Введение к работе
Актуальность проблемы. За последние 10-15 лет достигнут значительный прогресс в изучении биологии моноцитов и макрофагов, составляющих в рамках кроветворной системы уникальную
і клеточную линию - систему мононуклеарных фагоцитов (Van Furth R. et al.. 1972) или макрофагальную систему (Воробьев А.И., ' Бриллиант М. Д., 1983, 1985). Результаты экспериментальных исследований показали, что клетки макрофагальной системы (СМФ) играют важную роль в поддержании гомеостаза; реализация специфических функций макрофагов тесно связана с процессами клеточной активации, синтеза и секреции цитокинов, свободно-радикальных форм кислорода (Карр Я.,1978; Маянский Д.И., 1981, 1991; Фрейдлин И.С., 1984; Foucar К. and Foucar Е., 1990). Изучение на экспериментальных моделях биологических особенностей активированных макрофагов и множественных биологических эффектов их секреторных продуктов, в том числе центральных ме-
I диаторов воспаления и иммунного ответа - интерлейкина-1 и фактора некроза опухолей, способствовали.прояснению патофизиологических механизмов развития лихорадки, ДВС-синдрома, остеоли-тических поражений, образования гранулем (Van Furth R. et al.;, 1979; Groopman J.E. and Golde D.W.,1981; Dinarello СAv 1991). Однако, в практике клинической гематологии новые данные, касающиеся биологии СМФ. до настоящего времени широкого применения не нашли, так как оценка функциональной активности тканевых и органных макрофагов является технически трудноразрешимой проблемой. В соответствии с этим, диагностика и тактика лечения заболеваний, в основе которых лежит реактивная или опухолевая пролиферация моноцитов/макрофагов (гистиоцитозы),
і определяется почти исключительно морфологической характеристикой пролиферирующих клеток.
Морфологическая диагностика гистиоцитозов характеризуется большими трудностями, которые связаны с биологическими особенностями макрофагов (низкое процентное содержание в органах и тканях, морфологическая и функциональная гетерогенность, вариабельность морфологии под влиянием активации) и отсутствием \ иммунологических или молекулярных методов для распознавания реактивных и опухолевых пролиферации моноцитов/макрофагов (Воробьев А.И., Бриллиант. М. Д., 1983, 1985; Benezra J.M.,1993; CllneM.J., 1994; Foucar К, and Foucar Е., 1990; JaffeE.S.,
- г -
1988). Соответственно, дифференциальная диагностика опухолевых и реактивных гистиоцитозов, основанная на признаках морфологической атипии пролиферирующих моноцитов/макрофагов, представляет серьезную клиническую проблему и требует разработки дополнительных дифференциально-диагностических критериев.
Анализ современной литературы показывает, что основная масса исследований направлена на изучение иммунных и регуляторних функций моноцитов/макрофагов In vitro, тогда как клиническому изучению роли дисфункции СМФ в развитии иммунодефицит-ных и неясных цитопенических синдромом, в развитии и клиническом течении аутоиммунных и неопластических заболеваний уделяется недостаточно внимания. Данное обстоятельство связано с отсутствием в настоящее время тестов для клинической оценки функциональной активности и полноценности СМФ. В соответствии с этим, разработка комплекса информативных, технически доступных в клинической практике тестов для характеристики функционального состояния СМФ является актуальной научно-практической проблемой.
Цель исследования: разработка оптимальных подходов в диагностике и лечении гистиоцитозов взрослых на основе анализа клинико-морфологической картины заболевания и оценки функциональной активности СМФ.
Задачи исследования.
-
Охарактеризовать клиническую и морфологическую картину заболеваний СМФ, в основе которых лежит реактивная (гистиоци-тоз из клеток Лангерганса) или опухолевая (злокачественный гистиоцитоз, хронические моноцитарные лейкозы) пролиферация моноцитов/макрофагов. Дать сравнительную характеристику основных клинических и морфологических показателей у больных с реактивными пролиферациями моноцитов/макрофагов на фоне аутоиммунных, инфекционных и неопластических заболеваний.
-
Изучить основные цитохимические и иммунологические параметры моноцитов крови у больных с опухолевыми и реактивными гистиоцитозами.
-
Изучить сывороточные показатели, тесно связанные с функциональной активностью моноцитов/макрофагов (параметры метаболизма железа, уровни лизоцима, общего интерферона, циркулирующих иммунных комплексов, антиоксидантного потенциала) и
і дать сравнительную характеристику этих показателей у больных с опухолевыми и реактивными гистиоцитозами.
-
Проанализировать связь основных клинических и гематологических симптомов гистиоцитозов с исследованными сывороточными показателями, отражающими функциональную активность СМФ.
-
Разработать и предложить комплекс тестов для оценки функциональной активности СМФ и диагностики ее дисфункций.
-
Дать клиническую оценку современных методов лечения гистиоцитозов.
Научная новизна. Установлено, что оценка функциональной активности СМФ представляет ценную новую информацию для дифференциальной диагностики гистиоцитозов и разработки патогенети-I чески обоснованных программ их лечения.
Идентифицированы различия цитохимических и иммунофеноти-пических признаков моноцитов крови у больных злокачественным гистиоцитозом, хроническими моноцитарным и миеломоноцитарным лейкозами.
Установлена достоверная связь показателей метаболизма же
леза, ЦИК, лизоцима, общего интерферона и антиоксидантного по
тенциала сыворотки крови с основными клиническими и гематолог
гическими характеристиками больных с опухолевыми и реактивными
гистиоцитозами. \
Выявлены достоверные различия показателей сывороточного ферритина у больных злокачественным гистиоцитозом и гистиоци-I тозом из клеток Лангерганса.
Установлена взаимосвязь между нарушениями в метаболизме железа и низким антиоксидантным потенциалом сыворотки крови, с одной стороны, и развитием цитопений в периферической крови больных с опухолевыми и реактивными гистиоцитозами - с другой.
Выявлена достоверная связь между повышением уровня ЦИК и развитием анемии у больных с опухолевыми и реактивными гистиоцитозами.
Показана зависимость концентрации сывороточного лизоцима от количественного содержания моноцитов в периферической крови больных с гистиоцитозами.
На основе современных представлений о неопухолевой приро- де заболевания и изученных показателей функциональной активности СМФ разработан метод лечения больных гистиоцитозом из
клеток Лангерганса альфа-интерфероном и плазмаферезом.
Научно-практическая ценность.' Охарактеризована клиническая и морфологическая картина редких у взрослых заболеваний: гистиоцитоз из клеток Лангерганса, злокачественный гистиоци-тоз. Сформулирована концепция синдрома реактивного гистиоцито-за на фоне инфекционных, аутоагрессивных и опухолевых заболеваний, клиническая картина которого может симулировать злокачественный гистиоцитоз.
Показана ценность морфологического и цитохимического анализа моноцитов лейкоконцентрата венозной крови для дифференциальной диагностики опухолевых и реактивных гистиоцитозов.
Установлена информативность сывороточных показателей метаболизма железа, общего интерферона и антиоксидантного потенциала для дифференциальной диагностики гистиоцитоза из клеток Лангерганса и злокачественного гистиоцитоза.
Охарактеризованы лабораторные критерии синдрома перераспределительного дефицита железа.
Подтверждена информативность определения уровня лизоцима в сыворотке крови и моче для диагностики хронических моноци-тарного и миеломоноцитарного лейкозов.
Показана целесообразность включения методов экстракорпорального очищения крови в программы лечебных мероприятий у больных с опухолевыми и реактивными гистиоцитозами.
Обоснованы показания к лечебному и профилактическому назначению фармакопрепаратов с антиоксидантной активностью больным с опухолевыми и реактивными гистиоцитозами.
Внедрение. Разработан и внедрен с 1990г. в клиническую практику Гематологического научного центра (ГНЦ) и гематологических отделений Московской клинической больницы имени С.П.Боткина протокол исследования больных с опухолевыми и реактивными гистиоцитозами, включающий изучение морфологических и основных цитохимических характеристик моноцитов лейкоконцентрата венозной крови, сывороточных параметров метаболизма железа, лизоцима, общего интерферона, ЦИК и антиоксидантного потенциала.
Разработан и внедрен в практику эффективный протокол лечения больных гистиоцитозом из клеток Лангерганса, включающий повторные курсы альфа-интерферона в сочетании с плазмаферезом
и профилактическим приемом витаминов-антиоксидантов.
Разработан и внедрен в практику комплекс клинических и лабораторных тестов для оценки функциональной активности СМФ и диагностики ее дисфункций.
Настоящее исследование является фрагментом научно-техни- ' ческой программы ГКНТ 0.69.05. "Разработать и внедрить государственные мероприятия по эффективной профилактике, лечению и снижению заболеваемости депрессиями кроветворения, лейкозами человека, сельскохозяйственных животных и птиц" и ее конкретного задания 0.69.05.04.01ДЗ "Разработать новые методы терапии больных гемобластозами и гемодепрессиями, выдать рекомендации по совершенствованию программ их лечения". Тема диссертационного исследования одобрена Проблемной комиссией ГНЦ "Опухоли системы крови и неопухолевые заболевания белой крови, гемодеп-рессии, трансплантация костного мозга, гемоцитология".
Апробация диссертации. Материалы диссертации доложены: на II Международном симпозиуме "Реабилитация иммунной системы", Цхалтубо 1990 г.; на Всесоюзной конференции "Современные аспекты применения интерферонов и других иммуномодуляторов":, Москва 1990 г.; на III Всесоюзном съезде гематологов и транс; фузиологов, г.Киров, 1991 г.; на 3-ей Республиканской конфе-. ренции "Научно-практические аспекты сохранения здоровья лю-j дей", г.Гомель, 1992 г.; на X научной конференции "Восстанови-' тельные и компенсаторные процессы при лучевых поражениях", г.Санкт-Петербург, 1992 г.; на Российском научном симпозиуме "Экологические факторы и кроветворение", г.Москва, 1992г.; на Московском научном обществе гематологов и трансфузиологов (1990 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 35 печатных работ, из них 21 в центральной печати.
Объем и структура диссертации. Материалы диссертации изложены на 277 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения. 6 глав, включая обзор литературы, заключения и выводов. Библиографический указатель содержит 330 источников литературы (90 отечественных и 240 иностранных авторов). Диссертация иллюстрирована 53 таблицами и 12 рисунками. Работа выполнена в отделении, лимфопролиферативных заболеваний (зав. профессор Р. А.Мокеева), в отделении химиотерапии лейкозов и
