Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы (обзор литературы) 10
1.1. Эпидемиология аутоиммунных заболеваний щитовидной железы 10
1.2. Функциональные состояния щитовидной железы 11
1.3. Аутоиммунный тиреоидит: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение 13
1.4. Диффузный токсический зоб: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение 23
1.5. Иммунологические нарушения при заболеваниях щитовидной железы 29
1.6. Роль микроэлементов в развитии патологии щитовидной железы 32
Собственные исследования 42
Глава 2. Материалы и методы исследования 42
2.1. Дизайн исследования 42
2.2. Материалы клинического исследования 43
2.3. Методы исследования 44
2.4. Методы математико-статистического анализа 47
Глава 3. Иммунный и микроэлементный статус больных аутоиммунным тиреоидитом 49
3.1. Характеристика больных аутоиммунным тиреоидитом 49
3.2. Иммунный статус больных аутоиммунным тиреоидитом 53
3.3. Микроэлементный статус больных аутоиммунным тиреоидитом 56
3.4. Корреляционный анализ иммунного, тиреоидного и микроэлементного статуса при аутоиммунном тиреоидите 58
Глава 4. Иммунный и микроэлементный статус больных диффузным токсическим зобом 64
4.1. Характеристика больных диффузным токсическим зобом 64
4.2. Иммунный статус больных диффузным токсическим зобом 68
4.3. Микроэлементный статус больных диффузным токсическим зобом 71
4.4. Корреляционный анализ иммунного, тиреоидного и микроэлементного статуса при диффузном токсическом зобе 72
Заключение 77
Выводы 86
Практические рекомендации 87
Список литературы 88
- Аутоиммунный тиреоидит: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение
- Корреляционный анализ иммунного, тиреоидного и микроэлементного статуса при аутоиммунном тиреоидите
- Характеристика больных диффузным токсическим зобом
- Корреляционный анализ иммунного, тиреоидного и микроэлементного статуса при диффузном токсическом зобе
Введение к работе
Актуальность темы
Тиреоидная патология - одна из ведущих проблем в здравоохранении в связи с широкої"! распространенностью, влиянием на соматический статус, репродуктивное здоровье и интеллект населения. Среди аутоиммунных заболеваний щитовидной железы наиболее распространенными и клинически значимыми являются аутоиммунный тиреоидит и диффузный токсический зоб.
Аутоиммунный тиреоидит представляет собой одну из основных причин развития гипофункции щитовидной железы. Частота выявления аутоиммунного тиреоидита среди взрослого населения на территории Российской Федерации составляет около 2 %, а у женщин старше 60 лет достигает 10 %, что позволяет относить аутоиммунный тиреоидит к наиболее частым тнреоидным заболеваниям [Мельниченко Г.А. 2002; Калинин А.П. и др., 2003; Фадеев В.В. и др., 2004; Дедов И.И. и др., 2005; Куликова В.В., 2007].
Диффузный токсический зоб является главной причиной развития синдрома тиреотоксикоза и дебютирует в наиболее трудоспособном возрасте (20-50 лет). Частота выявления диффузного токсического зоба в Российской Федерации составляет 0,4 %, при этом женщины болеют в 10-20 раз чаще, чем мужчины [Трошина Е.А. и др., 2005; Касаткина Э.П., 2005; Балаболкин М.И., 2005; Древаль А.В. и др., 2006; Кравец Е.Б. и др., 2006].
В патогенезе аутоиммунного тиреоидита и диффузного токсического зоба ведущая роль принадлежит нарушениям в иммунной системе [Кандрор В.И., 2002; Черешнев В.А. и др., 2004; Volpe R., 2000], вместе с тем, сведения об изменениях иммунологических показателей носят достаточно противоречивый характер. Применяемое на сегодняшний день лечение при данных заболеваниях является симптоматическим и направлено на нормализацию функционального состояния щитовидной железы, кроме того, консервативная тиреостатическая терапия диффузного токсического зоба в 20-40 % случаев сопряжена с риском развития рецидива тиреотоксикоза, что требует поиска путей повышения ее эффективности.
Согласно результатам многочисленных исследований, в развитии патологии щитовидной железы и функционировании иммунной системы определенная значимость принадлежит целому спектру микроэлементов, однако аутоиммунный тиреоидит и диффузный токсический зоб с этой точки зрения мало изучены [Петунина Н.А., 2002; Виноградова Ю.Е. и др., 2003; Циммерманн М., 2003, 2008; Терещенко И.В. и др., 2004; Кудрин А.В., Громова О.А., 2007; Рустембекова С.А. и др., 2008].
Вышеизложенное свидетельствует о необходимости углубленного исследования иммунного статуса и микроэлементного состава организма и их взаимосвязи при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы, что позволит уточнить представления о патогенезе тиреоидной патологии и подвести научную основу к разработке рекомендаций по коррекции аутоиммунных нарушений с применением микроэлементов для оптимизации лечебно-профилактических мероприятий.
Цель исследования
Выявить особенности иммунного и микроэлементного статуса при аутоиммунном тиреоидите и диффузном токсическом зобе в зависимости от функциональной активности щитовидной железы.
Задачи исследования
-
Изучить иммунный, тиреоидный и микроэлементный статус при аутоиммунном тиреоидите в состоянии клинического, субклинического гипотиреоза и медикаментозного эутиреоза на фоне заместительной гормональной терапии (L-тироксин).
-
Исследовать иммунный, тиреоидный и микроэлементный статус при диффузном токсическом зобе в состоянии клинического, субклинического тиреотоксикоза и медикаментозного эутиреоза на фоне тиреостатической терапии (мерказолил).
3 Проанализировать взаимосвязь иммунного, тиреоидного и
микроэлементного статуса при аутоиммунном тиреоидите и диффузном
токсическом зобе.
4 Оценить значимость микроэлементов в формировании особенностей иммунного статуса при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы.
Научная новизна исследования
Впервые проведено комплексное исследование иммунного, тиреоидного и микроэлементного статуса больных аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы на фоне стандартной терапии (при аутоиммунном тиреоидите - L-тироксин, при диффузном токсическом зобе - мерказолил). Охарактеризован микроэлементный статус больных аутоиммунным тиреоидитом и диффузным токсическим зобом по микроэлементному составу волос. Установлены общие закономерности в изменениях показателей иммунной системы и микроэлементного статуса при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы: повышенная продукция тиреоидных аутоантител, накопление циркулирующих иммунных комплексов, снижение фагоцитарной активности лейкоцитов, повышение активности миелопероксидазы и дефицит микроэлементов. Показано, что при аутоиммунном тиреоидите на фоне заместительной гормональной терапии наблюдается нормализация показателей иммунного и микроэлементного статуса, за исключением повышенных титров аутоантител к тиреопероксидазе и тиреоглобулину и дефицита железа. Выявлено, что тиреостатическая терапия при диффузном токсическом зобе способствует нормализации иммунологических показателей с сохранением недостаточности микроэлементов: железа, хрома, селена, марганца, кобальта, меди, цинка и никеля.
Научпо-пракггическая значимость работы
Результаты работы вносят вклад в расшифровку патогенеза аутоиммунной патологии щитовидной железы, расширяют представления о роли микроэлементов в иммунопатогенезе аутоиммунного тиреоидита и диффузного токсического зоба. Полученные данные могут служить основой для последующих исследований по влиянию микроэлементов на развитие заболеваний щитовидной железы. Материалы работы используются в учебном
процессе на кафедре терапии и общей врачебной практики Института последипломного образования, в научно-исследовательской деятельности Центральной научно-исследовательской лаборатории Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет», в практической деятельности Государственного учреждения здравоохранения «Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова». Положения, выносимые на защиту
1 Аутоиммунные заболевания щитовидной железы характеризуются
общими закономерными изменениями в состоянии иммунной системы и
микроэлементного статуса: повышенной продукцией тиреоидных аутоантител,
накоплением циркулирующих иммунных комплексов, снижением фагоцитарной
активности лейкоцитов, повышением активности миелопероксидазы и
дефицитом микроэлементов: хрома, цинка, никеля, меди, железа, марганца и
кобальта, наиболее выраженными при клинических формах гипо- и
гипертиреоза.
-
При аутоиммунном тиреоидите на фоне заместительной гормональной терапии наблюдается нормализация показателей иммунного и микроэлементного статуса, за исключением повышенных титров аутоантител к тиреопероксидазе и тиреоглобулину и дефицита железа. Тиреостатическая терапия при диффузном токсическом зобе способствует нормализации иммунологических показателей с сохранением недостаточности микроэлементов: железа, хрома, селена, марганца, кобальта, меди, цинка и никеля.
-
Аутоиммунный тиреоидит в состоянии гипофункции щитовидной железы характеризуется наличием взаимосвязи между дефицитом микроэлементов (хрома, цинка, никеля, железа, марганца, кобальта) и содержанием СЕ)4+-лимфоцитов. При гипо- и гиперфункции щитовидной железы на фоне аутоиммунной тиреоидной патологии пониженное содержание
микроэлементов: хрома, цинка, никеля, железа, марганца, кобальта сопряжено со снижением функциональной активности фагоцитирующих клеток.
Апробация работы
Материалы диссертационной работы были представлены на конференции «Объединенный иммунологический форум» (Екатеринбург, 2004); V конференции иммунологов Урала «Актуальные проблемы фундаментальной и клинической иммунологии и аллергологии» (Уфа, 2005); Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 100-летию профессора В.А. Самцова «Типовые патологические процессы» (Уфа, 2005); V Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (Москва, 2006); X Всероссийском научном форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе (Санкт-Петербург, 2006); II съезде Российского общества медицинской элементологии «Микроэлементы в медицине» (Тверь, 2008); международном симпозиуме, посвященном 80-летию академика РАМН Н.А. Агаджаняна «Адаптационная физиология и качество жизни: проблемы традиционной и инновационной медицины» (Москва, 2008); Республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы эндокринологии в Республике Башкортостан» (Уфа, 2005); 69-й, 71-й, 72-й Республиканских итоговых научно-практических конференциях студентов и молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием "Вопросы теоретической и практической медицины" (Уфа, 2004, 2006, 2007); 5-й юбилейной Республиканской научной конференции молодых ученых Республики Башкортостан, посвященной Году Благоустройства, Дню медицинского работника «Медицинская наука - 2006» (Уфа, 2006); юбилейной научно-практической конференции, посвященной 75-летию основания БГМУ «Проблемы йодного дефицита, лечение и профилактика в условиях поликлиники» (Уфа, 2007); I съезде терапевтов Республики Башкортостан «Актуальные вопросы внутренних болезней» (Уфа, 2008).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе 5 - в изданиях, рекомендованных ВАК, методические рекомендации «Диффузный токсический зоб: патогенез, клиника, диагностика, лечение».
Структура и объем диссертации
Аутоиммунный тиреоидит: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение
Аутоиммунный тиреоидит — хроническое органоспецифическое мультифакторное аутоиммунное заболевание ЩЖ, которое характеризуется лимфоцитарной инфильтрацией тиреоидной ткани с последующим, прогрессирующим разрушением эпителиальных клеток (тироцитов), приводящим к стойкому снижению функции органа.
В патогенезе АИТ лежит генетический дефект иммунологического надзора тимусзависимых Т-цитотоксических лимфоцитов (CD8+), проявляющийся под воздействием факторов окружающей среды, что приводит к дисбалансу Тп1/Тп2-клеток (Т-хелперы) и. размножению запрещенного клона Т-лимфоцитов с последующим их контактом с антигенами щитовидной железы и передачей информации В-лимфоцитам и плазматическим клеткам [Лукьнчиков B.C. и др., 1995; Кузьменок О.И. и др., 2000; Кравец Е.Б. и др., 2006; Козлов В.А. и др., 2008; Volpe R., 2000; Kettyle W.M., 2001; McLachlan S.M. et al., 2007].
При АИТ преобладает субпопуляция Thl -лимфоцитов и наблюдается повышенная активность этих клеток, участвующих в реакциях клеточного иммунитета. Иммунные нарушения включают дефекты антигенспецифической супрессорной функции Т-цитотоксических лимфоцитов (CD8+) и функциональную активацию естественных киллерных клеток (ЕКК, CD 16+). В результате патологических иммунных реакций происходит выработка антител к тиреопереоксидазе (АТ-ТПО) и тиреоглобулину (АТ-Тг), нарушающих синтез гормонов ЩЖ и разрушающих тиреоидные фолликулы, вызывая гипофункцию ЩЖ вследствие их гибели и замещения лимфоидными элементами [Браверманн Л.И., 2000; Волкова Н.И., 2006; Нестерова И.В. и др., 2008; Levings М.К., 2000; Volpe R., 2000; McLachlan S.M. et al., 2007].
Ведущее значение в гибели тиреоцитов придают клеточным механизмам, то есть цитотоксическим эффектам инфильтрирующих ЩЖ аутореактивных Т-лимфоцитов. Гибель клеток-мишеней в основном происходит в результате индукции их апоптоза и некроза. Образующиеся антитела, взаимодействуя с Т-лимфоцитами-киллерами на поверхности фолликулярного эпителия, оказывают цитотоксическое влияние на гормонально-активные клетки, вызывая их деструкцию и изменение функции [Ройт А., 2000; Кандрор В.И. и др., 2002, 2006; Дедов И.И. и др., 2004; Volpe R., 2000].
При АИТ неспособность ЩЖ отвечать на действие ТТГ, обусловлена присутствием блокирующих антител (антитела к рецептору ТТГ, АТ-рТТГ), которые препятствуют связыванию его с рецепторами в связи с потерей иммунологического контроля над выработкой запрещенных клонов Т-лимфоцитов [Браверманн Л.И., 2000; Волкова Н.И., 2006; Volpe R., 2000].
Нарушение антигенраспознающей функции иммунокомпетентных клеток, изменение тиреоидного эпителия и экспрессия на его поверхности антигенов гистосовместимости II класса (HLA-DR+) приводят к аутоиммунному повреждению ткани щитовидной железы. Кроме того, имеет значение усиление тиреотропной стимуляции ЩЖ, способствующей поступлению в кровь антигенов и поддерживающий аутоиммунный процесс. Антигены HLA, регулирующие процессы взаимодействия с иммунокомпетентными клетками оказывают влияние на развитие аутоагрессии. Экспрессия HLA-рецепторов II класса тиреоидными клетками (HLA-DR) способствует развитию аутоиммунной реакции, ответственность за которую возлагается на дефектные супрессорные Т-лимфоциты [Браверманн Л.И., 2000; Ройт А., 2000; Яриллин А.А., 2004; Волкова Н.И., 2006; Volpe R., 2000].
Вследствие снижения концентрации тиреоидных гормонов угнетаются все виды обмена веществ (основной, белковой, жировой, углеводный) в организме, утилизация кислорода тканями, тормозятся окислительные реакции, снижаются активность различных ферментных систем и газообмен [Калинин А.П. и др., 2003; Гаркунова Л.В. и др., 2004; Kettyle W.M., 2001].
Малейший дефицит тиреоидных гормонов вызывает серьезные изменения в организме, приводящие к ослаблению умственной и физической активности, нарушению функций сердечно-сосудистой, пищеварительной, нервной, мышечной, репродуктивной систем [Терещенко И.В., 2000; Петунина Н.А., 2003; Hak А.Е. et al., 2000; Laycock J.F. et al., 2000; McDermott M., 2001].
Согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов (2003) диагноз аутоиммунный тиреоидит устанавливается при наличии гормонально подтвержденного гипотиреоза, повышенного титра АТ-ТПО и АТ-Тг и изменений по данным ультразвукового исследования щитовидной железы [Касаткина Э.П. и др., 2002; Дедов И.И. и др., 2003].
Тиреоидная недостаточность проявляется неспецифическими симптомами - сонливостью, слабостью, зябкостью, сухостью кожи, ломкостью и исчерченностью ногтей, выпадением волос, прибавкой массы тела, запорами, мышечными болями, отеками конечностей и лица (в том числе периорбитальными), изменением тембра голоса (голос становится низким и глухим), снижением слуха, познавательной функции и работоспособности, парестезиями, ухудшением памяти и концентрации внимания, медлительностью, вялостью, усталостью, апатией, депрессией, нарушением менструальной функции и головными болями, вследствие внутричерепной гипертензии [Мельниченко Г.А., 2002; Петунина Н.А., 2003; Гаркунова Л.В. и др., 2004; Моргунова Т.Б. и др., 2005; Hak А.Е. et al., 2000; Ward L.S. et al, 2000; Laycock J.F. et al., 2000; McDermott M., 2001].
При осмотре отмечается характерный вид пациента: одутловатое, бледное, маскообразное лицо с укрупненными чертами, периорбитальные отеки, сухость кожи, гиперкератоз ладоней и подошв, отеки конечностей. При пальпации щитовидной железы определяется степень и характер увеличения (диффузное, диффузно-узловатое) и консистенция (повышение плотности) железы [Дедов И.И. и др., 2000; Терещенко И.В., 2000; Сыч Ю.П. и др., 2003; Laycock J.F. et al., 2000; McDermott M., 2001]. У 70-80 % больных гипотиреозом отмечаются симптомы поражения.
Сердечно-сосудистой системы, в основе которых лежат обменные нарушения в сердечной мышце, вызванные недостатком тиреоидных гормонов в организме. Параллельно снижению обменных процессов в тканях уменьшаются работа сердца и объем циркулирующей крови, ухудшается сократимость левого желудочка, минутный и ударный, объем, замедляется скорость кровотока, в том числе и коронарного, повышается периферическое сосудистое сопротивление и сердечный индекс, снижается венозный кровоток, увеличивается время диастолического расслабления сердца [Петунина Н.А., 2003; Сыч Ю.П. и др., 2003; Гаркунова Л.В:.и др., 2004].
Кардиологические симптомы при гипотиреозе проявляются загрудинной болью,. снижением величины основных зубцов электрокардиографии, атриовентрикулярными блокадами,, уменьшением частоты сердечных сокращений и фракции выброса, артериальной гипертензией и.кардиомегалией [Сыч Ю:П. и др., 2003; Гаркунова Л.В. и др., 2004; Телкова И.Л. и др., 2004].
При гипофункции ЩЖ ишемическая болезнь сердца возникает примерно на 7 лет раньше, чем в среднем в популяции без, таковой, и протекает более тяжело, с частыми обострениями, причем частота случаев инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности, летальных исходов в 2 раза больше, чем при эутиреозе [Терещенко И.В., 2000; Калинин А.П. и др., 2003; Christi-Crain М., 2003; Iqbal A. et al., 2006; Rodondi N. et al., 2006].
Брадикардия с мягким и малым пульсом наблюдается у 30-60 % пациентов с гипотиреозом. Она обусловлена пониженной чувствительностью гипотиреоидного сердца к катехоламинам вследствие уменьшения количества и чувствительности Р-адренорецепторов в миокарде на фоне дефицита трийодтиронина (Т3); регулирующего воспроизводство и плотность Р-адренорецепторов клеточных мембран сердечных, мышц. [Мельниченко F.A., 2002; Фадеев В.В. 2005; Laycock J.F. et al., 2000; McDermott M., 2001].
Артериальное давление при гипотиреозе может быть пониженным, нормальным и в 10-50 % случаев, по данным разных авторов, наблюдается его повышение [Сыч Ю.П.и др., 2003; Петунина Н.А. 2003; Iqbal A. et al., 2006]. В патогенезе артериальной гипертензии играет роль увеличение периферического сосудистого сопротивления в» ответ на снижение сердечного выброса, мукоидный отек мелких сосудов; снижение эластичности сосудистой стенки артериол, повышение уровня катехоламинов в крови. Определенное значение в развитии гипертонии принадлежит задержке натрия в организме, обусловленной избытком аминогликанов и вазопрессина [Сыч Ю.П. и др., 2003; Гаркунова Л.В. и др., 2004; Телкова И.Л. и др., 2004; Iqbal A. et al., 2006].
Примерно у 40 % больных с клиническим гипотиреозом (чаще у женщин) отмечаются симптомы депрессии в результате нарушения обмена серотонина из-за повышенного уровня тиреотропного гормона [Калинин А.П. и др., 2003; Walsh J.P. et al., 2006]. Депрессия может быть первым проявлением субклинического гипотиреоза, так как головной мозг чрезвычайно чувствителен к дефициту тиреоидных гормонов, поэтому при субклиническом гипотиреозе повышается риск развития депрессии на 36 %. Наличие субклинического гипотиреоза у пожилых женщин, носительниц АТ-ТПО, является фактором риска развития у них атеросклероза и инфаркта миокарда [Терещенко И.В., 2000; Левченко И.А. и др., 2002; Моргунова Т.Б. и др., 2004; Walsh J.P. et al., 2006].
Корреляционный анализ иммунного, тиреоидного и микроэлементного статуса при аутоиммунном тиреоидите
Результаты корреляционного анализа микроэлементного и тиреоидного статуса пациентов аутоиммунным тиреоидитом представлены в табл. 8. При анализе взаимосвязи микроэлементного и тиреоидного статуса больных АИТ с клиническим гипотиреозом, установлена статистически значимая обратная зависимость между содержанием селена, цинка, железа, кобальта и концентрацией общей фракции трийодтиронином, а также между уровнем хрома и концентрацией свободного трийодтиронина, никеля и уровнем тиреотропного гормона. Положительная связь выявлена между содержанием цинка и уровнем свободного трийодтиронина. При субклиническом гипотиреозе наибольшее число значимых соотношений установлено для кобальта, хрома, меди и никеля. Снижение содержания меди и никеля ассоциировалось с увеличением уровня тиреотропного гормона. Обнаружена прямая связь между количеством меди, никеля, кобальта и концентрацией антитиреоидных антител, содержанием кобальта, хрома и уровнем тиреоглобулина, отрицательная связь выявлена между содержанием хрома и концентрацией свободного трийодтиронина.
Результаты корреляционного анализа между показателями микроэлементного и тиреоидного статуса у пациентов аутоиммунным тиреоидитом в состоянии медикаментозного эутиреоза выявили наибольшее число значимых соотношений для- марганца, содержание которого прямо коррелировало с уровнем ТТГ, тиреоглобулина, и обратно — с концентрацией общего трийодтиронина, уровнем антител к тиреопероксидазе. Среди показателей тиреоидного комплекса наиболее чувствительным к изменению уровня микроэлементов оказался ТТГ, отрицательно коррелировавший с содержанием меди и никеля и положительно - с количеством селена и марганца, что предполагает влияние данных микроэлементов на развитие тиреопатий.
Таким образом, при корреляционном анализе микроэлементного состава и показателями тиреоидного статуса установлено, что при клиническом гипотиреозе отмечается минимальное число-взаимосвязей (7) между показателями двух систем. При субклиническом гипотиреозе- и медикаментозном эутиреозе отмечается увеличение количества статически достоверных связей между показателями тиреоидного и микроэлементного статуса (10 и 11, соответственно). Эти данные могут отражать восстановление регуляции микроэлементного состава организма по мере нормализации, функции щитовидной железы.
Проведенный корреляционный анализ между показателями микроэлементного и иммунного статуса у больных аутоиммунным тиреоидитом, представленный- в табл. 9, обнаружил наибольшее число статистически значимых соотношений для1 железа, меди, марганца и никеля при клиническом гипотиреозе.
По данным таблицы, при клиническом гипотиреозе уровень железа положительно коррелирован со значениями показателей ФГА в РТМЛ, CD3+- и СБ4+-лимфоцитов. Установлены прямые связи между содержанием меди и уровнем субпопуляций СБЗ+-лимфоцитов, марганца и CD4+-лимфоцитов и значениями показателей ФГА в РТМЛ, никеля и количеством лимфоцитов. Вместе с тем, обратные соотношения, выявлены между уровнем железа, меди, марганца и количеством эозинофилов.
По результатам корреляционного анализа показателей иммунного и микроэлементного статуса у больных с субклиническим гипотиреозом были выявлены прямые связи между уровнем Ig G и содержанием меди и никеля, индексом стимуляции активности миелопероксидазы, количеством активированных клеток (HLA-DR+), и цинком, количеством эозинофилов и селеном.
Отрицательные соотношения отмечались между уровнем ЦИК и хромом, количеством эозинофилов и железом, соотношением числа активированных клеток (HLA-DR+) к количеству Т-цитотоксических лимфоцитов и марганцем, значением показателей ФГА в РТМЛ и хромом.
Изучение взаимосвязи между показателями микроэлементного и иммунного статуса при субклиническом гипотиреозе выявило наибольшее число» значимых соотношений для цинка и хрома. Данные взаимосвязи указывают на существенное влияние состава микроэлементов (меди, никеля, цинка, селена, хрома, железа и марганца) на состояние иммунного статуса больных АИТ с субклиническим гипотиреозом.
Изучение взаимосвязи между микроэлементным и иммунным статусом у больных АИТ с медикаментозным эутиреозом выявило наибольшее число статистически значимых соотношений- для селена, содержание которого было сопряжено с уровнем ЦИК и значением иммунорегуляторного индекса (ИРИ, CD 4/8).
В отличие от результатов корреляционного анализа при клиническом и субклиническом гипотиреозе, исследование взаимосвязи микроэлементного и иммунного статуса у больных аутоиммунным тиреоидитом в состоянии медикаментозного эутиреоза обнаружило большое число статистически значимых соотношений между содержанием микроэлементов и показателями функциональной активности лейкоцитов.
На основании данных таблицы в подавляющем большинстве случаев снижение уровня исследуемых микроэлементов ассоциировалось с уменьшением функциональной активности лейкоцитов, при этом наиболее значимым оказался хром, уровень которого прямо коррелировал со значением стимулированного НСТ-теста и РТМЛ с ФГА. Активность миелопероксидазы, как спонтанная, так и стимулированная, была в прямой зависимости от уровня цинка и меди. Наибольшее число положительных корреляционных связей установлено между содержанием хрома (г=0,56), цинка (г=0,49), никеля (г=0,42), железа (г=0,46), марганца (г=0,36), кобальта (г=0,52) и количеством субпопуляции С04+-лимфоцитов.
Подводя итог проведенному корреляционному анализу показателей иммунного и микроэлементного статуса, необходимо отметить, что наибольшее число статистически достоверных связей было обнаружено при клиническом гипотиреозе (23), по мер5 нормализации функции щитовидной железы происходило снижение их числа до 9 и 14 при субклиническом гипотиреозе и медикаментозном эутиреозе, соответственно. При этом наибольшее число статистически значимых соотношений отмечалось между содержанием микроэлементов и естественными факторами иммунологической защиты, что, возможно, свидетельствует о снижении напряженности состояния иммунной системы с нормализацией микроэлементного состава организма.
Выявленные множественные статистически достоверные взаимосвязи изученных показателей свидетельствуют о значимой роли микроэлементного статуса для функционального состояния иммунной системы при клиническом гипотиреозе, то есть дефицит микроэлементов (железа, хрома, марганца, кобальта, меди, цинка и никеля), в свою очередь, по-видимому, усугубляет иммунологические нарушения в виде снижения эффективности естественных факторов защиты и усиления аутоиммунизации, формируя так называемый «порочный круг» аутоиммунного патологического процесса.
Характеристика больных диффузным токсическим зобом
Нами обследованы 54 больных диффузным токсическим зобом, из них с 1 степенью увеличения: ЩЖ — 26 человек, со 2 степенью — 28 человек (классификация ВОЗ, 1994). Диффузный токсический зоб был диагностирован впервые у 23 пациентов (42,2 %). На диспансерном учете состоял 31 человек (57,8 %). Длительность заболевания в группе больных ДТЗ (п=54) составила от 3 до 9 лет (средняя длительность - 5,8±0,45 года). Наследственная отягощенность по заболеваниям щитовидной железы выявлена у 16 (31,3 %) обследованных больных. Пациенты с ранее установленным диагнозом диффузный токсический зоб в состоянии тиреотоксикоза, получали тиреостатическую терапию (мерказолилом) в стандартных дозах (10-20 мкг/сут) под контролем уровней- ТТГ и fT4 в крови 1 раз в 3 месяца.
В анамнезе отмечались следующие сопутствующие и перенесенные заболевания: миома матки - в 10 (18,8 %) случаях, аппендэктомия - 9 (17,2 %), инфекции верхних дыхательных путей - 6 (9,4 %), мастопатия 6 -(9,4 %), желчнокаменная болезнь - 3 (6,3 %), гипертоническая болезнь - в 2 (4,7 %) случаях.
Жалобы и симптомы обследованных пациентов представлены в таблице 10. При клиническом исследовании крови пациентов с диффузным токсическим зобом выявлены: уровень гемоглобина 110,8±3,02 г/л, средний объем эритроцитов 77,7±0,99 фл, средняя концентрация гемоглобина в одном эритроците 24,4±0,43 pg и уровень холестерина 4,1±0,17 ммоль/л в крови. Кроме того, в группе больных с клиническим тиреотоксикозом отмечено существенное увеличение количества моноцитов до 7,00±0,81 % и эозинофилов 4,3±0,02 % в венозной крови по сравнению с контролем (4,7±0,67 и 2,1±0,49 соответственно) (р 0,05).
По данным электрокардиографии у пациентов наблюдалась синусовая тахикардия 107,1±3,76 ударов в минуту против 75,0±1,5 ударов в минуту у здоровых лиц (р 0,05). Мерцание предсердий и нарушения процессов реполяризации имело место у 8 пациентов (14,8 %). Систолическое артериальное давление составило 122,0±2,10 мм рт. ст., диастолическое — 75,5±1,43 мм рт. ст. против 120,0±1,8 и 80,1±2,01 мм рт ст в контроле (р 0,05).
По результатам ультразвукового исследования щитовидной железы выявлены неоднородность структуры с участками понижения и повышения эхогенности, увеличение размеров перешейка до 7,3±0,51 мм, объема правой доли — 16,6±1,19 см , левой доли — 14,8±1,01 см и общего тиреоидного объема - 31,5±2,12 см , против 16,1±3,56 см и 2,5±0,4 мм в контрольной группе (р 0,05)., Эхокардиографическое исследование обнаружило статистически значимое увеличение конечного!диастолического и систолического размеров; и объемов левого желудочка, размеров правых отделов сердца, ударного; объема наряду с уменьшением толщины межжелудочковой перегородки и фракции выброса по сравнению с контрольной группой (табл.11). Полученные результаты предполагают развитие дистрофических процессов в миокарде: на фоне гиперфункции щитовидной железы, что согласуется? с данными литературы [Петунина Н.А., 2003; Телкова И.Л; и др., 2004; Шульгин В.Ю: и др., 2006; Бабенко АЛО.и др;, 2006];
Тиреоидный статус больных диффузным токсическим зобом характеризовался-снижением ТТГ наряду с повышением общих и свободных фракций тиреоидных гормонов в группе пациентов с клиническим тиреотоксикозом, изолированным снижением TTF при субклиническом тиреотоксикозе и нормализацией показателей тиреоидного комплекса у больных диффузным токсическим зобом в состоянии медикаментозного эутиреоза в сравнении со здоровыми лицами (табл. 12).
При всех формах тиреотоксикоза отмечалось существенное повышение титров антител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе в сравнении с контролем. На фоне клинического тиреотоксикоза уровень антител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе оказался соответственно в 17 и в 6 раз выше, чем в контрольной группе. При субклиническом тиреотоксикозе одноименные показатели в 7 раз превышали уровень тиреоидных антител у здоровых лиц, что обосновывает диагноз и раскрывает его аутоиммунную природу (рис. 3).
Таким образом, по данным проведенного исследования; тиреоидный статус больных диффузным токсическим зобом с клиническим тиреотоксикозом характеризовался снижением содержания в крови тиреотропного гормона наряду с повышением уровня общих и свободных фракций тиреоидных гормонов. При субклиническом тиреотоксикозе отмечалось изолированное снижение концентрации тиреотропного гормона, при медикаментозном эутиреозе - нормализация, показателей тиреоидного комплекса на фоне тиреостатической терапии. Полученные данные отражают эффективность проводимой медикаментозной терапии и нормализацию функции щитовидной железы.
Корреляционный анализ иммунного, тиреоидного и микроэлементного статуса при диффузном токсическом зобе
Корреляционный анализ показателей микроэлементного и тиреоидного статуса пациентов с диффузным токсическим зобом в состоянии клинического тиреотоксикоза выявил отрицательную связь между содержанием цинка и уровнем ТТГ и тиреоглобулина, железа и уровнем свободного тироксина (табл. 17). Корреляционный анализ показателей тиреоидного и микроэлементного статуса у больных диффузным токсическим зобом с субклиническим тиреотоксикозом выявил наибольшее число положительных связей между селеном и уровнем свободного трийодтиронина, железом и уровнями трийодтиронина и тиреоглобулина, кобальта и свободного тироксина.
Пониженное содержание селена, марганца и кобальта оказывает негативное влияние на уровень тиреотропного гормона. Обратная зависимость между медью, цинком и титром антител к тиреопероксидазе может отражать негативное влияние пониженного уровня данных микроэлементов на состояние щитовидной железы. Корреляционный анализ показателей микроэлементного и тиреоидного статуса у пациентов с диффузным токсическим зобом в состоянии медикаментозного эутиреоза обнаружил, что сниженное содержание хрома, марганца и кобальта связано с продукцией тиреоидных гормонов и антителообразованием. Таким образом при корреляционном анализе микроэлементного состава и показателями тиреоидного статуса установлено, что при клиническом тиреотоксикозе отмечается минимальное число (4) взаимосвязей между показателями- двух систем. При субклиническом тиреотоксикозе и медикаментозном эутиреозе отмечается увеличение количества статически достоверных связей (11 и 14, соответственно) между показателями тиреоидного и микроэлементного статуса, тем не менее, дефицит микроэлементов сохраняется. Эти данные характеризуют недостаточность восполнения гомеостаза, что может лежать в основе рецидивов заболевания.
Далее был проведен корреляционный анализ показателей иммунного и микроэлементного статуса, результаты которого представлены в таблице 18-.
По результатам, корреляционного анализа между показателями микроэлементного и иммунного статуса при клиническом тиреотоксикозе наибольшее число значимых связей установлено для цинка и никеля. Из иммунологических показателей наиболее чувствительными оказались, индекс стимуляции НСТ-теста, уменьшающийся при снижении содержания цинка и никеля. Наряду со сниженным в полтора раза, по сравнению с контролем, уровнем селена при клиническом тиреотоксикозе обнаружена прямая связь между содержанием селена и фагоцитарным индексом, то есть угнетение функционального состояния первой линии защиты на фоне дефицита данного микроэлемента. Из исследуемых микроэлементов максимально значимым оказался никель, который ассоциировался с большинством иммунологических показателей. У больных диффузным токсическим зобом с субклиническим тиреотоксикозом корреляционный анализ обнаружил наибольшее число значимых взаимосвязей для никеля, селена, меди, цинка.
Из комплекса иммунологических показателей в большей степени зависели от содержания, микроэлементов функциональная активность лейкоцитов и фагоцитарное число.
Корреляционный анализ иммунного и микроэлементного статуса у больных диффузным токсическим зобом. в состоянии медикаментозного эутиреоза обнаружил наибольшее число значимых соотношений для железа цинка и меди. Из иммунологических показателей в большей степени сопряженность с уровнем микроэлементов отмечалась, для иммуноглобулинов классов G и М, комплементарной активности и функциональной активности лимфоцитов в РТМЛ: Наибольшее число положительных корреляционных связей отмечалось между количеством моноцитов в крови и уровнем хрома (г=0,60), цинка (г=0,90), никеля.(г=0,60), железа (г=0,50), марганца (г=0,50) и кобальта (г=0,50). Таким, образом, корреляционный анализ показателей иммунного и микроэлементногостатуса у больных диффузным токсическим зобом обнаружил наибольшее число статистически достоверных связей при клиническом и субклиническом тиреотоксикозе (24), по мере нормализации функции щитовидной железы происходило снижение их числа до 16 при медикаментозном эутиреозе. Эти результаты совпадают с данными, полученными при анализе результатов исследований показателей у больных аутоиммунным тиреоидитом, и могут отражать общие закономерности реагирования иммунной системы и микроэлементного статуса на- проводимое лечение и восстановление функции щитовидной железы.
Выявленная недостаточность содержания1 микроэлементов (железа, хрома, марганца, кобальта, меди, цинка и никеля) при диффузном токсическом зобе, сохраняющаяся- в состоянии медикаментозного эутиреоза, позволяет рассматривать микроэлементный дефицит как один из факторов риска развития диффузного токсического зоба, реализующийся при наличии наследственной предрасположенности индивидуума.
Полученные результаты свидетельствуют о связи особенностей иммунного статуса при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы с микроэлементным статусом организма и перспективности углубленных исследований в данном направлении для уточнения патогенеза развития данных заболеваний и разработки рекомендаций по применению микроэлементной коррекции с целью влияния на аутоиммунный процесс и снижения- вероятности рецидива тиреотоксикоза, после завершения тиреостатической терапии.
