Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время в решении вопроса биологической опасности загрязнений окружающей среды большая роль отводится гигиеническим исследованиям, связанным с оценкой степени воздействия на организм соединений металлов, возникновением отклонений в состоянии здоровья населения и разработкой системы лечебно-профилактических и оздоровительных мероприятий.
Реализация комплекса медико-социальных проблем направлена на повышение трудового потенциала страны - укрепление здоровья, снижение заболеваемости и сохранение активного долголетия (Б.Т. Величковский, 1986; А.И. Потапов, 1991; с соавт., Р.А. Рязанова, 1991; Т.В. Юдина, 1992; Р.С. Гильденскиольд, 1993-1995; Г.М. Трухина, 1993).
Актуальной проблемой до настоящего времени остается
необходимость обоснования и разработки эффективных методических приемов, позволяющих обеспечить проведение на высоком уровне гигиенического биомониторннга микроэлементов, экспериментальных и натурных исследований.
В последние годы накоплен экспериментальный материал о миграции химических элементов по различным биохимическим цепочкам, уровням всасывания, распределения, кинетики накопления и выделения их из организма, органов и тканей.
Сегодня уже со всей определенностью можно сказать, что микроэлементы - компоненты закономерно существующей очень древней и сложной физиологической системы, участвующей в регулировании жизненных функций организмов на всех стадиях развития (Авцын А.П. и др., 1991).
Количество клинических и экспериментальных работ, посвященных тем или иным аспектам изучения микроэлементов, велико (Г.А. Бабенко, 1965, 1971; М.Г. Коломийцева и РД. Габович, 1970; Л.Р. Ноздрюхина, 1977, 1985; А.И. Венчиков, 1978; В.М. Карлинский, 1979; А.А. Жаворонков, 1980). Недостаточно отражено в современной литературе прогностическое значение низких уровней тяжелых металлов в микроэлементном статусе организма в норме и при патологии. В этнологии, патогенезе и лечении многих заболеваний существенную роль играет нарушение баланса микроэлементов, однако эти сведения весьма разрозненны, получены с использованием нсстацдартизованиых методов исследования.
Поэтому результаты исследований могут сравниваться лишь по общей направленности сдвигов в мпкроэлементном обмене. Кроме того, недостатком большинства работ является исследование лишь абсолютных уровней микроэлементов без учета тесной сопряженности металлов в метаболических процессах.
Мало изученной остается прогностическая роль в гомеостазе организма соотношений металлов, близких по химическим свойствам, обладающих переменной валентностью и одновременно являющихся частыми загрязнителями воздушной среды, нарушение которых вначале приводит к срыву адаптационных процессов, а в последующем к глубоким изменениям в организме. Обмен, циркуляция, депонирование ионов металлов в организме объясняется прежде всего их способностью участвовать в многочисленных процессах комплексообразования с нуклеиновыми кислотами, углеводами, аминокислотами, пептидами, белками,витаминами,гормонами.
В связи с этим именно показатели меняющейся динамики соотношений
элементов могут быть научной основой для создания новых способов
донозологичсской диагностики, позволяющих обеспечить проведение
гигиенического биомониторинга, развития перспективного направления по
исследованию микроэлементного статуса организма, в особенности
лечебно-профилактических и оздоровительных мероприятий,
направленных на снижение заболеваемости и сохранения здоровья населения.
Оправданно возрос интерес к исследованию роли и функций металлов и биолигандов в важнейших процессах, протекающих в живом организме, к выявлению особенностей применения их для коррекции различных патологических состояний, связанных с нарушением эндогенного метаболизма биосубстратов.
Возможность создания на основе координационных соединений металлов новых высокоэффективных препаратов для лечебно-профилактических целей вытекает из ряда принципиальных отличий в специфических свойствах, наблюдаемых между биокомплексами и их исходными компонентами. Биометаллы в составе неорганических солей проявляют относительно низкую биоактивность, обладая при этом довольно выраженной токсичностью. В то же время высокая специфическая активность как металл-иона,, так н лигаода проявляется в их координационных соединениях, т.е. її тех формах существования, которые являются наиболее приближенными к их состоянию в живом организме.
Важной особенностью комплексообразования является появление новых свойств у целевых продуктов. Возможность селективного изменения природы составных частей комплексных соединений позволяет выявить закономерности взаимосвязи типа состав-структура-биосвойства и является основной в разработке путей направленного синтеза бнокомплексов с заданной специфической активностью.
В последние годы повысился интерес к наиболее рациональному использовашпо известных лечебно-профилактических средств, а также к возможности их химической модификации, в том числе, к созданию комплексных соединений с металлами (Азизов М.А., 1969; Цинцадзе Г.В., 1985: Крисе Е.В.. 1986; Калетина Н.И., 1988, 1991; Юнусходжаев А.Н., 1988; Дусматов А.Ф., 1990), которые обладают большей биологической активностью по сравнению с исходными лигандами и широким спектром действия.
Таким образом, одним из путей альтернативного решения поиска новых синтетических биологически активных соединений для целей коррекции нарушения содержания эссенциальных металлов, дефишгг которых достоверно установлен при патологических процессах, остается до настоящего времени необходимость в целенаправленном синтезе новых эффективных н малотоксичных лечебно-профилактических препаратов, позволяющих снижать заболеваемость. В качестве лигандов были выбраны лекарственные препараты (метронидазол (5-нитроимидазол) и производное адамантана), а в качестве металлов - комплексообразователей - медь, цинк, кобальт, железо, марганец, молибден, нарушение баланса которых часто сопровождает течение патологических процессов.
Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научных работ кафедры аналитической химии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова по проблеме "Фармация" N 10.06. "Разработка способов получения и анализа лекарственных средств на основе новых биологически активных координационных соединений переходных металлов".
1 [ель и задачи исследований.
Целью работы является обоснование методов донозологнческой
диагностики микроэлементного статуса в неинвазивном биоматернале и
нового подхода к коррекции металло-лигандного гомеостаза
координационными соединениями металлов.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие взаимосвязанные задачи:
-
Дать оценку изменений коэффициентов соотношений и установить вероятностно-нормальньїіі диапазон, дополняюішш понятие "региональная норма".
-
Разработать способы донозологической диагностики для установления вероятностных изменений в состоянии здоровья населения и обоснования необходимости осуществления оздоровительных мероприятий.
-
Выявить вероятностно-нормальные уровни металлов и изменения их содержания в биообъектах при моделировании патологических процессов (инфицированная рана, острый деструктивный панкреатит, механическая желтуха).
-
Научно обосновать возможность коррекции металло-лнгандного юмеостаза координационными соединениями металлов изучаемых патологических процессов, предварительно установив биологическую активность синтезированных биокомплексов цинка, кобальта, железа, меди с метронидазолом и производным адамаптана.
-
Изучить реактивные изменения в тканях и органах при введении нового биокомплекса цинка с метронидазолом на фоне моделируемых патологических процессов и рекомендовать на их основе лечебно-профилактические мероприятия.
Научная новизна и теоретическая значимость работы определяется:
1. Выявлением закономерностей и прогностической роли соотно
шений металлов в определении степени реактивности органшма прг
нарушении металло-лнгандного гомеостаза.
2. Установленной возможностью коррекции эндоэкологии организмг
новыми координационными соединениями металлов на животных прі
моделировании некоторых патологических состояний (инфицированная
рана, острый деструктивный панкреатит, механическая желтуха).
3. Впервые синтезированными и изученной специфическое
активностью 7-ми новых координационных соединений металлов с метро
нидазолом и производным адамаптана.
-
Изученными реактивными изменениями в органах и тканях прі введении нового координационного соединения цинка (П) с метрони дазолом на фоне моделированных патологических процессов.
-
Предложенным способом дифференциальной диагностики желтух базирующемся на изменениях в крови количественных параметров кобальт; и молибдена.
-
Установленными вероятностно-нормальными диапазонами соотношений элементов инвазивных и неинвазивных биосубстратов, дополняющих понятие "норма" в гигиенических исследованиях.
-
Созданием способов неинвазивной донозологнческой диагностики, направленной на оптимизацию гигиенического прогноза состояния здоровья жителей Курского региона.
Практическая значимость работы.
Материалы использованы для разработки документов Российского и регионального уровня, внедрены в практику здравоохранения и научные исследования лабораториями и кафедрами медвузов.
-
Сульфат тетра-[1-(д-оксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазол) цинка (П) іидрат, проявляющий бактериостатическую активность. Патент N 4918648, 1995;
-
Сульфат ди[1-^-оксиэтил)-2-метил-5-ннтроимидазол) кобальта (П) лигидрат, проявляющий бактериостатическую акпгеность. Патент N 1822562, 1992;
-
Комплексы Zn (П), Со (П). Си (П), Fe (П), Fe (Ш) с N-П-Адамантил-2-гндроксн-4-оксо-4(п-толил-кротонамндом), обладающие биологической активностью. Пол. реш. по заявке N 93-012968104. 1993.
4. Разрешение НПО "Косметология" на применение координа
ционного соединения цинка (П) с метронидазолом в дерматологии,
косметологии и др.
-
Лечебно-профилактические рекомендации по снижению заболе-паемости при воспалительных процессах.
-
Использование в лекционном материале и лабораторно-практических занятиях на кафедрах ММА им. И.М. Сеченова, Курского государственного медицинского университета.
Апробация результатов работы.
Материалы исследований доложены и обсуждены на межпроблемной научной конференции института МНИИГ им. Ф.Ф. Эрисмана (Москва, 1995 г.), на конференции "Экология окружающей среды (Ташкент, 1990), Всероссийской конференции "Влияние антропогенных факторов на морфогенез и структурные преобразования органов" (Астрахань, 1991), Всесоюзной конференции "Актуальные проблемы химиотерапии бактериальных инфекций" (Москва, 1991), XI съезде анатомов, гистологов и эмбриологов (Смоленск, 1992) , XY Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Минск, 1993), Международной конференции "Хирургия хронического панкреатита и опухолей поджелудочной железы" (Москва,
1993), Международной конференции "Рана и раневая инфекция" (Москва, 1993), Межрегиональной конференции хирургов "Механическая желтуха" (Москва, 1993), конференции морфологов, иммунологов и клиницистов Черноземья (Курск, 1995), II Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1995).
На заицггу выносятся следующие положения:
1.1 Оценка вероятностных изменений микроэлементного статуса организма по динамическим количественным показателям соотношений металлов в шшазнвном и неннвазнвпом биологическом материале для целен прогноза роли металлов в донозологнческой диагностике и лечебно-профилактических мероприятиях.
2. В систему донозологнческой диагностики при изучении изменения
микроэлементного обмена в организме могут быть включены разделы по
выбору диагностического неннвазишюго и инвазивного биосубстрата,
прогностической оценке показателеіі по диапазонам вероятностных
нормальных уровней соотношении металлов, дальнейшему прогнозу
здоровья изучаемых коптипгенто» населения и обоснования лечебно-
профилактических мероприятий.
-
Синтез и специфическая активность новых координационных соединений металлов и их влияние на реактивные изменения в органах при моделировании патологических состоянии.
-
Методический прием коррекции внутренней среды организма новыми координационными соединениями металлов при моделировании некоторых патологических состоянии (острый деструктивный панкреатит, инфицированная рана, механическая желтуха) может рассматриваться как дополнительное направление в гигиенической науке при обосновании осуществления необходимых лечебно-профилактических мероприятий.
Публикации по теме диссертации:
Опубликовано 33 научных сгаїьн. получено 3 патента России на изобретения.
Структура и объем диссертации.
