Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Материалы и методы исследования 14
1.1 Общая характеристика обследованного контингента 14
1.2 Организация исследования 16
1.3 Методы диагностики фенилкетонурии 17
1.4 Методы диагностики врожденного гипотиреоза 18
1.5 Методы диагностики муковисцидоза 18
1.6 Методы диагностики адреногенитального синдрома 19
1.7 Методы диагностики галактоземии 19
1.8 Молекулярно-генетические методы диагностики фенилкетонурии и муковисцидоза 20
1.9 Методы изучения генетической эпидемиологии фенилкетонурии 22
1.10 Психологическое обследование детей, больных фенилкетонурией 22
1.11 Метод оценки физического развития детей 23
Глава 2. Организация неонатального скрининга на наследственные болезни обмена в Краснодарском крае 25
2.1 История и принципы организации генетического скрининга в России и за рубежом 25
2.2 Общая характеристика популяции Краснодарского края 31
2.3 Этапы организации массового обследования новорожденных на наследственные болезни обмена в Краснодарском крае 34
Резюме 44
Глава 3. Организация и результаты неонатального скрининга на фенилкетонурию 47
3.1 Организация неонатального скрининга на фенилкетонурию за рубежом и в России 47
3.2 Организация неонатального скрининга на фенилкетонурию в Краснодарском крае 51
3.3 Частота фенилкетонурии в популяции Краснодарского края 55
3.4 Эффективность лечения больных фенилкетонурией 69
Резюме 80
Глава 4. Организация и результаты неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз 82
4.1 Организация неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз за рубежом и в России 82
4.2 Организация неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз в Краснодарском крае 85
4.3 Особенности антенатального и перинатального периодов детей с врожденным и транзиторным гипотиреозом 92
4.4 Ранний неонатальный период детей с врожденным и транзиторным гипотиреозом 95
4.5 Сравнительные данные клинической и биохимической диагностики врожденного гипотиреоза до внедрения биохимического скрининга и в период его реализации 98
4.6 Неонатальный транзиторный гипотиреоз как один из критериев определения йоддефицитной эндемичности 103
Резюме 110
Глава 5. Организация неонатального скрининга на муковисцидоз, адреногенитальный синдром и галактоземию 111
5.1 Организация неонатального скрининга на муковисцидоз, адреногенитальный синдром и галактоземию за рубежом и в России 111
5.2 Организация неонатального скрининга на муковисцидоз, адреногенитальный синдром и галактоземию в Краснодарском крае 120
5.3 Первые результаты скрининга на муковисцидоз 122
5.4 Первые результаты скрининга на адреногенитальный синдром 132
5.5 Первые результаты скрининга на галактоземию 138
Резюме 140
Глава 6. Компьютеризация и программное обеспечение неонатального скрининга 142
6.1 Необходимость внедрения информационных технологий в программу неонатального скрининга 142
6.1 Компьютерная программа «Неонатальный скрининг» и эффективность ее внедрения в организацию скрининга 143
6.2 Оптимизация организации массового скрининга за счет внедрения программного комплекса «Неоскрин» 148
Резюме 166
Заключение 168
Выводы 183
Практические рекомендации 186
Список литературы 188
Приложения 213
- История и принципы организации генетического скрининга в России и за рубежом
- Эффективность лечения больных фенилкетонурией
- Неонатальный транзиторный гипотиреоз как один из критериев определения йоддефицитной эндемичности
- Оптимизация организации массового скрининга за счет внедрения программного комплекса «Неоскрин»
Введение к работе
Актуальность исследования. Наследственные болезни обмена веществ (НБО) занимают заметное место в наследственной патологии человека, встречаются с разной частотой во всех популяциях. НБО, как правило, имеют тяжелые и во многих случаях фатальные проявления. Для ряда наследственных болезней обмена разработаны методы лечения, эффективные при их ранней диагностике.
Массовое обследование новорожденных (неонатальный скрининг) на НБО является основой профилактики наследственных болезней в популяциях, поскольку, позволяет выявлять заболевания на доклинической стадии, своевременно начинать лечение, формировать контингенты, требующие систематического медико-генетического консультирования, а также способствует обнаружению гетерозиготного носительства мутантного гена и проведению пренатальной диагностики.
История скрининга новорожденных в мире насчитывает несколько десятилетий. За это время накоплен достаточный опыт и сформулированы основные принципы скринирующих программ, касающиеся выбора нозологий для исследования, требований к лабораторной диагностике (методам тестирования, системе контроля качества и т.д.), соблюдению этических норм и т.д. Вместе с тем, следует подчеркнуть, что эти принципы по-разному реализуются в разных странах в зависимости от принятой системы организации медицинской помощи. Это требует разработки научных основ неонатального скрининга применительно к конкретным условиям с учетом основных принципов, принятых международным сообществом.
Программа неонатального скрининга обязательно включает в себя следующие этапы: 1) взятие биологического материала для исследования у всех новорожденных и доставка материала в диагностическую лабораторию; 2) лабораторная просеивающая диагностика; 3) уточняющая диагностика всех случаев с положительными результатами при просеивании; 4) лечение больных и их диспансеризация с контролем за ходом лечения; 5) медико-генетическое консультирование семьи.
Программы массового обследования на наследственные болезни, поддающиеся профилактическому лечению, могут учреждаться только в рамках федерального или регионального здравоохранения. Они требуют организации специального звена в структуре здравоохранения и немалых экономических затрат, которые в общегосударственном масштабе компенсируются за счет уменьшения числа инвалидов с детства и снижения детской смертности. Многочисленные исследования, проведенные в разных странах (Долгов И.И. и соавт., 2002; Малиевский О.А. и соавт., 2006; Laberge J., 1983; Hannon H., Therrell B., 1991), показали, что по затратам на просеивающие программы и экономической эффективности от их применения (сохранение здоровья леченых индивидов) указанные программы дают государству 5-10-кратную экономическую выгоду.
Существуют трудности в оказании эффективной медико-генетической помощи населению в связи с тем, что в организации Скрининга остается много нерешенных вопросов как теоретического, так и прикладного характера. Прежде всего, недостаточно разработаны научные основы организации массового обследования новорожденных на НБО, принципы диспансерного наблюдения, вопросы преемственности в деятельности медико-генетических и других лечебно-профилактических учреждений. Требуют разрешения вопросы унификации обследования больных клиническими и лабораторными методами, создания региональных регистров НБО, организации лабораторий молекулярной диагностики, выявления факторов, влияющих на ложноположительные и ложноотрицательные результаты скрининга. Разработка подобных вопросов может стать основой для оптимизации подходов к осуществлению эффективной медико-генетической помощи населению.
Проблема ранней диагностики, превентивного лечения и профилактики галактоземии, адреногенитального синдрома и муковисцидоза, включенных в Программу скрининга только в 2006 году, в системе здравоохранения нашей страны осталась не до конца решенной, а популяционно-генетические аспекты данных заболеваний изучены лишь в отдельных регионах Российской Федерации, хотя разработка вопросов генетической эпидемиологии НБО принципиально важна как с практической, так и с теоретической точек зрения.
Цель исследования: разработка стратегических, организационных и методических принципов массового обследования новорожденных на наследственные болезни обмена, позволяющих осуществлять эффективную помощь населению (на примере крупного многонационального региона России – Краснодарского края).
Задачи исследования:
-
Разработать мероприятия и регламентирующую документацию для организации и проведения неонатального скрининга на НБО. Оценить вклад деятельности региональных органов здравоохранения в организацию скрининга на НБО.
-
Оценить результаты неонатального скрининга на ФКУ и врожденный гипотиреоз за 1987-2007гг.
-
Разработать мероприятия и оценить их эффективность по внедрению Программы неонатального скрининга на муковисцидоз, галактоземию, адреногенитальный синдром, выполняемой в рамках национального проекта «Здоровье».
-
Определить частоту муковисцидоза, галактоземии, АГС среди новорожденных Краснодарского края по данным неонатального скрининга.
-
Провести ДНК-диагностику и верифицировать генные мутации у больных фенилкетонурией и муковисцидозом, выявленных при проведении массового обследования новорожденных.
-
Разработать и оценить эффективность внедрения компьютерной программы для поддержки неонатального скрининга на НБО.
-
Создать краевой регистр наследственных болезней обмена.
Новизна результатов исследования
Впервые в Краснодарском крае на большой выборке (около 1 млн. новорожденных) определены частоты фенилкетонурии и врожденного гипотиреоза. Определены территориальная неравномерность гетерозиготного носительства и разнообразие мутаций в гене фенилаланингидроксилазы (ФАГ).
Впервые проведен сравнительный анализ клинической и биохимической диагностики врожденного гипотиреоза до и после внедрения неонатального скрининга, показавший, что лишь массовый биохимический скрининг позволяет поставить диагноз в первые дни жизни новорожденных. Установлена корреляция частоты врожденного гипотиреоза с уровнем неонатального ТТГ.
По данным неонатального скрининга определены ориентировочные частоты муковисцидоза, галактоземии и адреногенитального синдрома. Впервые в рамках неонатального скрининга проведено молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене CFTR с использованием наборов «CF-9» и «CF-5», разработанных в лаборатории ДНК-диагностики ГУ МГНЦ РАМН. Выявлено 4 мутации из 14 изучаемых. Определена информативность молекулярно-генетической диагностики муковисцидоза по изученному спектру мутаций и частота мажорной мутации delF508.
Впервые установлено влияние на повышение уровня ИРТ в крови новорожденных четырех факторов: анемии беременных, желтухи и гипоксии новорожденных, инфузионной терапии.
Разработан программный комплекс «Неоскрин», состоящий из двух отдельных программ. Программа «Регистрация новорожденных в родильном доме» предназначена для ввода информации о родившихся, передачи данных о них в МГК на электронном носителе, формирования территориального регистра новорожденных, ежедневной оценки качества проведения скрининга, формирования отчетов. Программа «Скрининг новорожденных», установленная в МГК, позволяет объединить и проанализировать всю информацию о новорожденных, поступающую из территорий края, откорректировать пороговые уровни исследуемых метаболитов для обследуемой популяции.
Создан краевой регистр наследственных заболеваний обмена веществ, позволяющий прогнозировать динамику генетического груза в популяции и разрабатывать необходимые медико-социальные мероприятия.
Практическая значимость
Впервые проведен анализ мероприятий по организации неонатального скрининга на НБО в крупном регионе России (Краснодарском крае). Показана эффективность функционирования лаборатории массового скрининга новорожденных в структуре медико-генетической консультации.
Доказана эффективность внедрения в практику здравоохранения компьютерных технологий, позволяющих ускорить и сделать более объективным процесс организации неонатального скрининга.
Разработан и внедрен программный комплекс «Неоскрин», позволяющий консолидировать данные, получаемые из регионов в единую систему данных лаборатории неонатального скрининга МГК, автоматизировать действия по заполнению и обновлению содержимого разделов программы; создать краевой и региональные регистры новорожденных, добиться 100% регистрации родившихся детей; оптимизировать работу лаборатории неонатального скрининга; использовать электронную почту для оперативной связи с ЛПУ края; получать достоверные статистические и отчетные данные о функционировании скрининга. Впервые программа по регистрации новорожденных была интегрирована во все родильные дома края. Принцип программного комплекса «Неоскрин», основанный на взаимодействии ЛПУ и лаборатории, осуществляющей неонатальный скрининг в крупном регионе страны, может быть использован для создания единой системы организации неонатального скрининга в федеральном округе, возможно и на уровне всей страны.
Создание краевого регистра наследственных заболеваний обмена веществ позволит определить объем медицинской помощи, формировать поток семей для медико-генетического консультирования и разрабатывать необходимые медико-социальные мероприятия.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Выявлены общие организационные закономерности, позволившие добиться стабильно высокого процента обследования новорожденных и благодаря раннему, своевременному началу лечения предотвратить или значительно снизить клинические проявления диагностируемых наследственных болезней обмена.
-
Успешная организация неонатального скрининга возможна только при соблюдении принципа централизации и единого алгоритма скрининга на всей территории страны, систематическом анализе качества проведения скрининга, директивной поддержке субъекта Российской Федерации.
-
Установлены частоты фенилкетонурии, врожденного гипотиреоза, муковисцидоза, адреногенитального синдрома и галактоземии среди новорожденных в Краснодарском крае.
-
Определена территориальная неравномерность гетерозиготного носительства мутаций гена ФАГ в популяции Краснодарского края.
-
Разработан компьютеризированный программный комплекс, предусматривающий решение задач накопления персонифицированных данных о каждом новорожденном, что позволяет осуществлять высокоэффективный контроль за качеством проведения Скрининга и проводить статистический анализ полученной информации.
-
Создан алгоритм неонатального скрининга на НБО на территории Краснодарского края.
-
Создание регионального регистра наследственных болезней обмена позволяет решать задачи сбора эпидемиологической информации о нозологической структуре болезней, генетического мониторирования населения, диспансеризации семей с наследственной патологией, прогнозирования и профилактики наследственной патологии.
Апробация работы. Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на Республиканском совещании «Принципы организации и методические основы профилактики инвалидизирующих наследственных болезней» (Москва, 1996), Региональной научно-практической конференции «Медицина будущего» (Сочи, 2003), Всероссийской научно-практической конференции «Современные достижения клинической генетики» (Москва, 2003), Всероссийской научной конференции «Медико-генетическая оценка пищевых продуктов» (Москва, 2003), Региональной научно-практической конференции Южного федерального округа «Современные достижения генетических исследований: клинические аспекты» (Ростов н/Д, 2004), Всероссийской научно-практической конференции «Скрининг врожденного гипотиреоза в РФ. Опыт, проблемы, пути оптимизации» (Москва, 2005), V Съезде Медицинских генетиков (Уфа, 2005), VIII научно-практической конференции «Генетика человека и патология» (Томск, 2007), XII Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2008), Региональном интерактивном семинаре по избранным вопросам тиреоидологии (Сочи, 2008), VI региональной научно-практической конференции Южного федерального округа «Современные достижения генетических исследований: клинические аспекты. Генетический скрининг» (Сочи, 2008), заседании межведомственной рабочей группы Совета при президенте Российской федерации по реализации приоритетных национальных проектов и демографической политике (Москва, 2008), научно-практической конференции «Современные аспекты диагностики, наблюдения и нутритивной поддержки больных с врожденными метаболическими заболеваниями» (Римини, Италия, 2008), SSIEM ANNUAL SYMPOSIUM (Лиссабон, Португалия, 2008), на краевых научно-практических конференциях акушеров-гинекологов и педиатров (Краснодар, 2001-2008).
Работа апробирована и рекомендована к защите на заседании научного семинара ГУ МГНЦ РАМН 3 декабря 2008 года.
Внедрение в практику здравоохранения
Материалы диссертации внедрены в работу Кубанской межрегиональной медико-генетической консультации, Адыгейского республиканского клинического перинатального центра, родовспомогательных и детских лечебных учреждений при проведении неонатального скрининга на наследственные болезни обмена, а также включены в учебный процесс Кубанского государственного медицинского университета при обучении студентов и слушателей факультетов последипломной подготовки по специальностям: педиатрия, неонатология, гастроэнтерология, эндокринология, неврология, генетика.
Результаты проведенных исследований легли в основу 7 приказов департамента здравоохранения Краснодарского края, направленных на оптимизацию неонатального скрининга. Проведены семинарские занятия и научно-практические конференции с врачами лечебно-профилактических учреждений края, выпущено 5 методических рекомендаций для врачей.
В КММГК и во всех родовспомогательных учреждениях Краснодарского края и Республики Адыгея внедрен разработанный алгоритм неонатального скрининга на НБО с использованием программного комплекса «Неоскрин».
Личное участие диссертанта. Все использованные в работе данные получены при непосредственном участии автора, как на этапе постановки цели и задач, разработки методических подходов и их выполнения, так и при сборе первичных данных, проведении исследований, обработке, анализе и обобщении полученных результатов для написания и оформления рукописи.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 42 научные работы, из них 13 – в журналах, рекомендуемых ВАК МОН РФ, издано 5 методических рекомендации для врачей.
Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 217 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав с описанием методики и результатов исследования, заключения, выводов, библиографии (104 источников на русском и 137 на иностранном языках) и приложений. Работа содержит 30 рисунков и 28 таблиц.
История и принципы организации генетического скрининга в России и за рубежом
Широкое применение просеивающих программ является одним из принципиальных нововведений практики мирового здравоохранения XX века. Определение термина «просеивание» или «скрининг» (от английского screening - просеивание) дано J.Wilson, GJugner в 1968 г. в официальном документе ВОЗ, согласно которому этот термин означает предположительное выявление недиагностированной ранее болезни или дефекта с помощью тестов, обследований или других процедур, дающих быстрый ответ. По определению D.Sackett (1975) просеивание - это тестирование видимо здоровых добровольцев с целью подразделения их на группы с высокой и низкой вероятностью заболевания. Термины «просеивание» и «просеивающая программа» - не синонимы. Просеивание есть приобретение информации; просеивающая программа - это не только приобретение информации, но и обязательное использование ее в нуждах здравоохранения. Основные свойства просеивающей программы: 1) слепой (безотборный) подход к обследованию; 2) массовый характер обследования; 3) профилактическая направленность; 4) двухэтапный подход к диагностике.
Структуры просеивающих программ варьируют в зависимости от их целей и возможностей учреждений-организаторов: от программ на единичные заболевания до программ, оценивающих по нескольку десятков разнообразных параметров у тестируемых лиц. Принципиальным является деление просеивающих программ на массовые (когда объектом просеивания является видимо здоровая популяция) и селективные (когда объектом просеивания являются определенные контингента больных, среди которых ожидается накопление искомого заболевания).
Оценка опыта первых программ массового скрининга вызвала в середине 70-х годов XX века широкое обсуждение в печати задач и требований, которым должны удовлетворять эти программы (54, 163, 203, 217, 234). В результате дискуссии был сформулирован принципиальный взгляд на процедуру просеивания как на начальный этап в системе диагностических, лечебных и профилактических мероприятий, направленных на борьбу с тестируемым заболеванием. Применительно к генетическому скринингу - это начальный этап работы с отягощенной семьей, выявленной в ходе просеивания.
Генетический скрининг - одна из наиболее плодотворных областей применения просеивающего подхода в современной медицине, благодаря которому борьба с некоторыми наследственными заболеваниями вступила в новую фазу: при своевременном выявлении и лечении больных стало возможным предотвращение фенотипических проявлений заболевания. В других случаях носители дефекта узнают об этом до рождения ребенка, который может быть проверен на данный дефект до родов.
По определению ВОЗ (2000) генетический скрининг - это любой вид тестов, выполняемых для систематической ранней диагностики или исключения генетических заболеваний, определения наследственной предрасположенности или резистентности к болезни или для выявления носительства варианта гена, который может привести к заболеванию у потомков.
Потенциальные преимущества генетического скрининга: пресимптоматическое выявление заболевания или предрасположенности к нему, что важно для ранней диагностики, профилактики, лечения или оказания другой медицинской помощи; выявление генетической предрасположенности к болезням, связанным с воздействием факторов окружающей среды, знание о которой позволяет избежать тяжелых последствий для здоровья; определение носительства варианта гена, что существенно для принятия решений относительно репродуктивного поведения и выбора образа жизни.
В число возможных негативных последствий генетического скрининга входят: психологический стресс, вызванный информацией, которую трудно понять и интерпретировать; чрезмерное давление на личный выбор; раскрытие информации о членах семьи, не давших согласие на тестирование.
Критерии для введения генетических скрининговых программ:
1. Должно быть известно естественное течение болезни.
2. Лабораторный маркер должен быть однозначно связан с заболеванием.
3. Тест проводится на распространенное заболевание, представляющее серьезную проблему для здоровья.
4. Метод, используемый при массовом обследовании, должен обладать высокой диагностической чувствительностью и специфичностью, значимостью положительных и отрицательных результатов и диагностической эффективностью, а также отличаться простотой технического исполнения.
5. Используемый биологический материал должен быть легко доступным.
6. Наличие эффективных методов лечения.
7. Всем выявленным больным должно быть обеспечено лечение и диспансерное наблюдение, а семьям - медико-генетическое консультирование.
8. Программа массовой диагностики должна быть централизована, а также административно и экономически реальна.
Программе массового скрининга всегда должна предшествовать пилотная фаза, которая проводится на части популяции с оценкой позитивных и негативных результатов скрининга на всех уровнях, включая:
оценку эффективности теста, его пригодности и обеспечения широты охвата;
достоверность результатов теста;
использование результатов теста в процессе принятия решений;
простоту процесса скрининга;
психологические и социальные последствия скринингового теста и его клиническую пригодность;
экономическую эффективность программы скрининга;
укомплектованность штата, необходимого для начала работы программы;
общую стоимость программы.
Число наследственных заболеваний, для которых возможен генетический скрининг, неуклонно возрастает. Однако насколько обосновано включение новых тестов на наследственные заболевания в программы массового скрининга - сложный вопрос, как для работников здравоохранения, так и для общества. Генетический скрининг дает большие преимущества, но может нанести и существенный вред. Доступность генетических тестов с низкой стоимостью может привести к неоправданному расширению программ скрининга без организации соответствующей базы, которая обеспечивает информационную поддержку до скрининга и медико-генетическое консультирование после него (33).
В ноябре 1999г. в Г.Амстердаме комитетом общественной и профессиональной политики (РРРС) Европейского общества генетики человека (ESHG) был проведен съезд с целью создания системы правил, стандартов и мер безопасности для организации и проведения генетических скрининговых программ. Впоследствии ESHG выпустило положения и рекомендации, которые были одобрены на ежегодном съезде ESHG в мае 2000 г.
Рекомендации ESHG по организации программ генетического скрининга
1. Программы должны внедряться правительственными или неправительственными организациями, которые отвечают за то, что организационные критерии будут выполняться в соответствующей популяции, включая равенство в доступе к программам скрининга, контроль за выполнением программы и своевременное предоставление соответствующего лечения и профилактических мер.
2. До начала скрининга необходимо составить руководства по применяемым методам обследования, представляемой информации, структуре управления и обеспечению контроля за программой.
3. Каждая программа должна включать оценку качества лабораторных тестов, обеспечение медико-генетического консультирования и снабжение информацией.
4. Необходимо контролировать выполнение программ с целью обеспечения их соответствия существующим руководствам.
5. Информация до и после проведения теста должна предоставляться подготовленными специалистами с соответствующей поддержкой. Должна предусматриваться возможность индивидуального собеседования. В случае положительных результатов скрининга должно проводиться медико-генетическое консультирование.
6. Любая программа должна предусматривать возможность контакта с опытными специалистами для получения дополнительной информации (горячая линия).
7. Лечение и профилактические меры (если такие существуют) для выявленного заболевания должны быть предложены безотлагательно.
8. Специалисты и общественность должны иметь свободный доступ к информации об утвержденных скрининговых тестах и руководствах по проводимому скринингу.
Эффективность лечения больных фенилкетонурией
Наиболее надежным критерием в оценке эффективности проводимого специфического лечения при фенилкетонурии является динамика развития. психической деятельности больных детей.
На сегодняшний день компьютерная база данных КММГК включает 224 случая ФКУ из 199 семей, проживающих на территории Краснодарского края. Из выявленных при скрининге 111 новорожденных с фенилкетонурией диетотерапия проводится 80 детям (7 отказов родителей от консультации в МГК; 1 ребенок умер от пневмонии; 8 детей выбыли в другие регионы; 7 детям диетотерапия прекращена по возрасту; 8 отказов от лечения в возрасте от 6 месяцев до 10 лет).
Наилучшие результаты при диетотерапии достигаются в тех случаях, когда лечение начинают в первые недели жизни ребенка (25, 50, 56, 78, 126, 155). К сожалению, на практике не всегда удается вовремя начать диетическое лечение даже детям, фенилкетонурия у которых была диагностирована при проведении неонатального скрининга.
Рисунок 3.4 наглядно демонстрирует распределение обследованных нами больных по возрасту их к началу лечения. Из 106 детей 86 (81,1%) начали получать лечение в первые 2 месяца жизни, 20 (18,9%) - после 2 месяцев жизни, что приводит к ухудшению прогноза для их интеллектуального развития.
Динамическое наблюдение за темпом нервно-психического развития каждого ребенка в процессе длительного курса специфической диетотерапии позволило нам судить об эффективности проводимого лечения в целом.
Изучение интеллектуального уровня детей с 3 до 6 лет проводилось рисуночным тестом Гудиноф-Харриса. Оценка интеллектуального уровня детей школьного возраста проводилась с помощью компьютерной программы "Тест", разработанной в Российском центре неонатального скрининга специально для детей, больных фенилкетонурией. Данная программа является адаптированным вариантом теста Д.Векслера. Определяли коэффициент интеллекта ОИП (общий интеллектуальный потенциал). Минимальным значением нормы принят коэффициент ОИП, равный 70. Для характеристики интеллектуального развития ребенка использовались следующие основные уровни развития:
«Высокий интеллект» - от 121 до 140 и выше,
«Средний, или нормальный, интеллект» - от 81 до 120
«Пограничный уровень интеллекта» - от 71 до 80
«Подозрение на снижение интеллекта» - 70 и ниже.
Обследование детей с помощью программы "Тест" позволило установить в структуре их интеллекта относительно слабые и сильные стороны, сориентировать родителей и педагогов, в каком направлении целесообразно вести коррекционно-развивающую работу. При подозрении на снижение интеллекта ребенок консультировался детским психиатром.
Нами проведено исследование уровня интеллектуального развития у 57 больных в возрасте от 3 до 15 лет в зависимости от сроков начала лечения фенилкетонурии (таблица 3.6).
Как показали наши исследования, нормальный уровень интеллектуального развития определен у 91,3% детей, начавших лечение в первые 2 месяца жизни (средний ОИП=87) и только у 63,7% детей, получавших лечение с 11-23 недель жизни (средний ОИП=78). У 8 детей диагностирована умственная отсталость: у 5 легкой степени (средний ОИП=61), у 3 - умеренная (средний ОИП=43).
Диетическая терапия, которую применяют в настоящее время как единственный метод лечения при фенилкетонурии, вызывает немало трудностей в процессе ее проведения. Различные лечебные препараты (гидролизаты белка и аминокислотные смеси), которые являются необходимым компонентом рациона, обладают специфическим запахом и вкусом. Достаточно большой объем препарата часто ухудшает аппетит детей, способствует возникновению у них диспептических расстройств и аллергических проявлений. Нередко это мешает строго соблюдать назначенную диету.
В связи с вышеуказанными трудностями, в зависимости от строгости соблюдения диетотерапии, с целью оценки эффективности проводимого лечения, каждая группа была разделена на 3 подгруппы:
соблюдение диеты на всем протяжении лечения;
нарушение диеты на всем протяжении лечения;
строгое соблюдение диеты до 3 лет с последующим нарушением диетотерапии.
Как показали наши исследования, представленные в таблице 3.7, из 20 детей I группы (лечение с 2-4 недель жизни) 12 (60%) придерживались строгого соблюдения диеты на всем протяжении лечения. Средний уровень ФА в крови этих детей до 3 лет составил 5,0мг%, с 4 лет - 6,1мг%. У всех детей определен нормальный уровень интеллектуального развития, средний ОИП=90.
Нарушали диету на всем протяжении лечебного курса 2 детей (10%), что привело к развитию у них умственной отсталости легкой степени (средний ОИП=60). Средний уровень ФА в крови этих детей до 3 лет составил 9,5 мг%, с 4 лет - 12,5 мг%. 30%) детей (6 человек) до 3 лет придерживались строгой диеты, поддерживая средний уровень ФА крови в пределах 5,0 мг%, но после 4 лет стали допускать погрешности в диете, что привело к повышению среднего уровня ФА крови до 11,3 мг%. Хотя уровень интеллектуального развития у этих детей определен как нормальный, средний ОИП этой подгруппы (81) на 9 балов ниже, чем у детей 1 подгруппы (рисунок 3.5). Среди 26 детей II группы (лечение с 5-8 недель жизни) строго соблюдали диету 14 детей (53,8%), поддерживая средний уровень ФА крови в пределах 5,0мг% до 3 лет и 5,9мг% после 4 лет. У всех детей определен нормальный уровень интеллектуального развития, средний ОИП=94, что практически не отличается от аналогичного показателя детей 1-й подгруппы, получавших лечение с 1-го месяца жизни (рисунок 3.5).
Во II группе нарушали диету на всем протяжении лечебного курса 2 детей (7,7%), у которых диагностирована умственная отсталость легкой степени (средний ОИП=60). Средний уровень ФА в крови этих детей до 3 лет составил 15 мг%, с 4 лет - 18,5 мг%.
Строгой диеты до 3 лет придерживались 10 детей (38,5%), поддерживая средний уровень ФА крови в пределах 6,8 мг%. После 4 лет, в результате нарушения диеты, средний уровень ФА крови в данной подгруппе повысился до 12,5 мг%, что отразилось на довольно низком уровне среднего ОИП (78) при формально нормальном интеллекте. В III группе наблюдения (лечение с 11-23 недель жизни), состоящей из 11 детей, строгое соблюдение диеты у 3 детей со средним уровнем ФА крови до 3 лет 3,7мг%, а с 4 лет 5,0мг%, позволило сохранить у них нормальный интеллект при достаточно высоком среднем ОИП=81 (рисунок 3.5). Из 6 детей данной группы, не соблюдающих строгую диету (средний уровень ФА крови до 3-х лет 11,7мг%, с 4-х лет - 14,8 мг%), у 2 детей определен нормальный уровень интеллектуального развития, но ОИП этих детей находится на нижней границы нормы - 74. У 4 детей диагностирована умственная отсталость: у 1 легкой степени (ОИП=54), у 3 умеренная (средний уровень ОИП=43).
Таким образом, раннее выявление больных ФКУ при неонатальном скрининге и своевременное начало специальной диетотерапии позволили сохранить нормальный интеллект у 86% детей и предотвратить развитие тяжелых форм умственной отсталости у 14% больных (таблицы 3.6; 3.7).
Неонатальный транзиторный гипотиреоз как один из критериев определения йоддефицитной эндемичности
Йоддефицитные заболевания (ЙДЗ) являются одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения более чем для 140 стран мира (21). Исполнительный директор ЮНИСЕФ J.Grant (1995) назвал йодный дефицит (ИД) «скрытым голодом», так как подчас он не имеет внешне выраженного характера. По данным ВОЗ, около 2 млрд. жителей Земли живут в условиях ИД, приводящего к развитию таких заболеваний, как эндемический зоб, гипотиреоз, умственная и физическая отсталость, кретинизм (22).
По данным N.Bleichrodt (1994) средние показатели умственного развития населения в регионах с выраженным ИД на 15-20% ниже, чем в регионах без такового. Гипотироксинемия, сопровождающая зоб, ведет к множественным нарушениям в организме человека, влияя практически на все этапы его развития, начиная с отклонений репродуктивного здоровья, процессов эмбрио-и фетогенеза, становления интеллектуального и физического здоровья ребенка, заканчивая психосоматическим здоровьем взрослого индивида (44, 45, 63, 90, 104, 180).
В 1920-1930гг. при проведении эпидемиологических исследований в Советском Союзе под руководством О.В.Николаева и В.Д.Шервинского было научно доказано, что значительная часть СССР имеет природный ИД. Эти данные были подтверждены всеми последующими исследованиями в этой области.
В Краснодарском крае обследование населения для выявления очагов зобной эндемии впервые было проведено экспедицией сотрудников Кубанского медицинского института в 1952-1954гг. Установлено, что юго-восточная часть Краснодарского края является не благополучной по зобу (77).
Благодаря внедренным программам по ликвидации ИДЗ проблема йодного дефицита в СССР была успешно решена к 1967г. Однако, с 1970г. были ликвидированы противозобные диспансеры, далее произошел распад СССР, последующие преобразования в РФ привели к прекращению программы профилактики ИДЗ в масштабе всего государства. В результате произошедших изменений оказалось, что распространенность заболеваний, связанных с недостатком йода в разных регионах страны составляет от 15 до 35% (89).
Эпидемиологические исследования, проведенные в 1991-1999гг. в ряде регионов РФ, установили, что практически на всей территории РФ выявлен ИД легкой и средней тяжести. Наиболее широко ИД и связанный с ним эндемический зоб распространены в предгорных и горных местностях (Северный Кавказ, Урал, Алтай, Сибирское плато, Дальний Восток), а также в Верхнем и Среднем Поволжье, на севере и в центральных областях европейской части страны (28).
По совместному предложению ВОЗ, ЮНИСЕФ и Международного совета по контролю за йододефицитными заболеваниями (МСКИДЗ) для оценки тяжести ИДЗ и контроля программ по их ликвидации используют следующие критерии: распространенность зоба в популяции по данным пальпации и данным УЗИ; уровень экскреции йода с мочой; уровень тиреоглобулина в крови; частота уровня ТТГ в крови более 5 мкМЕ/мл у новорожденных при проведении скрининга на врожденный гипотиреоз.
Оценка частоты неонатальной гипертиротропинемии (НГТ) имеет экономическое преимущество перед другими индикаторами зобной эндемии, так как не требует дополнительных средств, кроме тех, которые уже затрачены на проведение программы скрининга ВГ (84).
Высокую информативность скрининговых исследований уровня ТТГ принято связывать с представлением о выраженной чувствительности гипофизарно-тиреоидной системы к неблагоприятным воздействиям внешней среды в неонатальном периоде (128). Данные массового скрининга на ВГ имеют несомненное эпидемиологическое значение, так как подтверждают и отражают изменение потребления йода населением (115).
По данным F.Delange (1993), НГТ является часто встречающимся нарушением в популяции новорожденных в странах с умеренным ЙД. Частота встречаемости НГТ почти в 8 раз больше в Европе по сравнению с Северной Америкой, где потребление йода намного выше, чем в Европейских странах (129). В районах, свободных от дефицита йода, частота уровня ТТГ в крови более 5 мкМЕ/мл у новорожденных при проведении скрининга врожденного гипотиреоза не должна превышать 3,0%.
Как отмечалось выше, в Краснодарском крае скрининг на врожденный гипотиреоз проводится с 1994г. За период 1994-2007гг. было обследовано 680786 новорожденных. Благодаря внедрению в КММГК компьютерной программы «Неонатальный скрининг», позволившей автоматизировать введение и статистическую обработку данных при скрининге на ВГ, мы смогли провести анализ эпидемиологической характеристики неонатальных нарушений тиреоидной системы в крае по частоте выявления при скрининге детей с уровнем ТТГ 5 мкМЕ\мл. Ситуацию в эндемичном районе трактовали как легкую при частоте повышения уровня ТТГ у 3,0-19,9% новорожденных, среднетяжелую - у 20,0-39,9% и тяжелую, если отклонения наблюдались более чем у 40,0% детей.
Как показали наши исследования, частота неонатального ТТГ 5мкМе\мл составила 21,0%, что позволяет отнести Краснодарский край к умеренной зоне йодного дефицита. В 27 районах края определена легкая степень йодного дефицита, в 18 районах - среднетяжелая, в 3 — тяжелая. Несмотря на меньшее число территорий с тяжелой и умеренной степенью йодного дефицита, 61,3% новорожденных края проживали на этих территориях (таблица 4.10).
Территории с легкой степенью йодного дефицита расположены, главным образом, в Северном и Западном регионах края, частично - в Центральном, Восточном и Южном регионах. Территории с умеренной степенью йодного дефицита расположены в Центральном, Южном и Восточном регионах, с тяжелой - в Южном и Восточном регионах края.
Таким образом, результаты проведенного нами исследования согласуются с данными экспедиций сотрудников Кубанского медицинского института в 1952-1954гг., установивших эндемичность по зобу на юго-восточной территории края (77).
Представляло интерес определить корреляцию частоты врожденного и транзиторного гипотиреоза со степенью тяжести йодного дефицита территорий.
В таблице 4.11 отражены среднестатистические данные за период 1999-2007гг. по оценке йодного дефицита территорий края, а также по распространенности в этих территориях врожденного и транзиторного гипотиреоза.
Оптимизация организации массового скрининга за счет внедрения программного комплекса «Неоскрин»
В 2006 г. к существующему скринингу на ФКУ и ВГ были добавлены 3 новых заболевания - адреногенитальный синдром, муковисцидоз и галактоземия. Исключительно важным в диагностике АТС и галактоземии является установление диагноза в первые 2 недели жизни, позволяющее своевременно начать лечение и предотвратить раннюю гибель новорожденных. Существовавший алгоритм обследования новорожденных не соответствовал новым требованиям. Мы добились высокого процента охвата скринингом, но в связи с тем, что списки новорожденных поступали в КММГК из родильных домов после 5 числа следующего за отчетным месяцем, выявление необследованных детей задерживалось. Возрастной показатель новорожденных, обследованных на втором этапе скрининга (педиатрическая служба) в среднем составлял 1,5-2 месяца жизни.
Данные факты требовали изменения алгоритма скрининга, направленного на сокращение сроков обследования детей. С этой целью в 2007г. нами была разработана и внедрена компьютерная программа «Скрининг новорожденных», в основу которой лег автоматизированный персонализированный учет каждого новорожденного.
В соответствии с новым алгоритмом, тест-бланки с кровью стали передаваться в КММГК 1 раз в 3 дня в сумке-холодильнике в сопровождении списка новорожденных на бумажном и электронном носителе. Дополнительная информация о детях (особенности беременности и родов, вес, срок гестации и др.), представленная в списках, позволила компенсировать недостаточность сведений, поступавших на тест-бланках. В списках содержалась информация как об обследованных, так и не обследованных детях, с указанием причины пропуска скрининга, датой и местом перевода в другие ЛПУ. Сотрудники КММГК сверяли полученную информацию с поступившими образцами крови, выявляя необследованных детей. Введение переданной на электронном носителе информации в программу МГК «Скрининг новорожденных» позволило сформировать регистр новорожденных края. Каждому новорожденному присваивался уникальный персональный номер, который передавался в ЛПУ на электронном носителе. В случае необходимости повторного обследования ребенка, его легко было найти по этому номеру, что позволило персоналу ЛПУ и МГК избежать ошибок при обследовании однофамильцев. Таким образом, контроль обследования новорожденных стал возможен при каждом поступлении проб (1 раз в 3 дня), в отличие от предыдущей программы (1 раз в месяц).
При внедрении нового алгоритма обследования новорожденных на НБО и нам, и территориям края пришлось преодолеть ряд трудностей. Прежде всего, это обеспечение компьютерами родильных домов и компьютерная грамотность медицинских работников. На первых порах сотрудники родильных домов допускали многочисленные ошибки при формировании электронного списка новорожденных (переименовывали файл, меняли его структуру, неправильно вводили данные). Это затрудняло экспорт информации в базу данных КММГК, требовало от сотрудников лаборатории массового скрининга работы по исправлению файлов. Регулярное проведение обучающих семинаров с медицинскими работниками, ответственными за составление компьютерной информации, позволило решить данную проблему.
Формирование электронного списка новорожденных позволяло создать регистр новорожденных в отдельной территории, но не давало возможности оценить качество проведения скрининга в родильном доме (качество и сроки забора крови, доставки тест-бланков в КММГК и др.).
С целью оптимизации неонатального скрининга и усовершенствования системы взаимодействия КММГК и ЛПУ нами разработан программный комплекс «Неоскрин», состоящий из двух отдельных программ: «Регистрация новорожденных в родильном доме» и «Скрининг новорожденных». Программы созданы с использованием Microsoft Office Access 2003, входящего в профессиональный выпуск Microsoft Office 2003.
На рисунке 6.4 приведена схема информационного взаимодействия программного комплекса «Неоскрин». Программа «Регистрация новорожденных в родильном доме» предназначена для ввода информации о родившихся, передачи данных о них в КММГК на электронном носителе, формирования территориального регистра новорожденных, ежедневной оценки качества проведения скрининга, формирования отчетов. Данная программа была интегрирована во все родильные дома края в декабре 2007г. после проведения обучающих семинаров для лиц, ответственных за неонатальный скрининг. Программа «Скрининг новорожденных» установлена в КММГК. Она объединяет в себе все информационные потоки.
Программа «Регистрация новорожденных в родильном доме» является главным источником поступления данных о родившихся. Основной файл программы «screen.mde» может быть размещен на компьютере родильного дома в любом удобном месте. Помимо данного файла в поставку входит дополнительный файл «Список новорожденных.тЬс!». Это файл-посредник, необходимый для передачи данных в КММГК и обратно. С его помощью из родильного дома один раз в 3 дня передаются данные о новорожденных. Из КММГК в родильные дома передаются персональные регистрационные номера, присвоенные новорожденным в краевом регистре и информация о времени регистрации поступивших тест-бланков.
Главная форма, появляющаяся при запуске программы «Регистрация новорожденных в родильном доме» представлена на рис.6.5.
В правой части расположены кнопки для ввода информации о новорожденном {Карточки), просмотра итоговой таблицы всех зарегистрированных детей {Таблица), просмотра отчета по обследованию новорожденных в родильном доме с информацией о качестве проведения скрининга {Отчет), списка новорожденных, не обследованных на НБО {Список необследованных) или обследованных несвоевременно {Ранний забор).
