Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 10
1.1. Венозный тромбоз как мультифакторная патология 10
1.2. Плазменный фактор V системы свертывания крови и мутация гена FVL,ассоциированная с развитием венозного тромбоза ...13
1.3. Плазменный фактор II системы свертывания крови и мутация гена FII как фактор риска развития венозного тромбоза 25
1.4. Термолабильный вариант метилентетрагидрофолат редуктазы как фактор риска развития венозных тромбозов и сердечно сосудистых заболеваний 31
Глава 2. Материалы и методы исследования 37
2.1 Материалы и объекты исследования... 37
2.2 Методы исследования 37
2.2.1. Выделение ДНК из лимфоцитов крови человека 37
2.2.2. Определение Лейденской мутации генаі^К 40
2.2.3. Определение мутации 20210G-A гена FII 42
2.2.4. Определение мутации 677С-Т гена MTHF 43
2.3. Статистическая обработка результатов 45
Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение..46
3.1. Разработка метода одновременной диагностики FVL и FII мутаций 46
3.2. Лейденская мутация гена FV. 54
3.2.1. Распространение FVL мутации у жителей Азербайджана...54
3.2.2. Частота носительства FVL мутации у больных с венозными тромбозами 61
3.2.3. Мутация FVL как возможный фактор риска развития сердечнососудистых заболеваний 70
3.3. Мутация 20210G-A гена FII 75
3.3.1. Распространение мутации FII в Азербайджане 75
3.3.2. Частота носительства мутации FII у больных с венозными тромбозами 80
3.3.3. Мутация 20210G-A гена FH как фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний .87
3.4. Мутации 677С-Т гена MTHFR 91
3.4.1. Распространение мутации 677С-Т гена MTHFR в Азербайджане 91
3.4.2. Частота носительства мутации 677С-Т гена MTHFR в группах риска в Азербайджане 96
ГЛАВА 4. Заключение 104
Выводы ПО
Список литературы 112
- Плазменный фактор V системы свертывания крови и мутация гена FVL,ассоциированная с развитием венозного тромбоза
- Термолабильный вариант метилентетрагидрофолат редуктазы как фактор риска развития венозных тромбозов и сердечно сосудистых заболеваний
- Разработка метода одновременной диагностики FVL и FII мутаций
- Мутация 20210G-A гена FH как фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЬІ
Изучение роли наследственных факторов в системе свертьшания крови представляет большой интерес для современной биологии и медицины.
Многочисленные исследования последних лет посвящены выяснению роли таких наследственных дефектов, как аномалия фактора V (Лейденовская мутация) системы свертывания крови (FVL); гипергомоцистеинемия, вызываемая мутацией 677С-Т гена фермента метилентетрагадрофолатредуктазы (MTHFR); мутация 20210G-А фактора П (FJT) системы свертывания крови, в предрасположенности к коагулопатиям (18,27,30,61,62,6366,154).
В последние годы мутации по указанным генам обнаружены во всех основных популяциях Европы, Азии, Америки и Индии (10,12,24,40,41,62,111,116,134,136,152,158,159,167.) По имеющимся данным частота встречаемости мутаций FVL, MTHFR и FII наиболее высока во всех основных популяциях Европы, а также у жителей стран Средиземного моря и американцев европейского происхождения (9,11,31,33,68,81,85,88,100,134,192) Исследования, проведенные за последнею декаду, продемонстрировали, что мутации генов FVL и FTI системы свертьшания крови являются серьезными факторами риска развития тромбозов( 18,19,27,30,36,47,48,61,62,154,161,166,167,168,176) Первые данные о существовании наследственных факторов, вьвывающих склонность к гипфкоагуляции, были представлены Egeberg et al. в 1965 г. В дальнейшем исследования в этом направлении развивались в работах таких исследователей как : Bertina etal.,1994; Dahlback et al.,1994; Franco et al.,1998; Pepe et al.,1997; Poort et al.,1996; Rees et al.,1996; Rosendaal et al.,1999; и др., которые выявили FVL, MTHFR и FII мутации и пришли к заключению о том, что указанные мутации являются потенциальными факторами риска развития венозных тромбозов (ВТ) и обнаруживаются у более, чем 50% больных с ВТ.
Многие исследователи сообщают, что частота встречаемости данных наследственных факторов риска в различных популяциях значительно варьирует, что, несомненно, сказывается на степени их участия в патологическом процессе(27,50,81,21129).
В связи с этим проведение исследований, направленных как на определение частот носителей мутаций генов FVL, MTHFR и FEE, так и на изучение их взаимосвязи с венозными и артериальными тромбозами приобретает особую важность для осуществления профилактических мероприятий, и в первую очередь для ранней диагностики тромбозов и определения групп риска.
В Азербайджане до настоящего исследования работ по изучению особенностей распространения мутаций в генах FVL, MTHFR и FII не проводили. Вместе с тем, сведения о частоте встречаемости данных мутаций среди населения Азербайджана в целом и у больных с тромбозами позволят определить степень риска развития патологии гемостаза и разработать профилактические и лечебные мероприятия по борьбе с тромбозами.
Результаты сравнения частот встречаемости мутаций генов FV, FII и MTHFR в Азербайджане и других странах позволят подтвердить или опровергнуть имеющиеся предположения об ареале возникновения и миграции данных мутаций.
Результаты исследования могут послужить основой для дальнейших, более детальных исследований системы свертывания крови, как среди узкоспециализированных групп патологий, так и на уровне популяций и национальных меньшинств в Азербайджане и Закавказье.
Плазменный фактор V системы свертывания крови и мутация гена FVL,ассоциированная с развитием венозного тромбоза
Плазменный фактор V системы свертывания крови представляет собой полипептид с молекулярной массой 330 кДа, циркулирующий в плазме и синтезируемый в печени. FV наряду с протеином С и фактором VII является важным регулятором системы свертывания крови и выполняет как про - так и антикоагулянтные функции. Фактор V является кофактором активированного протеина С и, одновременно, предшественником активной формы фактора Va (1, 2, 38,80,103,170).
В 1993 г. шведские и голландские исследователи описали новое нарушение в системе свертывания крови, обусловленное резистентностью к активированному протеину С (5-7,170). Мутации гена (замена в одном из положений гуанина на аденин), кодирующего V фактор сверывания крови, приводит к замещнию в его молекуле аргинина глутамином в положении 506. Это один из трех участков фактора V, в которых он расщепляется естественным антикоагулянтом — активированным протеином С. Данная мутация, называемая также лейденской мутацией фактора V, приводит к тому, что активированная форма фактора V (Va) становится относительно устойчивой к расщепляющему действию активированного протеина С. При анализе крови можно выявить изменение резистентности к активированному протеину С. Большинство случаев подобной резистентности обусловлены именно лейденской мутацией фактора V (8-14).
Было показано, что свои прокоагулянтные функции фактор V выполняет на участке поврежденного сосуда, где, прикрепляясь к фосфолипидной мембране эндотелия сосуда, подвергается протеолитической атаке со стороны а-тромбина или фактора Ха, которые последовательно расщепляют FV на участках арг709, арг1018 и арг1545. Именно последнее расщепление полностью лишает его функции кофактора АПС и превращает в активную форму, или фактор Va (177,184-186). Найдено, что при этом происходит отделение в-домена. FVa состоит из двух цепей: легкой с мол. массой 74 кДа и тяжелой с мол. массой 105 кДа. Тяжелая цепь образует al-al домены и содержит свободную концевую NH2-rpynny, тогда как легкая цепь состоит из аЗ-cl-c2 доменов и содержит свободную концевую СООН-группу (38). Цепи нековалентно связаны посредством двухвалентного иона Са. Активированный FVa взаимодействует с фактором Ха на поверхности фосфолипидной мембраны эндотелия и формирует протромбиназный комплекс, который активирует протромбин (183). Без FVa способность Ха активировать протромбин падает, как минимум, в 5 раз (103,185). Прокоагулянтные функции FVa регулируются активированной формой протеина С, который последовательно расщепляет связанный с эндотелием стенки сосуда FVa на участках аргЗ06, арг506 и арг679 (2,103,184-186).
Антикоагулянтные же функции FV реализуются в составе комплекса, состоящего из активированного протеина С и свободного протеина S, причем, именно протеин S является связующим звеном между протеином С и FV (186). Данный комплекс последовательно расщепляет фактор Va только в мембранно-связанном состоянии на участках тяжелой цепи аргЗОб, арг506 и арг679. Расщепление на участке арг506 самое важное, так как при этом происходит конформационное изменение FVa, и два других участка аргЗОб и арг679 становятся открытыми для расщепления. В то же время, данный комплекс расщепляет также и несвязанный фактор V на участках аргЗОб, арг506, арг679 и лиз994(186 ).
Аминокислотная последовательность плазменного фактора V и строение комплиментарной ДНК (кДНК) впервые были установлены Дженни с соавтор. (100). Позднее другой группой исследователей было установлено, что у человека ген FV расположен на 1 хромосоме (Риддел и др., 160,191). А Дальбек с соавтор, уточнил расположение гена FV человека как lq21- lq25 и определил, что у крысы гена FV локализован на хромосоме 13 (41). Сообщается и о локализации гена FV человека как lq23 ( Мак Альпин и др., 133).
В 1993 г. Дальбек с соавтор., изучая тенденцию к тромбофилии в семьях с наследственными тромбозами, обнаружил у них резистентность к активированному протеину С, в основе которой лежал дефицит кофактора протеина С. Активированный тромбомодулином протеин С и протеин S инактивируют плазменные факторы VIII и V. Поэтому добавление АПС к плазме in vivo удлиняет время кровотечения. У некоторых людей подобного удлинения не происходит, что расценивается как резистентность к АПС. Такая резистентность приводит к повышенному образованию тромбина и повышает риск развития тромбоза(180,195). Было обнаружено, что РАПС выявляется приблизительно у 40% больных с тромбозами (Дальбек и др., 39). Позже, в 1994 г. Дальбек и Хиллербранд обнаружили, что содержащийся в плазме больных с тромбозами при РАПС кофактор активированного протеина С неотделим от фактора V и, вероятно, входит в состав той же самой молекулы (Дальбек и Хиллербранд, 40). Было показано, что фактор V не только выполняет свои прокоагулянтные функции после активации тромбином, но также играет существенную роль в антикоагулянтной системе как кофактор активированного протеина С.
Термолабильный вариант метилентетрагидрофолат редуктазы как фактор риска развития венозных тромбозов и сердечно сосудистых заболеваний
Еще одним из открытых в последнее время потенциальных факторов риска или, как их еще называют, "вторичных" факторов риска развития венозного и артериального тромбозов (а также и других патологий: сердечно-сосудистые заболевания, аномалии развития скелета, умственная отсталость, развитие дефекта незаращения эмбриональной нервной трубки) является наследственно обусловленный дефицит фермента метилентетрагидрафолат редуктазы (MTHFR), вызванный точковой нуклеотидной заменой 667С-Т в гене данного фермента(5,8,36).
Впервые дефицит (снижение активности фермента) MTHFR был обнаружен в 1972 г. у 15-летней негритянской девочки, у которой были прогрессирующая умственная отсталость, кататония и галлюцинации, не купируемые терапией. При этом был повышен уровень гомоцистеина в моче, но нормальное содержание метионина в плазме. После назначения пиридоксина и фолиевой кислоты симптомы болезни постепенно сгладились, а затем исчезли (Фриман с соавтор., 64).
У больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями была обнаружена форма фермента MTHFR, которая характеризовалась пониженной активностью - 50% от нормы, и явной термолабильностью при тесте на термоинактивацию (Канг с соавтор.,105). Исследования в 10 семьях с дефицитом этого фермента выявили ауторецессивный вариант наследования. Тест на термоинактивацию фермента, выделенного из лимфоцитов доноров, продемонстрировал присутствие мутации у членов этих семей. На этом основании было сделано заключение, что термолабильная форма MTHFR является фактором риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы, так как обнаружена у 17% больных (против 5% в контроле) (Канг с соавтор., 105). Средний возраст больных при первых проявлениях заболеваний составлял 57,3 года, а среднее содержание гомоцистеина в плазме — 13,19-14,00 нмоль/мл, тогда как норма составляет около 8,50 нмоль/мл. Среди 16 предполагаемых гетерозигот по данной мутации и с термолабильной формой фермента Канг с соавтор, выявил 4-х пациентов, у которых уровень активности фермента был меньше, чем 25%. Эти биохимические показатели значительно отличались от обычных показаний у гомо- и гетерозигот по мутации, вызывающей термолабильность фермента, активность которого колеблется около 50% от нормы. На основании полученных данных, было высказано предположение, что выявленные пациенты являются компаундами аллелей по мутации, приводящей к тяжелой форме дефицита фермента, и аллеля по мутации, вызывающей термолабильность фермента. Больные с таким сочетанием более склонны к развитию гипергомоцистеинемии средней тяжести. Однако позже этим же исследователем было показано, что данная форма гипергомоцистеине- мии все же может быть скорректирована добавками фолиевой кислоты (Канг с соавтор., 105).
Анализируя аминокислотные последовательности нормального и мутантного ферментов, выделенных из крови свиней, удалось выявить 3 мутации: 2 делеции и одну нуклеотидную замену (Гойет с соавтор., 72-74). Последняя приводила к замене аргинина на глутамин в молекуле фермента и была найдена у 2 больных с поздним развитием неврологической симптоматики, имеющих термолабильную форму фермента. Чуть позже были обнаружены еще 7 мутаций, обусловливающих варианты фермента с нормальными или почти нормальными активностями (Гойет с соавтор., 75,76), и установлена структура гена фермента MTHFR человека и мыши. Ген MTHFR человека, как оказалось, состоит из 11 экзонов и 12 интронов и локализован на хромосоме 1 (ІрЗб.З) (76). Фрост с соавтор, было установлено, что точковая нуклеотидная замена цитидина на тимидин (С-Т) в позиции 677 гена MTHFR приводит к замене аланина на валин в молекуле фермента и образованию термолабильной формы фермента MTHFR(66).
При изучении термолабильности фермента MTHFR у пациентов с сердечно-сосудистой патологией как с повышенным, так и с нормальным уровнем гомоцистеина, было показано, что у 28% больных с повышенным содержанием гомоцистеина нарушение обмена фолиевой кислоты может быть следствием присутствия термолабильной формы фермента MTHFR (Ендберсен с соавтор., 57).
После первых публикаций о возможной вовлеченности данной мутации в патогенез развития сердечно-сосудистых заболеваний и дефектов нервной системы, многими исследователями были проведены работы по определению частоты распространения ее среди групп риска в различных популяциях. И здесь необходимо отметить, что они крайне противоречивы.
Так, по одним данным, мутация 677С-Т гена MTHFR связана с 3-х кратным риском развития сердечно-сосудистой патологии (Клюжман с соавтор., ПО), а по данным Нишио с соавтор., разница в частоте встречаемости мутации 677С-Т гена MTHFR у японских пациентов с гипертонией и контрольной группой минимальна (146). В то же время высокая частота гомозиготного аллеля 677Т-Т при низкой частоте в контроле была обнаружена при исследовании в группе 362 японских рыбаков с ангиографически подтвержденной патологией коронарных артерий и у 778 мужчин контрольной выборки (Морита с соавтор., 143). Однако, проводя схожее исследование, Ван Боксмеер с соавтор, не смог найти какой-нибудь существенной разницы между контрольной
Разработка метода одновременной диагностики FVL и FII мутаций
Многочисленные исследования связи Лейденской мутации гена FV и феномена резистентности к активированному протеину С (РАПС) показали, что FVL мутация является причиной РАПС в 80-100% случаях. Однако первые предложенные методы выявления РАПС оказались несовершенны - у 10-15% больных, носящих данную мутацию, РАПС не диагностировался. В 1998 г. Дальбек разработал модификацию метода, которая позволяла, как считалось, со 100% вероятностью выявлять РАПС у носителей данной аномалии. Однако при определении частоты встречаемости РАПС у больных с тромбозами было показано, что 5-15% случаев РАПС не бывает связано с носительством FVL мутации. Обнаружено, что РАПС может вызываться и рядом внешних причин, таких как онкологические заболевания, беременность, прием оральных контрацептивов и ряда медикаментов, повышение уровня фактора VIII, и другими, пока не ясными факторами (так, например, до сих пор обсуждается роль мутации Cambridge гена FV и двух недавно найденных полиморфизмов в гене FV в развитии РАПС). Наблюдается закономерность, согласно которой в популяциях, где частота носителей FVL мутации находится в пределах 3-7%, частота приобретенного РАПС (или не вызванного FVL мутацией) среди больных с тромбозами составляет 5-15%. В тоже время в странах, где частота FVL составляет 7% и выше, частота приобретенного РАПС (или не вызванного FVL мутацией) среди больных с тромбозами, если не проводить более селективного отбора больных, не превышает 5% (14,142). Так же надо отметить, что дифференциация гомо- и гетерозиготных случаев FVL мутации по значению РАПС может представлять сложность, так как до сих пор различными авторами сообщаются разные пороговые уровни для гетерозигот и гомозигот. К тому же степень РАПС у больного может зависеть от многих причин (приема кортикостероидов, аспирина, антикоагулянтов, перенесенного стресса, беременности и т.д.). В настоящее время считается, что степень погрешности пороговых значений рутинных методов составляет около 10%. Еще одним слабым местом как коагуляционного, так и ELISA тестов является то, что малейшее наличие гемолиза в крови и хранение плазмы более 3 дней (без замораживания) практически делают тест невыполнимым.
FII мутация вызывает повышение уровня протромбина в плазме, однако, пенетрантность и экспрессивность данной мутации по различным литературным источникам неодинакова. Нужно отметить, что тест на количество протромбина не всегда объективен, и по уровню протромбина в плазме не всегда можно достоверно говорить о наличии мутации FII. Во всяком случае вероятность удачного лабораторного диагноза о наличии у пациента FH мутации посредством определения уровня протромбина меньше, чем в случае с FVL мутацией, где выявленный у больного синдром РАПС и присутствие FVL мутации совпадали в некоторых популяциях и группах на 90-100%. Эта неоднозначность связана также с тем фактом, что наличие носительства FII мутации не всегда вызывает повышение уровня протромбина и, в среднем, наблюдается лишь в 70% случаев (10, 12, 27,28,30,34,37,50,138,141).
В Европе при средней частоте носительства FII мутации в 2-3%, выявленные гомозиготы крайне редки. По литературным данным за 1996 - 2000 годы выявлено лишь около 30 гомозигот. Такое количес- тво не позволяет оценить корреляцию между гомозиготным носительством FII мутации и повышением уровня протромбина, так как предел этого повышения варьирует от 140% до 117% (а в 2-х случаях вообще был у нижнего порогого значения - 108%), что не позволяет различать гетеро-от гомозигот, так как у первых повышение наблюдалось от 100% (нижнее пороговое значение) до 120%. Поэтому для выявления носителей FII мутации и дифференцировки гомозигот и гетерозигот более информативным является генетический анализ.
Так как известно, что присутствие FVL и F II мутаций может быть ассоциировано с 30-60% (в зависимости от выборки) больных с ВТ, а клинико-лабораторные методы анализа имеют слабые стороны, в связи с чем встал вопрос об одновременном диагностировании FVL и FII мутаций молекулярно-генетическими методами.
На сегодняшний день описано несколько методов и их модификаций, и практически все они базируются на проведении комплексной полимеразной цепной реакции (ПЦР) и практически все имеют те или иные недостатки[156].
Так в ряде модификаций используется метод избирательной ПЦР (ПЦР-ARMS), при которой в одной пробе проводят реакцию амплификации мутантных фрагментов FII и FVL в присутствии контрольных фрагментов (для подтверждения проведения реакции как таковой), а в другой пробе, для контроля, амплифицируют только нормальные фрагменты. Затем содержимое обеих проб подвергают электрофоретическому разделению (в различных видах гелей, но чаще всего в 3-5% агарозном геле). Вся процедура, не считая этапа выделения ДНК, занимает 3-4 часа, но имеет ряд недостатков. Во-первых, при амплификации 2 фрагментов для диагностики 1 мутации в одном гене приходится использовать 5 праймеров (2 контрольных, 1 мутантный, 1 нормальный, 1 общий), чья общая длина может составлять 120-150 п. н., а для комплексной диагностики 2 мутаций приходится использовать 10 праймеров, и это экономически невыгодно. Также надо отметить, что на определение 2 мутаций опять приходится использовать 2-кратный набор
Мутация 20210G-A гена FH как фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний
Как видно из данных таблицы 3.16., частота носительства гомозиготного состояния мутации MTHFR в выборке больных с ВТ и в контрольной группе в Азербайджане значительно ниже, чем во многих странах. Из табл. 3.16. следует, что разница достигает статистически достоверного предела. Таким образом, результаты нашего исследования в полной мере поддерживают предположение о второстепенной роли данной мутации в патогенезе сосудистых заболеваний, что видно при сравнении частот распространения MTHFR 677Т-Т мутации у больных и в контроле в различных популяциях - табл 3.17. Однако, необходимо отметить, что в ряде европейских популяций (французская, турецкая, английская и др.) где наблюдается высокая частота встречаемости не только 677Т-Т мутации MTHFR, но и такого серьезного фактора риска как мутация FVL (5-10%), имеется высокая вероятность их сочетанного носительства, и, соответственно, повышенный риск развития тех или иных патологий (5,8,23,30,88,92,109,120,157,169,175,176,182). К сожалению, работы, посвященные именно этому аспекту, крайне редки и провести какое-либо сравнение невозможно. В ряде работ содержатся данные, что OR для FVL/MTHFR 677С-Т носителей находится в пределах 4-6 (5,23,30,176), однако, для разных выборок из одной популяции получены различные результаты (особенно это заметно на примере исследований, проведенных в итальянской и французской популяции). Полученные нами данные говорят о том, что в исследуемой выборке больных с ВТ роль мутации MTHFR 677С-Т, как фактора риска незначительна.
Для выявления частоты распространения 677Т-Т MTHFR у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, исследовалась группа В (30 больных с сердечно-сосудистими заболеваниями). Мы обнаружили 2 гомозиготных носителя MTHFR 677Т-Т мутации, что составило 6,6% носительства. Оба носителя были мужчинами. Было также выявлено 14 гетерозигот, из которых 5 были женщины и 9 мужчинами. Частота гетерозиготного носительства составила 48%.Суммарная частота носительства мутации MTHFR 677Т-Т в этой группе составила 55%. Оба больных с гомозиготным носительством MTHFR 677Т-Т мутации перенесли инфаркт миокарда (у одного вторично), а один также страдал от ишемии нижней конечности вследствие тромбоза передней поверхностной артерии на уровне верхне-переднего сегмента бедра. Оба гомозиготных носителя 677Т-Т курили на протяжении длительного времени. Больные были среднего роста, комплекция - средней упитанности, телосложение - правильное.
Частота нормального аллеля MTHFR 677С=0,71, частота мутантного аллеля MTHFR 677Т=0,29, количество ожидаемых генотипов было следующим: MTHFR 677С-С - 15,12, MTHFR 677С-Т - 12,32, MTHFR 677T - 2,569. Суммарная степень погрешности между наблюдаемыми и ожидаемыми генотипамами Е chi-2 равнялась 0,5 и, соответственно, Р (f) — теста Фишера 0,7. Эти данные говорят о том, что наблюдаемые генотипы находятся в соответствии с распределением закона Харди-Вайнберга. Сравнение частоты встречаемости данных генотипов у больных с артериальными тромбозами и в контрольной выборке (азербайджанские доноры) показало, что мутация не может являться значимым фактором риска развития артериальных тромбозов, так как chi-2 = 1.2, p(f) теста Фишера равняется - 0,56 при 2 степенях свободы. При сравнение только гомозиготного носительства в контрольной и исследуемой выборках получены сходные данные: OR -0,5 (95% СІ 0,06-4,5) и RR - 0,7 (0,3-3,4.) и chi-2= 0,4 и Р (f-одна степень свободы)- 0,8. Как видно, ни один из статистических критериев не подтверждает роли мутантного аллеля MTHFR 677Т или же гомозигот MTHFR 677Т-Т в предрасположенности к артериальным тромбозам. Сравнение с статистическими параметрами по группе больных с ВТ показывает, что повышение частоты носительства мутантного аллеля MTHFR 677Т в группе больных с артериальными тромбозами менее выражено, чем в группе больных с ВТ.
Анализ полученных результатов поддерживает предположение о роли мутантного аллеля MTHFR 677Т у больных с сердечнососудистыми патологиями лишь как некоторого дополнительного фактора риска, не имеющего клинического значения.
Сравнение частоты носительства мутации MTHFR у больных с сердечно-сосудистыми патологиями в Азербайджане с данными из других популяций представлены в таблице 3.17
Сравнение частоты распространения мутации гена MTHFR у больных в Азербайджане с данными из других популяций показывает (табл. 3.17.), что роль данного полиморфизма в развитии вышеуказанных патологий у нас незначительна и статистически недостоверна. Скорее можно говорить о том, что в нашей, как и в большинстве изученных популяций, данный полиморфизм не может иметь важного клинического значения при отсутствии более серьезных факторов риска (для сердечнососудистых заболеваний особое значение имеют такие экзогенные факторы как курение, алкоголь, неправильная диета и т. д) (182,189,192). Конечно, он может оказывать некоторое негативное действие при сочетании с вышеуказанными экзогенными факторами риска. Однако здесь есть существенная разница между нашей и основной массой популяций стран Западной Европы,где частота встречаемости гомозиготного аллеля данной мутации в 3-5 раз выше, чем у нас, при близкой частоте встречаемости гетерозигот (5,174).
