Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Увеличение средней
продолжительности жизни женщин требует разработки и внедрения рациональных программ профилактики и терапии «болезней старости». Установлены множественные экстрагенитальные влияния половых гормонов на ЦНС, сердечно-сосудистую, костную и другие системы организма [Сметник В.П., 2003; Von Gruchallatt, 2003; Gavaler, 2003; Kim, 2003; Leivnes, 2004; Podzolkova N.M. 2004]. Соответственно дефицит половых гормонов, развивающийся в постменопаузе, способствует возникновению различных нарушений в жизненно важных системах: атеросклероза, остеопороза, гипертензии, дислипидемии, сахарного диабета, урогенитальных расстройств (Балан ВБ,, 2005; Gallo, 2003; Girod, 2003; Bill, 2003; Sanchez-Muniz, 2003; Stark, 2003; Ylikorkala, 2003].
Установлены системные, благоприятные эффекты заместительной
гормонотерапии (ЗГТ) применяемой в климактерическом периоде [Азаренкова Т.А., 2001, Сметник В.П., 2003; Mascitelli, 2003; McElduft, 2003]. Благодаря успехам фармакологии созданы новые формы гормональных препаратов, позволяющих снижать побочные эффекты при максимуме положительного воздействия [Геворкян JLA., 2003; Караченцев А.Н.,2004]. В этом плане заслуживают внимания парентеральные формы, низкодозированные препараты и 4-е поколение прогестагенов [Предеина Е.М., 2001; ЗаЙдиева Я.З., 2003; Сметник В.П., Kloosterboer, 2003; Schindler АБ.,2003; Schonauer, 2004].
Данные о влияниях ЗГТ на систему гемостаза неоднозначны и весьма противоречивы. Согласно данным многих авторов [Grodstein 1997, 2003; Perez-Guttann, 1997; Varas-Lorenzo, 1998; Hoibraaten, 1999; Grady D.2000], риска венозных тромбозов у женщин, получающих ЗГТ повышен. Наибольший риск развития венозных тромбозов отмечается в 1-й год ЗГТ. Другие исследователи [Chen, 2001; Scarabin, 2004;] показали, что при трансдермальном введении гормонов отмечено меньше нежелательных влияний на систему гемостаза. То, что частота тромбозов выше в течение 1-
4 го года использования ЗГТ, свидетельствует о существовании дополнительных факторов риска, таких, как скрытые генетические тромбофилии (мутация фактора V Leiden, мутация протромбина G20210A) или антифосфолипидный синдром (АФС). Это позволяет считать, что роль ЗГТ в повышении относительного риска венозных тромбозов, возможно, не так уж велика.
Влияние ЗГТ ва гемостаз интенсивно изучается. Данные о влиянии ЗГТ на отдельные факторы свертывания противоречивы, хотя известно, что наряду с активацией коагуляции (повышение концентрации фрагментов протромбина F1+2, комплекса тромбин-антитромбин ТАТ) активируется и фибринолиз, о чем свидетельствует повышение уровней и активности тканевого активатора плазминогена t-PA, снижение активности и концентрации ингибитора активатора плазминогена первого типа ИАП-1 [DeMeloN.R.,2002].
Известно также, что ЗГТ положительно влияет на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, оказывая благоприятное действие на функцию сосудистого эндотелия, усиливая продукцию простациклина, ингибирующего агрегацию тромбоцитов. Однако в отдельных случаях эффект может быть даже противоположным из-за врожденных или приобретенных тромбопитопатий [Репина М.А., 2001].
Противоречивость данных, по-видимому, объясняется недостаточно тщательным отбором больных без учета данных анамнеза, указывающих на возможные наследственные дефекты в системе гемостаза, а также типом и путем введения выбранных эстрогенов и прогестагенов. Установлено, что прогестагены, связывающиеся с глюкокортикоидными рецепторами, увеличивают экспрессию рецептора тромбина в стенке сосудов, что ведет к повышению коагуляции [КиЫ, 2002]. Важную роль играют пути введения препаратов (перорально и/или парентерально), их дозы и функция печени [Rosenbaum, 1996].
В последнее время большое внимание уделяется гомоцистеину, как независимому фактору риска артериальных тромбозов, включая тромбозы коронарных и церебральных сосудов, а также венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии [Peng et al., 2000, De Stefano V.2000; Atonow, 2003; СаЬШ et al., 2003;]. Ряд исследователей показали, что при приеме эстрогенов в составе ЗГТ происходит значительное снижение концентрации гомоцистеина в крови и тем самым уменьшается риск тромбоэмболии [Giltay et al., 2003].
Безусловно, идеальным было бы детальное изучение всех известных факторов системы гемостаза и их полиморфизмов. В клинической практике в настоящее время это недостижимо. В связи с этим актуально создание наиболее информативных «анкет» для использования перед назначением и выбором режима ЗГТ я разработка простых методов оценки возможных осложнений на этапе скрининга, а также всестороннее изучение влияния ЗГТ на различные звенья гемостаза с учетом состава препаратов, путей их введения и доз.
Обоснование индивидуализации применения ЗГТ с учетом реакции системы гемостаза на различные режимы и пути введения гормонотерапии.
1. Уточнить эффективность применения «Анкеты выявления риска
развития тромботических осложнений» для скрининга пациенток перед
назначением ЗГТ.
-
Исследовать влияние монотерапии эстрогенами и комбинированного режима ЗГТ на основные звенья гемостаза. Провести сравнительную оценку влияния различных путей введения гормонов на показатели гемостаза.
-
Изучить лшшдный спектр крови на фоне различных режимов ЗГТ.
4. Провести динамическую оценку уровня гомоцистеина в период
лечения.
5. Исследовать полиморфизм генов [мутация фактора V Leiden, мутация протромбина (G20210A), мутация гена фермента метилтетрагадрофолатредуктазы МТГФР (С677Т)].
Изучена клиническая эффективность различных режимов ЗГТ в группе пациенток, тщательно отобранных из популяции женщин в постменопаузе по основным критериям: неотягощенный акушерский, личный и семейный тромботический анамнез, отсутствие клинических и гемостазиологических признаков АФС, отсутствие тромбофилических мутаций в гене протромбина, фактора V Leiden, отсутствие гомозиготной мутации в гене фермента МГГРФ и выраженной гинергомоцистеинемии.
Дана оценка прогностической значимости анкеты по выявлению возможных тромбофилических осложнений, подтвержденная результатами генетического исследования.
Определены особенности гемостаза у женщин в постменопаузе. Изучены особенности воздействия препаратов ЗГТ при трансдермальном и пероральном пути введения на основные показатели гемостаза в течение 1-го года. Проведен сравнительный анализ показателей гемостаза у женщин в постменопаузе, получающих ЗГТ в различных режимах.
Определена положительная корреляция ИАП-1 с триглицеридами и отрицательная - с уровнем ЛГГВП, что демонстрирует комплексную связь между факторами риска сердечно-сосудистой патологии и активностью свертываемости и фибринолиза у женщин в постменопаузе.
Изучены особенности воздействия различных режимов ЗГТ на концентрацию гомоцистеина плазмы. Доказано снижающее влияние ЗГТ на уровни гомоцистеина плазмы у женщин в постменопаузе.
На примере комплексной оценки изменений в коагуляционном и фибринолитическом звеньях гемостаза, в лшшдном спектре крови и в уровне гомоцистеина плазмы под влиянием трансдермальной монотерапии эстрогенами и комбинированной пероральной ЗГТ, продемонстрированы
7 некоторые механизмы защитного влияния ЗГТ на сердечно-сосудистую систему.
Результаты исследования показали высокую информативность «анкет» по выявлению риска тромботических осложнений для правильного скрининга пациенток перед назначением ЗГТ. На основании отсутствия наиболее распространенных генетических мутаций у женщин отобранных по результатам специальной «анкеты», доказана необходимость её применения для тщательного скрининга пациенток перед ЗГТ, включающее изучение акушерского, личного и семейного тромботического анамнеза.
В ходе сравнительного анализа современных режимов ЗГТ в течение года показано, что такая терапия является патогенетической при климактерическом синдроме: полностью купирует симптомы КС, не повышает массу тела, не приводит к тромботическим осложнениям, повышает фибринолитическиЙ потенциал крови, снижает уровень гомоцистеина плазмы, а также оказывает антиатерогенное влияние на липидныЙ спектр крови, давая таким образом, кардиопротективный эффект у женщин в постменопаузе без клинических и гемостазиологических признаков АФС. Продемонстрировано, что трансдермальная монотерапия эстрогенами оказывает наименьшее влияние на систему гемостаза, что делает возможным назначение трансдермальных эстрогенов пациенткам с высоким риском тромботических осложнений, а при отсутствии серьезных отклонений в системе гемостаза можно назначать пероральные режимы ЗГТ.
1. У женщин в постменопаузе без клинических и лабораторных (ВА) проявлений АФС развиваются отклонения в системе гемостаза, приводящие к повышению иигибиторного потенциала фибринолитической системы, а также повышены атерогенные фракции липидов и уровень гомоцистеина плазмы.
-
Заместительная гормональная терапия в течение года травсдермальными эстрогенами, пероральными комбинированными препаратами, в которых прогестагены представлены дидрогестероном и диеногестом, не оказывает отрицательного влияния на систему гемостаза, стабилизирует фибринолигический потенциал крови, оказывает антиатерогенное влияние на липидный спектр крови у женщин в постменопаузе. Изменения, в системе гемостазва и липидном спектре крови, корреляционно взаимосвязаны.
-
Независимо от пути введения препараты ЗГТ в постменопаузе снижают уровень гомоцистеина плазмы у женщин как с гетерозиготной мутацией в гене фермента МТГФР, так и с нормальным вариантом гена.
Полученные результаты исследования внедрены в практическую деятельность врачей акушеров-гинекологов центра «Здоровье женщин после 40 лет», использованы в подготовке образовательных программ для врачей, проходящих обучение в отделении гинекологической эндокринологии ГУ НЦАГиПРАМН.
Апробация работы
Основные положения диссертации и результаты работы доложены и обсуждены на межклинической конференции сотрудников отделения гинекологической эндокринологии ГУ НЦАГиП РАМН 24.04.06 и заседании апробационной комиссии ГУ НЦАГиП РАМН 18.05.06.
Структура и объём диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Работа изложена на 151 странице компьютерного текста, иллюстрирована 27 таблицами и 15 рисунками. Список литературы включает 60 источников на русском и 218 на английском языках.
![Состояние системы гемостаза и реологических свойств крови у больных с обострением хронического рецидивирующего сальпингоофорита и гнойными процессами в придатках матки [Электронный ресурс]](/i/i/4591/178610.png "Состояние системы гемостаза и реологических свойств крови у больных с обострением хронического рецидивирующего сальпингоофорита и гнойными процессами в придатках матки [Электронный ресурс] Гусев Сергей Николаевич")
![Клинико-лабораторная оценка системы гемостаза и антифосфолипид-протеиновых антител у беременных с гестозом [Электронный ресурс]](/i/i/4234/192250.png "Клинико-лабораторная оценка системы гемостаза и антифосфолипид-протеиновых антител у беременных с гестозом [Электронный ресурс] Карпенко Лариса Васильевна")
![Коррекция системы гемостаза у беременных с синдромом потери плода в III триместре беременности [Электронный ресурс]](/i/i/4586/187678.png "Коррекция системы гемостаза у беременных с синдромом потери плода в III триместре беременности [Электронный ресурс] Зинченко Ирина Валентиновна")