Введение к работе
Актуальность темы.
Сердечно-сосудистые заболевания являются бичом современной цивилизации и одной из основных причин смертности взрослого трудоспособного населения [WHO Expert Committee on Hypertension Control, 1996]. Важное место в группе сердечно-сосудистых патологий занимает гипертоническая болезнь, которая приводит к повреждению различных органов и снижает качество и продолжительность жизни [The sixth report of the Joint National Committee on defection, evaluation, and treatment of high blood pressure, 1997]. Данное обстоятельство обусловливает высокую актуальность изучения генетических основ предрасположенности к гипертонической болезни, поскольку позволит развить профилактику и лечение этого заболевания на принципиально новой основе.
На протяжении прошлого столетия представления о природе артериальной гипертензии неоднократно менялись. Первоначально работами английского исследователя Брайта и сотрудников постулировалась идея о ведущей роли воспалительного или сосудистого поражения почек в генезе болезни [Bright R., 1836]. После изобретения русским военным врачом Н.С.Коротковым непрямого метода определения артериального давления [Коротков Н.C., 1905], сделавшего эту процедуру едва ли не самой доступной и распространенной медицинской манипуляцией, стало очевидно, что повышение АД – чрезвычайно распространённый патологический феномен, при этом лишь в относительно небольшом проценте случаев связанный с патологией почек или иных систем (так называемая, симптоматические артериальные гипертензии), а, в большинстве случаев, отражающий расстройства регуляции сосудистого тонуса в силу неизвестных эндогенных причин и обозначенный как первичная, или эссенциальная, артериальная гипертензия (ЭАГ). В 1922 году Г.Ф.Ланг впервые постулировал предположение о том, что эссенциальная гипертония является нозологически самостоятельным заболеванием, так называемой “гипертонической болезнью”, которая обусловливается своеобразной формой невроза с образованием в коре головного мозга застойных очагов возбуждения с повышением тонуса симпатической нервной системы с первоначально транзиторным, а затем, и устойчивым повышением АД [Ланг Г.Ф., 1950]. Г.Ф. Ланг разработал также концепцию патогенеза болезни, где в качестве факторов усиления кортико-висцеральных расстройств рассматривал психотравмирующие стрессорные воздействия, избыточные потребления поваренной соли, гиподинамию и ожирение, а также курение и избыточное употребление алкоголя [Ланг Г.Ф., 1950]. Следует подчеркнуть, что эти воззрения Г.Ф.Ланга, равно как и термин “гипертоническая болезнь”, сохранили своё значение до сих пор [Шляхто Е.В.,.Конради А.О., 2004]. Однако в начале 70-х годов работами Ю.С.Постнова, Диксона и Аоки [Постнов Ю.С., 1975; Dixon SH Jr et al., 1971; Aoki K et al., 1973] было показано, что в развитии эссенциальной артериальной гипертензии решающее значение имеет наследственный дефект трансмембранного транспорта ионов натрия и калия с резорбцией в гладкой мускулатуре ионов кальция, усиливающего вазоконстрикторные влияния симпатической нервной системы [Yen TT et al., 1974]. Эти работы стимулировали поиск других возможных генетических механизмов развития заболевания путём изучения комплекса метаболических процессов, отвечающих за гомеостаз артериального давления. К настоящему времени стало понятным, что ЭАГ является группой генетически гетерогенных патологических состояний, которые можно отнести к категории сложно наследуемых мультифакториальных заболеваний. Для части форм имеет место менделевское моногенное наследование, при других формах реализация генетической предрасположенности происходит в специфических условиях среды на основе полигенной предрасположенности [Бойцов С.А., 2002; Martinez-Aguayo A, Fardella C, 2009]. Следует подчеркнуть, что характеристики генетических факторов ЭАГ ещё чётко не обрисованы [Martinez-Aguayo A, Fardella C, 2009]. Выявлены некоторые генетические маркёры болезни в виде специфических особенностей состава генов, ассоциирующихся с ЭАГ [Brian J еt al., 2003; Martinez-Aguayo A, Fardella C, 2009]. Имеет место противоречивость полученных на различных выборках данных [Brian J еt al., 2003; Garcia E. et al., 2003; Martinez-Aguayo A, Fardella C, 2009]. В последнее время появилось понимание, что эта неоднозначность обусловлена генетической гетерогенностью как самого ЭАГ, так и различных этносов и популяций [Martinez-Aguayo A, Fardella C, 2009].
Установление роли тех или иных наследственных факторов в значении риска ЭАГ можно сделать путём сравнительного исследования их взаимосвязи с различными формами артериальной гипертензии на выборках больных из одной популяции. При этом важным является изучение генов, представляющих основные звенья системы регуляции АД: ренин-ангиотезин-альдостероновой системы (РААС), система вазодилатации, системы симпатоадреналовой регуляции АД, а также системы транспорта липопротеидов низкой плотности. Существенной представляется пока ещё недостаточно изученная проблема возникновения ЭАГ в раннем возрасте. Ранний дебют болезни при детской и подростковой ЭАГ наиболее достоверно связан с генетическими причинами, так как роль факторов внешней среды, предрасполагающих к развитию ЭАГ у взрослых (гиподинамия, курение, алкоголизация и т.п.) в детском возрасте малозначительна [Eisenmann JC et al., 2009]. Выяснение роли генетических факторов возникновения ЭАГ у подростков и детей является исключительно важным для разработки терапии ЭАГ и профилактики развития болезни в семьях больных.
Другой важной задачей работы мы считали изучение роли генетических факторов в развитии ЭАГ у беременных женщин, что связано с возможностью трансформации ЭАГ беременных в преэклампсию и эклампсию, угрожающих жизни матери и плода [Homuth V, Dechend R, 2009].
В соответствие со сказанным, были сформулированы следующие цели и задачи исследования.
Цель и задачи работы
Целью данной работы является сравнительное изучение роли ряда генов в наследственной предрасположенности к развитию ЭАГ среди больных гипертонической болезнью различных возрастных групп и у беременных с гестационной артериальной гипертензией.
Для выполнения этой цели были поставлены следующие задачи
1) Провести сравнительное изучение ассоциации с артериальной гипертензией однонуклеотидных полиморфзмов (ОНП) в генах, функционирующих в основных путях регуляции артериального давления (AGT, ACE, ADRB2, NOS3 и APOE) среди взрослых, а также детей и подростков, больных гипертонической болезнью.
2) Изучить ассоциацию изучаемых генов с гестационной артериальной гипертензией и синдромом преэклампсии-эклампсии.
3) Изучить совместное влияние сочетаний исследуемых генов на риск возникновения указанных выше форм гипертонической болезни.
Научная новизна. Впервые проведено сравнительное исследование роли различных генов генетической предрасположенности в развитии ЭАГ в группах больных гипертонической болезнью в детском, подростковом возрасте и у взрослых, а также с изолированной гестационной артериальной гипертензией. Показана ассоциация симпатоадреналовой формы ЭАГ как у детей, так и у взрослых больных, с ОНП в гене ADRB2, который функционирует в симпатоадреналовой системе. ЭАГ среди взрослых больных ассоциирована также с ОНП в гене АСЕ, функционирующим в системе РААС. Показано различие профилей ассоциации исследованных генов при гестационной артериальной гипертензии и синдроме преэклампсии-эклампсии. Впервые выявлено генетическое взаимодействие ОНП некоторых изученных генов при ряде форм ЭАГ и показано значение такого взаимодействия для риска гипертонической болезни и дифференцировки ее форм. Впервые в связи с риском ЭАГ исследован полиморфизм PI22M-PI22Q в гене APOE. В совокупности, получены новые данные о генетических причинах предрасположенности к ЭАГ и показано различие генетических профилей ассоциации вариантов генов с тремя формами гипертонической болезни.
Практическая значимость работы. Полученные результаты по ассоциации вариантов генов с гипертензией могут быть использованы для разработки способов диагностики предрасположенности к этому заболеванию.
Обнаруженная генетическая гетерогенность наследственных факторов предрасположенности к различным формам гипертонической болезни позволяет использовать генетический анализ для идентификации различных форм гипертонической болезни на доклинической и ранней клинической стадии заболевания, что важно для определения тактики лечения, прогнозирования и реабилитации пациентов. Генетическая диагностика, основанная на различии генетических профилей определённых форм гипертонической болезни, позволит начинать лечебно-профилактические мероприятия в максимально ранние сроки, что улучшит качество лечения, а также позволит определять риск развития болезни в семьях больных.
Положения, выносимые на защиту.
1. У взрослых больных с ЭАГ (возраст от 21 до 55 лет) ассоциированы полиморфные варианты ID ACE, Arg16Gly ADRB2 и T-786C NOS3.
2. Генотипы полиморфизмов ID ACE и Arg16Gly ADRB2 сопряжены у взрослых больных с ЭАГ.
3.С синдромом преэклапсии-эклампсии ассоциирован вариант M235T гена AGT.
4.C изолированной гестационной артериальной гипертензией ассоциированы варианты ID ACE и Arg16Gly ADRB2. При начале заболевания до периода беременности ассоциации с изученными полиморфизмами не наблюдается.
5.С ЭАГ у детей и подростков ассоциирован полиморфный вариант Arg16Gly гена ADRB2.
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования генетической гетерогенности наследственной предрасположенности к гипертонической болезни используются для диагностики наследственной предрасположенности к различным формам артериальной гипертензии и к её осложнениям (ишемической болезни сердца и др.) в отделе молекулярно-генетических исследований НИЛ общей патологии ФГУ “МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий”, на кафедре общей и медицинской генетики МБФ РГМУ им. Н.И. Пирогова, в Медико-генетическом научном центре РАМН а также на клинических базах терапевтических кафедр МГМСУ и РГМУ им. Пирогова.
Апробация работы. Результаты, полученные в данной работе, были представлены на Объединённой научной конференции кафедры общей и медицинской генетики МБФ РГМУ им. Н.И. Пирогова совместно с кафедрой поликлинической терапии Московского факультета РГМУ им. Н.И. Пирогова и кафедрой внутренних болезней стоматологического факультета Московского Государственного Медико-Стоматологического университета (18.01.2009), на V съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, май 2005 года), на Европейской конференции по генетике человека 2007 года (European Human Genetics Conference 2007) в Ницце, Франция и на I конгрессе Федерации педиатров стран СНГ “Ребёнок и общество: проблемы здоровья, развития и питания” (Украина, Киев, май 2009 года).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных научных работы, в том числе 2 статьи в научных журналах, рекомендованных ВАК, 3 тезиса докладов в материалах отечественных научно-практических конференций, 1 тезис в материалах зарубежной научно-практической конференции.
Структура и объём диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, 4 глав, включающих в себя обзор литературы, описание материалов и методов исследования, их результатов и обсуждения, а также, заключения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 168 страницах машинописного текста, содержит 87 таблиц и 7 рисунков. Список использованной литературы включает 6 отечественных и 164 зарубежных источника.
