. Москва, Бишкек, 1994. Томі, глава 7 "Сальмонеллезы".
Положения, выносимые на защиту:
-
Адаптация к периодическому действию гипоксии в условиях барокамеры (5000 м, 6 часов, 45 дней) приводит к активации эритропоэза и В-лимфоцитопоэза, как в костном мозге, так и в селезенке животных при редукции Т-клеточного звена системы иммунитета в виде опустошения мозгового и коркового слоя вилоч-ковой железы, снижения числа лимфоцитов в Т-зависимых зонах селезенки, а также угнетения способности Т-лимфоцитов реагировать на ФГА и КонА. Указанные сдвиги носят закономерный характер вне зависимости от линейных (крысы Август и Вистар) и видовых (мыши (CBAxC57B16)Fl) особенностей животных.
-
Важная роль в морфо-функциональной перестройке иммун-
ной системы под влиянием БАПДГ принадлежит увеличению в селезенке относительного и абсолютного содержания незрелых кле-ток-нуллеров со сниженной пролиферацией в РБТЛ с ЛПС, а также возрастанию антигеннеспецифической Т-супрессии. характеризующейся способностью к подавлению зрелых антителопродуцентов. что может являться причиной выявленной инертности иммунной системы у адаптированных животных в виде запаздывания гуморального иммунного ответа. Другим важным механизмом является увеличение 11-ОКС (кровь, надпочечники) и отсутствие активации ПОЛ (селезенка, печень) у адаптированных животных.
-
Структурно-функциональные изменения иммунной системы, сформировавшиеся после БАПДГ характеризовались достаточной стойкостью, сохраняясь на протяжении 3-4 недель деадаптации, при этом темп восстановления В-системы несколько опережал темп восстановления Т-системы иммунитета.
-
Структурно-функциональная перестройка иммунной системы организма после БАПДГ приводит: к ослаблению клеточных иммунных реакций (ГЗТ и адьювантный артрит) и снижению продукции биогенных аминов (гистамин, серотонин); способствует повышению устойчивости иммунной системы к стрессорному воздействию, предотвращая и ослабляя инициируемые стрессом изменения иммунных гуморальных и клеточных реакций. БАПДГ повышает резистентность к бактериальной (сальмонеллезной) инфекции. Однако механизм этого явления не связан с активацией иммунных реакций, а опосредован возрастанием мощности антиоксидантной защиты.
-
Курс БАПДГ обладает иммунокоррегирующим эффектом у больных аллергическими и аутоиммунными заболеваниями, направленным на В-звено системы иммунитета в виде нормализации содержания иммуноглобулинов, в снижении уровня ЦИК и титра ауто-антител в крови.
Апробация работы. Материалы диссертации представлены и обсуждены на: 1. Заседании проблемной комисии МЗ РСФСР "Общая и прикладная иммунология" (Оренбург, 1987). 2. IV Всесоюзном сьезде патофизиологов (Кишинев, 1989). 3. V Всесоюзном симпозиуме "Взаимодействие нервной и иммунной систем" (Оренбург, 1990). 4. Международной конференции "Реабилитация иммунной системы" (Дагомыс, 1990). 5. Заседании проблемной комисии "Патофизиоло-
гия адаптационных процессов" (Москва, 1994). 6. Научной конференции "Проблемы экспериментальной и клинической лимфологии" (Новосибирск, 1994). 7. Первой международной конференции "Гипоксия в медицине" (Москва, 1994). 8. Юбилейной научной сессии, посвященной 50-летию Оренбургской медицинского института (Оренбург, 1994). 9. XII Научной конференции "Факторы гуморального и клеточного имммунитета при различных физиологических и патологических состояниях" (Челябинск. 1995). 10. Второй международной конференции "Гипоксия в медицине" (Москва, 1996). 11. Первом всероссийском конгрессе по патофизиологии с международным участием (Москва, 1996). 12. Третьем международном конгрессе международного общества по нейроиммуномо-дуляции (Bethesda, USA, 1996).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 35 работ.
Обьем и структура диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования", 4 глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Диссертация изложена на 250 страницах, иллюстрирована 17 рисунками, 43 таблицами, указатель литературы состоит из 518 источников, из них 333 отечественных и 185 иностранных.
